DE2366237C2 - 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1-piperidinsulfonamid - Google Patents

4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1-piperidinsulfonamid

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DE2366237C2
DE2366237C2 DE2366237A DE2366237A DE2366237C2 DE 2366237 C2 DE2366237 C2 DE 2366237C2 DE 2366237 A DE2366237 A DE 2366237A DE 2366237 A DE2366237 A DE 2366237A DE 2366237 C2 DE2366237 C2 DE 2366237C2
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George Ronald Ledyard Conn. Evanega
Donald Ernest Gales Ferry Conn. Kuhla
Reinhard Mystic Conn. Sarges
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Description

OCH3
-CONHCHjCH2
N-SO2NH2
das als Zwischenprodukt zur Herstellung von 1 -Piperidinsulfonylharnstoffen, die den Blutzuckerspiegel reduzieren, eingesetzt wird.
J. M. McManus et al. berichten in Journal of Medicinal Chemisti y, Band 8, Seite 766 (1965) von verschiedenen cyclischen Sulfamylharnstoffen, daß trotz ihrer Wirksamkeit keine dieser Verbindungen einen hervorstechenden klinischen Vorteil gegenüber Chlorpropamid oder Tolbutamid besitzen, wenn sie als hypoglykämisches Mittel verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß aus dem erfindungsgemäßen l-Piperidinsulfamid hergestellte neue 1-Piperidinsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
JO
OCH3
CONHCH2CH;
worin R einen Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-methyl- oder 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methy!-Rest bedeutet, und die basichen Salze derselben mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels nützlich sind, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden.
Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang ist
l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-
3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-
1 -piperidinsulfonylj-harnstoff,
i-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-
3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-
1 -piperidinsulfonylj-harnstoff,
l-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-exo-methyl)-
3-(4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-
1 -piperidinsulfonyl}-harnstoff.
Zur Herstellung dieser Endprodukte wird die erfindungsgemäße Verbindung mit einem organischen Isocyanat der allgemeinen Formel
RNCO
worin R die vorstehend für den 1-Substituenten am Harnstoffrest des gewünschten Endproduktes angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umgesetzt. Diese Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei insbesondere ein aprotisches organisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid N-SO2NHCONHR
oder Dimethylformamid und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß einer Base wie Triäthylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), das dann mit dem Lösungsmittel vermischt wird, verwendet wird. Die vorstehend genannten Isocyanat-Reaktionsteilnehiner (R NCO) sind entweder bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung bekannter Verfahren, ausgehend von leicht verfügbaren Materialien, hergestellt werden. In der Praxis wird es gewöhnlich bevorzugt, mindestens 1 Moläquivalent des Isocyanat-Reaktionsteilnehmers in der vorstehend genannten Reaktion zu verwenden, wobei die besten Resultate häufig unter Verwendung eines leichten Überschusses desselben erhalten werden. Obgleich jede Temperatur unterhalb der Rückflußtemperatur verwendet werden kann, um die Reaktion zu erzielen, ist es besonders geeignet, erhöhte Temperaturen anzuwenden, um die erforderliche Reaktionszeit abzukürzen, die im Bereich von mehreren Minuten bis zu 24 Stunden abhängig von dem herzustellenden 1-PiperidinsuIfonylharnstoff liegt. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt aus
fco dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, z. B. dadurch gewonnen werden, daß man es in einen Überschuß von Eiswasser, das einen leichten Überschuß an Säure, wie Salzsäure enthält, gießt, wobei der 1-Piperidinsulfonylharnstoff aus der Lösung ausfällt und nachfolgend durch
b5 Absaugen oder dergleichen aufgefangen wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Endprodukte besteht darin, daß man das erfindungsgemäße 1-Piperidinsulfamid in der Form eines Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallsalzes (entweder als solches oder zusätzlich in situ gebildet) mit einem geeigneten 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff der Formel
