DE1908991C3

DE1908991C3 -

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Publication number: DE1908991C3
Application number: DE19691908991
Authority: DE
Original assignee: a, a-Disubstituierte N- Benzylimidazole und deren
Filing date: 1969-02-22
Publication date: 1978-01-19

Description

in der A, B und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z für Chlor oder Brom steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 150⁰C umsetzt und anschließend gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionsalz umwandelt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft α,α-disubstituierte N-Benzylimidazole und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

zylimidazole werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

40

(D

A—C-N N

in der X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Mehylthiogruppe bedeutet, A einen gegebenenfalls durch Chlor substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest bedeutet und B für einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest steht.

Als Salze der ernndungsgemäßen α,α-disubstituierten N-Benzylimidazole kommen bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren iind Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure und Sorbinsäure genannt. Selbstverständlich können zur Salzbildung auch beliebige andere Säuren Verwendung finden.

Die ernndungsgemäßen «,«-disubstituierten N-Ben-

(Π)

A—C—Z

in welcher A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, und in der Z für Cl oder Br steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 150⁰C umsetzt und anschließend gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionsalz umwandelt.

Man kann auch von einer Verbindung ausgehen, in der Z OH bedeutet und diese zunächst mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Acetylchlorid oder Acetylbromid in Lösungsmitteln wie z.B. Äther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol umsetzen. Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, auch die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne Zwischenisolierung des gebildeten Halogenids direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid oder Hexamcthylphosphorsäuretriamid genannt. Zur Durchführung gibt man das α,α-disubstituierte Benzylhalogenid entweder in Lösung oder in fester Form mit dem Imidazol

zusammen. Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen oder nach Verdünnen mit Wasser.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind aus nachfolgender Tabelle ersichtlich:

Tabelle 1

Verbindung	A	B	X	Schmelzpunkt ("C) bzw.
Nr.				Brechungsindex
1	4-Pyridyl	Cyclohexyl	H	90
2	Cyclohexyl	Cyclohexyl	H	150—153
3	Phenyl	t-Butyl	H	120
4	Phenyl	t-Butyl	4-F	117
5	Phenyl	t-Butyl	2-Cl	zähfl.öl
6	Phenyl	t-Butyl	4-Cl	137
7	Phenyl	t-Butyl	3-CF₃	209 (χ HCl)
8	Phenyl	t-Butyl	3-Cl	90
9	Phenyl	t-Butyl	4-CH₃	139
10	Phenyl	t-Butyl	3-CH₃	87
11	4-Chlorphenyl	t-Butyl	4-Cl	196 (xHCl)
12	Phenyl	t-Butyl	2-CH₃	112
13	Phenyl	t-Butyl	4-F	173 (xHCl)
14	Phenyl	t-Butyl	4-Cl	181 (xHCl)
15	Phenyl	t-Butyl	H	170 (x HCl)
16	Phenyl	Methyl	H	195 (x HCl)
17	Phenyl	t-Butyl	4-SCH₃	141 (xHCl)
18	Phenyl	Cyclopropyl	H	110
19	Cyclopropyl	Cyclopropyl	4-Cl	141 (xHCl)
20	Phenyl	Athyl	H	65
21	Phenyl	Methyl	2-CH₃	η S = 1,5988
22	Phenyl	Methyl	3-CH₃	π» = 1,5970
23	Phenyl	Methyl	4-CH₃	n% = 1,5951
24	Phenyl	Athyl	4-F	ni? = 1,5868
25	Phenyl	Äthyl	4-Cl	η? = 1,6030
26	Phenyl	Athyl	4-CH₃	Μϊ = 1,5892
27	Phenyl	Methyl	4-F	nl° = 1,5866
28	2-Pyridyl	Methyl	3-CH₂	nl° = 1,5941
29	Phenyl	sek. Butyl	3-CH₃	145 (χ HCl)
30	Phenyl	sek. Butyl	4-CH₃	145 (χ HCl)
31	Phenyl	sek. Butyl	3-Cl	145 (χ HCl)
32	Phenyl	sek. Butyl	4-F	145 (xHCl)
33	Phenyl	sek. Butyl	2-Cl	140 (χ HCl)
34	Phenyl	sek. Butyl	4-Cl	140 (χ HCl)
35	Phenyl	Cyclopropyl	3-CH₃	136 (χ HCl)
36	Phenyl	Cyclopropyl	4-CH₃	115(XHCl)
37	Phenyl	Cyclopropyl	3-Cl	110 (χ HCl)
38	Phenyl	Cyclopropyl	2-Cl	80(XHCl)
39	Phenyl	Cyclopropyl	4-SCH₃	90 (χ HCl)
40	Phenyl	Cyclopropyl	4-Cl	99(xHCl)
41	Phenyl	Cyclopropyl	4-F	60(xHCl)
42	4-Chlorphenyl	t-Butyl	4-F	177(XHCl)
43	Phenyl	i-Propyl	H	112
44	Phenyl	Propyl	H	87
45	Phenyl	Propyl	4-Cl	145(xHCl)
46	Phenyl	Propyl	3-CH₃	160(xHCl)
47	Phenyl	Butyl	H	164(xHCl)
48	Phenyl	i-Butyl	H	170(xHCl)