(R')2NCONHR
worin R' einen Arylrest, wie einen Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, «-Naphthyl- oder /?-Naphthyl-Rest bedeutet in an sich bekannter Weise umsetzt, w Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines neutralen polaren organischen Lösungsmittelmediums durchgeführt. Typische organische Lösungsmittel für die Verwendung in diesem Zusammenhang sind die Ν,Ν-Dialkyl-nied.-alkanoamide, wie Dimethylformamid, η Dimethylacetamid, Diäthylformamid und Diäthylacetamid, ebenso wie niedere Dialkyl-sulfoxide, wie Dimethyl-sulfoxid, Diäthyl-sulfoxid und Di-n-propyl-sulfoxid. Es ist wünschenswert, daß die vorstehend aufgeführten Lösungsmittel für diese Reaktion in ausreichender Menge vorhanden sind, um die vorstehend genannten, als Ausgangsmaterial verwendeten Substanzen zu lösen. Im allgemeinen wird die Reaktion innerhalb eines Zeitraums von 1/2 Stunde bis 10 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 20° C bis 150° C durchgeführt. Die verwendeten relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind derart, daß das molare Verhältnis des erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfamids zum l,l-Diaryl-3-(monosubstit.)-harnstoff insbesondere im Bereich von 1 :1 bis 1 : 2 liegt. Das Endprodukt wird dann aus dem Reaktionsgemisch dadurch gewonnen, daß man zuerst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und anschließend, falls nötig, den pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Wert von mindestens 8 einstellt und nachfolgend die wäßrige basische Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um daß als Nebenprodukt erhaltene Diarylamin der Formel (R')2NH ebenso wie die kleinen Mengen von nichtumgesetzten oder überschüssigem Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Isolierung des 1-Piperidinsulfonylharnstoffs aus der basischen wäßrigen Schicht erfolgt dann in üblicher Weise, d. h. durch Zusatz einer ausreichenden Menge einer verdünnten wäßrigen sauren Lösung, um dessen Ausfällung zu bewirken. 4
Das erfindungsgemäße 1-Piperidinsulfamid wird, ausgehend von 4-(2-Aminoäthyl)-pyridin in üblicher Weise erhalten.
Die l,l-Diaryl-3-(monosubstit.)-harnstoffe können zum Beispiel aus den entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorid [(RO2NCOCl] und dem geeigneten Armin (R NH2) gemäß dem allgemeinen Verfahren von J. F. L. Reudler, Recueil des Travaux Chinimiques des Pays-Bas, 33, 64 (1914) beschrieben, hergestellt werden.
Die Wirksamkeit der Endprodukte als hypoglykämisehe Mittel wird durch ihre Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei normalen nüchternen Ratten, wenn für solche Zwecke gemäß den von W. S. Hoffmann in Journal of Biological Chemistry 120, 51 (1937) beschriebenen Verfahren getestet wurde, zu senken, bestimmt. Das letztere Verfahren mißt direkt die Menge der Glukose im Blut zu jeder gegebenen Zeit, und daraus kann die maximale prozentuale Abnahme des Blutzuckers leicht bestimmt werden und als hypoglykämische Wirksamkeit als solche ausgedrückt werden. Auf diese Weise wird gezeigt, daß die 1-Piperidinsulfonylharnstoff-Endprodukte, die Blutzuckerspiegel von nicht-anästhetisierten Ratten, wenn sie denselben bei Dosen von 1,0 mg/kg verabreicht werden, markant herabsetzen.
Herstellung der Ausgangsverbindungen a 4-(2-Aminoäthyl)-l-Piperidinsulfamid · HCl
a.a Eine Lösung von 148,1 (1,0 Mol) Phthalsäureanhydrid, in 1000 ml Xylol und 13 ml Triethylamin wurde unter kräftigen Rühren langsam tropfenweise mit 122,1 g (1,0 Mol) 4-(2-Aminoäthy!)-pyridin [L E. Brady et al„ Journal of Organic Chemistry, 26, 4758 (1961)], gelöst in 1000 ml Xylol versetzt Die Reaktion war leicht exotherm, und gegen Ende der Zugabe wurde beobachtet, daß ein schwerer orange-gelb gefärbter Gummi aus dem unter Rühren befindlichen System ausfiel. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden unter Rückfluß (unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders zur Entfernung des Wassers) erhitzt und eine vollständig homogene Flüssigkeit erhalten. Diese Flüssigkeit wurde dann, während sie noch heiß war, in einen 2-Liter-Erlenmeyer-Kolben dekantiert und langsam abgekühlt, um nach Kühlen auf Raumtemperatur (~25°C) zu kristallisieren. Auf diese Weise wurden 209 g (83%) kristallines 4-(2-Phthalimidoäthyl)-pyridin in Form eines weißen festen Materials mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157° C erhalten.
Analyse:
Berechnet WrCi5Hi8N2O2:
C 71,41, H 4,80, N 11,11;
gefunden:
C 71,55, H 4,91, N 10,75.
a.b. Ein 56,81 fassender Autoklav wurde mit 1,8 kg (7,13 Mol) 4-(2-Phthalinidoäthyl)pyridin, 40,25 1 wasserfreiem mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol und 72,2 g Platinoxid-Katalysator beschickt. Der Autoklav und sein Inhalt wurden anschließend bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 14,1 kg/cm2 gebracht und so lange unter diesen Bedingungen gehalten, bis 95% der theoretischen Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war (dies erforderte etwa 4,33 Stunden). Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 24° C gekühlt, belüftet und mit Stickstoff gespült. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das erhaltene Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ca. 3 1 konzentriert. Das feste Produkt, welches aus der restlichen Flüssigkeit während der Konzentrationsstufe ausfiel, wurde abfiltriert. Nach Waschen mit Isopropanol und Trocknen an Luft bis zur Gewichtskonstanz wurden 1070 g (51%) kristallines 4-(2-Phthalimidoäthyl)piperidin-hydrochlorid in Form eines rein weißen Feststoffes (Schmelzpunkt 235-242oC) erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Diäthyläther erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 240 - 242° C (analytische Probe).
Analyse:
Berechnet für Ci5Hi8N2O2 · HCl: C 61,07, H 6,49, N 9,50;
gefunden:
C 60,79, H 6,37, N 9,43.
a.c. Ein zwölf Liter fassender Dreihals-Rundkolben wurde mit 1700 g (5,69 Mol) 4-(2-Phthalimidoäthyl)-piperidin-hydrochlorid, 552 g (5,69 Mol) Sulfamid und 5,8 1 Pyridin beschickt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß gerührt und schließlich auf Raumtemperatur (etwa 25° C)
gekühlt Das gekühlte Gemisch wurde anschließend in ein Eis-Wasser-Gemisch (36 1) gegossen und weitere 30 Minuten gerührt An diesem Punkt wurde das ausgefällte Produkt durch Saugfiltration gesammelt und mit 5,01 O1In Salzsäure, anschließend mit 151 Wasser und schließlich mit 3,01 kaltem Äthanol gewaschen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz wurden 1326 g (71%) reines 4-(2-Phthalimidoäthyl)-l-piperidinsulfamid erhalten. Schmelzpunkt 195-197°C. Nacn Umkristallisation aus Äthanol wurde die analytische Probe als weißes, festes Material mit einem Schmelzpunkt von 202 - 203° C erhalten.
a.d. Ein 1 1 fassender Rundkolben wurde mit 28,4 g (0,084 4-(2-Phthalimidoäthyl)-l -piperidinsulfonamid, 2,7 g (0,084 McI) wasserfreiem Hydrazin und 250 ml ι > Methanol beschickt Die resultierende weiße Suspension wurde gerührt und anschließend 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, die Hauptmenge des Methanols wurde anschließend durch fraktionierte Destination entfernt. An diesem Punkt wurde beobachtet, daß das Reaktionsgemisch eine homogene gelbe Lösung war. Anschließend wurde mit konzentrierter Salzsäure (350 ml) versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das unlösliche Nebenprodukt, welches offensichtlich zu diesem Zeitpunkt ausfiel, wurde durch Saugfiltration entfernt und das erhaltene Filtrat wurde anschließend fast zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißes festes Material als Endprodukt erhalten wurde. Das letztere wurde nachfolgend mit heißem Aceton behandelt, filtriert und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, wobei 18,5 g (91%) reines 4-(2-Aminoäthyl)-1 -piperidinsulfonamid-hydrochlorid erhalten wurde. Schmelzpunkt 188-192° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurde die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 195-1970C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C7Hi7N3O2S · HCl:
C 34,49, H 7,44, N 17,24; gefunden:
C 34,56, H 7,45, N 17,24.