	A	5	19 08 991	B	X	6	Schmelzpunkt (°C) bzw.
Fortsetzung							Brechungsindex
Beispiel	Phenyl		i-Butyl	4-Cl		160 (x HCl)
Nr.	Phenyl		Butyl	4-C1		164 (χ HCl)
49	Phenyl		Propyl	4-F		142(XHNO₃)
50	Phenyl		Propyl	3-CF₃		98
51	Phenyl		Propyl	4-CH₃		128
52
53

Phenyl

Propyl

2-CH₃

55	Cyclopropyl	Cyclopropyl	H
56	4-Pyridyl	i-Propyl	H
57	2-Pyridyl	i-Propyl	H
58	2-Pyridyl	Methyl	H
59	!-Pyridyl	Äthyl	H

SO₃H]

135

SO₃H

155 (χ HCl)
130—135 (χ HCl)
205—208 (χ HCl)
114
zähfl. öl

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

28,6 g (0,1 Mol) Cyclohexyl-phenyl^pyridyl-chlormethan (Fp. 114°) und 34 g (0,5 Mol) Imidazol wurden 2 Stunden auf 150° erhitzt. Die hellbraune Schmelze wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid aufgenommen. Die orgnische Phase wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte nach Versetzen mit wenig Äther und Anreiben. Das Produkt wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Äther gewaschen. Man erhielt 18,4 g (58%) Cyclohexyl - phenyl - 4 - pyridyl -1 - imidazolyl - methan der Formel

farblose flockige Fällung mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach Trocknen und Einengen wurde ein glasiger Rückstand erhalten, der in Äther aufgenommen, filtriert und nochmals eingeengt wurde. Das Produkt wurde aus Äther/n-Pen tan umkristallisiert. Man erhielt 20,5 g Dicyclohexyl-phenyl-1-imidazolylmethan der Formel

weiße Kristalle vom F. 85—90°.

Zur Analyse wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle filtriert und mit Ammoniak gefällt; der Schmelzpunkt beträgt dann 90° C.

Beispiele

29,1 g (0,1 Mol) Dicyclohexyl-phenyl-methylchlorid (F. 130°) und 34 g (0,5 Mol) Imidazol werden 2 Stunden auf 170° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wurde mit ca. 50 ml Methanol und 200 ml Eiswasser versetzt, mil Salzsäure angesäuert und mit Kohle filtriert. Dann

vom F. 150—153°.

Beispiel 3

25,9 g 1-Chlor-l,l-diphenyl-2,2,2-trimethyläthan (F. 67°) wurden in 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 68 g (1 Mol) Imidazol 15 Stunden bei 170° gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus der zwanzigfachen Menge Ligroin erhielt man 19,4 g (67%) U-Diphenyl-^^-tnmethyl-äthyl-1-imidazolyl-methan der Formel

vurde

alb-olior^V» (TAmarht HnH Hin

Die gleichen Ergebnisse wurden erzielt, wenn man statt der Chloride die Bromide als Ausgangsverbindungen einsetzte.

Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil liegt in der Warmblüterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Anwendung der Verbindungen als Antimykotika kann u. a. als wäßrige Emulsion, Suspension oder Lösung erfolgen, die oral appliziert werden können Es ist auch möglich, die wäßrigen Lösungen der Salze der genannten Verbindungen zu verwenden.

Therapeutische Wirkung l.In-vitro—Wirksamkeit gegen human pathogene Pilze

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zeigen gute und breite fungistatische Wirkung gegen humanpathogene Pilze. Die minimalen Hemmkonzentrationen in vitro auf Sabourands milieu d'epreuve sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt, die zum Vergleich auch die entsprechenden Angaben für Griseofulvin enthält (Alle Angaben in y/ml Substrat).

Tabelle 2

Verbindung	MHK-Wert	in y/ml	Mikrosp.	Cand.	Penic.	Asperg.	Tierversuch
Nr.			fei.	alb.	com.	niger	Candida
	Trich.				oral
	spec.