b. 2-Methoxy-nicotinsäurechlorid
45
b.a. Eine Suspension aus 57 g (0,362 Mol) 2-Chlornicotinsäure [G. M. Badger et al, Australian Journal of Chemistry, 18. 1267 p965)] in 800 ml Methanol wurde unter Rühren portionsweise mit 43 g (0,797 Mol) Natriummethoxid behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wurde anschließend bei HO0C 11 Stunden in einem Autoklaven erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschließend fast zur Trockne (unter vermindertem Druck) eingedampft und der Rückstand wurde nachfolgend in 2000 ml Wasser gelöst, filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend mit 1000 ml Eisessig angesäuert. Das angesäuerte Filtrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von ca. 800 ml konzentriert, etwa 1 Siande in einem Eisbad gekühlt und das erhaltene kristalline Produkt bo (d.h. der Niederschlag) wurde anschließend durch Saugfiltration aufgefangen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz wurden 33,3 g (60%) des Endproduktes mit einem Schmelzpunkt von 143 —146°C erhalten. Die Kristallisation dieses Produktes aus 150 ml Acetoni- t>5 tril ergab dann 27,6 g (50%) reine 2-Methoxynicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 144 - 1460C [Literatur-Schmelzpunkt 144-146°C, gemäß Chemical Abstracts, Band 68, Seite 12876g (1968)].
b.b. Eine Suspension von 256 g (1,675 Mol) 2-Methoxynicotinsäure in 5,01 Methylenchlorid wurde mit 1000 ml Thionylchlorid in einem Anteil versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschließend am Dampfbad auf Rückflußtemperatur erhitzt Nach einer Zeitspanne von 2 Stunden am Rückfluß wurde die klare Lösung gekühlt und anschließend in Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Das vorhandene überschüssige Thionylchlorid wurde durch Zusatz von 500 ml Benzol und nachfolgendes Eindampfen des Gemisches zur Trockne unter vermindertem Druck entfernt Diese besondere Reinigungsstufe wurde zweimal wiederholt, wobei schließlich 288 g reines 2-Methoxynicotinoylchlorid als Rückstand erhalten wurde, welches sich nach Stehen verfestigte und als solches in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wurde. Die Ausbeute des Produktes war nahezu quantitativ.
Herstellungsbeispiel
Eine Lösung, bestehend aus 286,5 g (1,67 Mol) 2-MethoxynicotinoyIchlorid gelöst in 2,0 I Chloroform, und eine Lösung von 530 g (0,5 MoI) Natriumcarbonat in 2225 ml Wasser wurden gleichzeitig bei einer Geschwindigkeit von 25 ml/Min, zu 407 g (1,67 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-1 -piperidin-sulfonamid-hydrochlorid, das in 2,75 I Wasser gelöst war und welches ebenfalls 177 g (1,67 Mol) Natriumcarbonat enthielt, zugesetzt. Während des Zusatzes wurde kräftig gerührt, wonach das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 250C) weiter gerührt wurde. Anschließend wurden die gebildeten, ausgefällten Feststoffe durch Saugfiltration entfernt und mit 2 getrennten Anteilen von 500 ml kaltem Aceton gewaschen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz betrug die Ausbeute an Rohmaterial 630 g des Produktes, welches bei 165-1720C schmolz. Nach Umkristallisation aus 12,51 Acetonitril, wurden anschließend 409 g (71%) reines 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonamid erhalten. Schmelzpunkt 182-183°C.
Analyse:
Berechnet für CmH22N4O4S:
C 49,11, H 6,48, N 16,37;
gefunden:
C 49,24, H 6,46, N 16,42.
Weiterverarbeitungsbeispiele
a. Eine Lösung bestehend aus 407 g (1,19 Mol) 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-l -piperidinsulfonamid und 380 g (1,19 Mol) l,l-Diphenyl-3-(bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)harnstoff, gelöst in 3,01 trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, wurde in einem Anteil mit 51 g (1,19 Mol) 56%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 65°C erhitzt, wobei es leicht exotherm wurde. Die Temperatur stieg auf 7O0C. Nach 20minütigem Rühren wurde eine homogene Lösung gebildet, d'e daraufhin in 2 Volumen Diäthyläther gegossen und dann mit einem Volumen Wasser extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 6n Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion dieser ! ösung mit 1 Volumen Äthylacetat wurde die organische Schicht mit Holzkohle entfärbt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel durch Saugfiltration und das Lösungsmittel durch Abdampfen unter
vermindertem Druck entfernt wurden, wurde schließlich ein viskoses öl erhalten, welches nachfolgend in einem Liter Acetonitril gelöst wurde. Diese Lösung wurde warm filtriert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend langsam mit 21 Diäthyläther verdünnt, -, wobei ein schwach gelber Niederschlag erhalten wurde, der nachfolgend durch Saugfiltration aufgefangen wurde. Das so erhaltene kristalline Material wurde anschließend an der Luft auf Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 374 g (64%) reiner ι ο l-Bicyclo[2^.1]hept-5-en-2-yI-endo-methy!)-3-(4-[2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonyl}-harnstoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 90-92° C.
Analyse:
Berechnet TUrC23H35N5O5S: ''
C 56,19, H 6,77, N 14,25;
gefunden:
C 56,27, H 6,96, N 13,84.
b. Das im Weiterverarbeitungsbeispiel a beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 190 mg (0,00055 Mol) 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-äthyl]-l-piperidinsulfonamid und 225 mg (0,0007 Mol) l,l-DiphenyI-3-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-harnstoff in 5,0 ml Ν,Ν-Dimethylformid in Gegenwart von 34 mg (0,0007 Mol) 49°/oigem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25"C) belassen. Auf diese Weise wurden 154 mg (57%) reiner l-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-3-
j4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthy]]-1 -piperidinsulfonyl}-harnstoff mit Schmelzpunkt 109 -110°C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C22H33N5O6S:
C 533I, H 6,71, N 14.13;
gefunden:
C 53,09, H 6,51, N 13,88. A.
c. Das im Weiterverarbeitungsbeispiel b beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß
1,1 -Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl-exo-methyi)-harnstoff als Reagens anstelle des entsprechenden endo-Isomeren verwendet wurde. Es wurde l-(7-oxa-bicyclo-[2.2.1]hept-2-yl-exo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonyll-harnstoff mit Schmelzpunkt !05- 1100C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C22H33N5O6S:
C 5331. H 6,71, N 14,13;
gefunden:
C 53,28, H 6,65, N 13,77.
Versuchsberichte
1) Die 1-PiperidinsuIfonylharnstoff-Endprodukte der Weiterverarbeitungsbeispiele a —c wurden auf ihre hypoglykämische Wirksamkeit in Gruppen von 6 männlichen Albino-Ratten (die jeweils etwa 190 bis g wogen) vom Stamm Sprague-Dawley getestet Bei diesen Studien wurde keine Anästhesie verwendet Die Ratten erhielten etwa 18—24 Stunden vor der Verabreichung keine Nahrung. Bei jedem Tier wurde aus der Schwanzvene eine Blutprobe entnommen und die Testverbindung wurden bei Dosen von 5,0 bzw. 1,0 mg/kg intraperitoneal (in Lösung als Natrhimsalz in 0,9% Kochsalz) verabreicht Nach Verabreichung des Wirkstoffs wurden bei 1, 2 und 4 Stunden-Intervallen weitere Blutproben entnommen. Die Proben wurden
50 unmittelbar auf 1 :10 (Volumen) mit 1,0% Heparin in 0,9% Kochsalz verdünnt. Die Blutglukose wurde gemäß dem Verfahren von W. S. Hoffman, Journal of Biological Chemistry 120, 51 (1937) am Autoanalyzer-Apparat bestimmt. Auf dieser Basis wurde die maximale prozentuelle Abnahme des Blutzuckers berechnet und als solche (d. h. als hypoglykämische Wirksamkeit) für die verschiedenen in der nachfolgend angegebenen Tabelle aufgeführten Verbindungen zusammengestellt:
Wirkstoff gemäß
Weiterverar
beitungsbeispiel		 LD50 Maus
oral		 Hypoglykämische
Wirksamkeit
(Max. %-Abnahme)
-mg/kg 1,0 mg/kg 5,0 mg/kg
a.
b.
C.
Chlorpropamid
(Vergleichs
verbindung)		 1150
1182		 20 34
33
27
6
2) Zum Nachweis des technischen Fortschritts der Weiterverarbeitungs-Produkte gegenüber einem aus Arzneimittelforschung 16 (1966), 1640-41 (1966) bekannten Antidiabeticum wurden folgende Halbwertzeiten ermittelt. Gewisse niedrige Halbwertszeiten sind vorteilhaft, weil sich dadurch eine gleichmäßigere Einstellung des Blutzuckerspiegels erzielen läßt. So gestatten die Halbwertszeiten der Endprodukte eine tägliche dreimalige Verabreichung zu den Mahlzeiten ohne das Auftreten von schwerer Hypoglykämie als unerwünschte Nebenwirkung.