<4
1—2
<4
<4
<4
<4
<4
<4
<4
<4

<4 <4 <4 <4 <4

40

<4

10

4 4

10 4

10 4 4

10

<4

<4 4 4 4 4 4 10 100 1 1 1 4 10 4 1 1 1 4 1 1 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 40 10

4 40

4 10 4 4 4

4 4 4 4

100

10

4 1

10 10

4 1

Fortsetzung

Verbindung
Nr.

M H K-Wert in ,./ml

Trich.
spec.

Mikrosp.
fei.

38	<1	kW + + + + + + + + +	= Nicht geprüft. = Keine Wirkung. = Spur Wirkung. = Schwache Wirkung. = Wirkung. = Gute Wirkung. = Sehr gute Wirkung.	4
40	<1		2. Wirkung in	4
41	<1	4
42	<1	<1
44	<1	<1
45	<1	<1
46	<i	4
47	<1	<1
48	<1	<1
49	<1	4
50	<1	<1
51	<1	10
53	<1	4
57	<1	10
59	<1	10
	Griseofulvin 4—10	4—10
	+ + +
		vivo

19 08	991	10	Tierversuch Candida oral
Cand. alb.	Penic. com.	Asperg, niger	—
40	4		+ + +
1	<1	4	+ + +
1	<1	1	+ + +
1	<1	<1	—
1	4	<1	+ + +
4	4	<1	+ + +
1	4	1	+ + +
1	<1	<1	—
1	4	<1	+ + + +
1	4	<1	+ + + +
1	1	<1	+ + + +
10	4	4	+ + +
1	4	10	+ + +
10	40	4	+
10	40	4	kW
100	40—100	40—100

Im Tierversuch am Modell der Candida-infizierten weißen Maus (CF₁, SPF) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation von 1- bis 2mal 30—60 mg/kg Körpergewicht kurativ wirksam. Zum Beispiel überleben nach Behandlung mit Verbindung 3 in der angegebenen Dosierung 16 von 20 Tieren die Infektion, während bei den unbehandelten Kontrolltieren 0—2 6 Tage p. i. überleben. Die Blutspiegel bei der angegebenen Dosierung betragen durchschnittlich etwa 5—12 y/ml, Spiegelmaxima treten 4—6 Std. nach Gabe auf. Die akute Giftigkeit der Präparate bei mehreren Tierspezien liegt zwischen etwa 500 und 800 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Experimentelle Trichophytie

Bei Meerschweinchen wird bei oraler Gabe von etwa 30 bis 50 mg/kg der Verbindung 3 zweimal täglich (Gewicht der Meerschweinchen etwa 400 bis 600 g) das Angehen der Infektion (Trichophyton mentagrophytes und Trichophyton rubrum) verhindert. Im therapeutischen Versuch kommt es zu einer raschen Abheilung der mycotischen Läsionen.

Verwendet man anstelle der Verbindung 3 andere erfindungsgemäße Verbindungen bzw. deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.

3. Toxizität

Griseofulvin zeigt bei oraler Applikation bei Mäusen eine DL₅₀ von 2000 mg/kg, wobei das Präparat nur zu <5% der oralen Dosis resorbiert wird. Die erfindungsgemäßen Beispiele 1,7,9,11,12,13,14,18 und 26 zeigen eine DL₅₀ von > 1000 mg/kg bei einer Resorbtionsquote von >50% nach oraler Gabe. Die Toxizität der anderen Verbindungen liegt in vergleichbarer Größenordnung. Daraus ergibt sich eine Uberlegenheit der Präparate zu Griseovulvin hinsichtlich der Verträglichkeit bei oraler Gabe bei Mäusen.

Von besonderem Interesse für die praktische Verwertung sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in einem Phenybest durch Chlor oder Fluor substituiert sind sowie deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure oder Salicylsäure.

Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:

_₀ a) in der Humanmedizin

1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen, insbesondere Coccidioides, Histoplasma und Blastomyces.

2. Organmykosen verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten,

b) In der Veterinärmedizin

Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.

Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen (z. B. Dimethylsulfoxid/Glvzerin/Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und Isopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.

Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 15 und etwa 60 mg/kg

Körpergewicht, vorzugsweise 20 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 12 Stunden bei einer Therapiedauer von durchschnittlich 14—20 Tagen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen z. B. Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Derartige Träger umfassen z. B. feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die Für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darreichungsformen, z. B. Tabletten mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, und Bindemitteln wie PoIyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol oder Glyzerin Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.

Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Claims

Patentansprüche:

1. α,α - disubstituierte N - Benzylimidazole der allgemeinen Formel I

A—C-N N

in der A einen gegebenenfalls durch Chlor substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, B einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest und X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methylthiogruppe bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man eine Verbindung der allgemeinen Formel II