Verbindung
C.
l-(Bicydo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthy I]-1 -piperidinsulfonyl}-harnstoff Weiterverarbeitungsbeispiel a
N-[4-(jS-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzosulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (Vergleich gemäß
Arzneimittelforschung 16
S. 1640 (1966) rechte Spalte
Formel V)
Halbwertszeit beim Menschen
0,9 Stunden
Verbindung
1 -(Bicyclo[2ü]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-[4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonylj-harnstoff Weiterverarbeitungsbeispiel a
1 -(7-Oxabicyclo[Z2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonylj-harnstoff Weiterverarbeitungsbeispiel b
4,8 Stunden
Halbwertszeit bei Hunden
B.
2,0 Stunden
2,0 Stunden
Beim Menschen wurden Verbindung A und C verglichen, wobei A die wesentlich günstigeren Werte aufwies.
Das Endprodukt B (Weiterverarbeitungsbeispiel b) wurde beim Hund getestet. Jedoch läßt der Wert der Verbindung B im Vergleich zu demjenigen von A den Schluß zu, daß auch die erstere sich beim Menschen gegenüber C als überlegen erweisen würde.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der Endprodukte gegenüber dem aus der DE-AS 16 95 855
Tabelle I
als Antidiabeticum bekannten 4-(5-Isobutyl-2-pyrirnidinylJ-sulfonamidophenyi-essigsäure-^-methoxy-ii-chloraniiid) wurden Wirkungsdauer und Zeit bis zum Eintreten der Wirkung bei Kaninchen und bei Menschen getestet.
Die dabei erzielten Ergebnisse werden in nachstehenden Tabellen wiedergegeben.
Substanz
Dosis Blutzucker in [%] der Initialkonzentration am Kaninchen
nach peroraler Verarbreichung im Anschluß an
?.4-stündiges Hungern
(mg/kg) 70,8 67,6 57,8 60,4 63,3
Vergleichsverbindung
4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido-
phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)
(Natriumsalz)
Endprodukt
nach 1
20 Stunden
methyl)-3-|4-[2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl]-1 -piperidinsulfonyl !-harnstoff
(Weiterverarbeitungsbeispiel a)
Tabelle II
Dosis Blutzucker in [°, '/2 4] der Initialkonzentralion nach 2 3 4 85 6 79 8
Stunden 90 70 79 87 86 81
(mg/kg) 0 93 1 80 84 104 101 88
0,1 100 100 63 88 99 97
0,05 100 81 70 85 97 120
0,1 100 78 79 89
0,2 100 66
1,5 100 67,5
Vergleich
4-(5-IsobutylpyrimidyI-2)-sulfon-
amidophenylessigsäure-(2-methoxy-
5-chloranilid)
(Natriumsalz)
l-Bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2-ylendomethyl)-3-',4-[2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl]-l-piperidinsulfonyl J -harnstoff"
(Weiterverarbeitungsbeispiel a)
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, wird mit dem Endprodukt (Weiterverarbeitungsbeispiel a) beim Kaninchen bereits nach 1 Stunde die maximale Blutzuckersenkung erzielt, die mit der Vergleichsverbindung erst nach 16 Stunden bei gleicher Dosierung erreicht wird, während nach 4 Stunden der gleiche Zuckerwert erreicht wird, wie er mit der Vergleichsverbindung nach 20 Stunden erzielt wird
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß mit dem Endprodukt (Weiterverarbeitungsbeispiel a) bei höheren Dosen beim Menschen eine schnellere Blutzuckersenkung erzielt wird als bei der Vergleichsverbindung und trotz der relativ hohen Dosis ein schnellerer Abbau bzw. eine kürzere Wirkungsdauer erreicht wird.
Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Endprodukte lassen sich somit überall da einsetzen, wo eine schnelle, kurzanhaltende Wirkung erwünscht ist

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Sulfamid der Formel
    OCH3
    O V-CONHCH2CH2 N-SO2NH,
    Die Erfindung betrifft ein 1-Piperidinsulfamid der Formel:
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