DE2016839A1

DE2016839A1 - Neue l-(trisubstituierte)-Methylazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE2016839A1
Application number: DE19702016839
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr.; Draber Wilfried Dr.; Haberkorn Axel Dr.; 5600 Wuppertal; Regel Erik 5600 Wuppertal-Cronenberg Büchel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1971-10-21
Also published as: NL7104701A; IL36506A0; FR2092026B1; JPS5421339B1; AT302292B; GB1298535A; DE2016839C3; GT197852659A; DE2016839B2; FR2092026A1; BE765585A; CH560690A5

Description

FARBENFABRIKENBAYERAG

LEVERKUSEN-Beyerwerk 8. APR 197D Pitent-Abteilung S/lM

Neue 1-(tr!substituierte)-Methylazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-(trisubstituierte Methylazöle,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Protozoen, insbesondere durch Trypanosoma cruzi hervorgerufen werden.

Es wurde gefunden, daß 1-(tr!substituierte)-Methylazöle der allgemeinen Formel (i)

A '

NL

A und B für gleiche oder verschiedene Reste stehen und

Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Alkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, ß-Dialkylamino-äthoxycarbonyl, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring der allgemeinen Formel

Le A 12 924

109843/1935

20168C9

in welcher die Kreisbögen die zur Vervollständigung des 5- oder 6-gliedrigen Ringes notwendigen CH-Gruppen darstellen, wobei in einer dieser CR-Gruppen der Wasserstoff durch die freie Bindung und in einer weiteren GH-Gruppe der Wasserstoff durch den Substituenten Z ersetzt ist, und in welcher

G für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppen ^N-Alkyl oder .^N-Aryl oder die CH-Gruppe steht und

Z für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und

D für Stickstoff oder die CH-Gruppe steht und η 1 oder 2 bedeutet, darstellt

und wobei
A und B zusammen mit dem Zentralkohlenstoffatom C die

bilden können, in der

R für Wasserstoff oder einen Substituenten und m für 1 oder 2 stehen und

Y eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Alkylenrest bedeuten, X für eine direkte Bindung oder für Sauerstoff oder Schwefel oder für die Methylen-, SuIfoxid-, SuIfon- oder Carbonylgruppe steht'und

E für Stickstoff oder die CH-Gruppe steht, und deren Salze

mit physiologisch verträglichen Säuren eine gute Wirksamkeit gegen Protozoen besitzen·

Le A 12 924 - 2 -

1Q98U/193

AlkylresteA und B können geradkettig oder verzweigt sein und eine' oder mehrere Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung enthalten. Sie bestehen aus 1-6, vorzugsweise aus 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylrestesind der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso- und tert.-Butylrest sowie der Pentyl- und Hexylrest. Als besonders bevorzugter Alkylrest A sei der tert.-Butylrest genannt.

CycloalkylresteA und B enthaltend bis 7, vorzugsweise· 6 Kohlenstoffatome und können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, Beispiele für solche Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, der Cyclopentyl-, der Cyclohexyl- und der Cyclohexenylrest.

Alkoxycarbonylgruppen A und B enthalten 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien genannt: . "

Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, η- und iso-Propyloxycarbonyl, η-, iso- und tert.-Butyloxycarbonyl.

Aryloxycarbonylgruppen A und B enthalten 6 bis 10, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome in der Arylkomponente. Als Beispiel sei die Phenyloxycarbonylgruppe aufgeführt. '

Halogenalkylgruppen A und B bestehen aus 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. Sie enthalten ein oder mehrere Halogenatome. Als Halogenatome stehen in diesen Gruppen Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor und Brom.

Alkylthiocarbonylgruppen A und B enthalten 1-6, vorzugsweise 1_4 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien die Methylthiocarbonyl-, die Äthylthiocarbonyl-, die n- und iso-Propyl thiocarbonyl- und die n-, iso- und tert.-Butylthiocarbonylgruppen genannt.

Arylthiocarbonylgruppen A und B enthalten 6-10, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome im Arylteil. Als Beispiel sei die

Le A 12 924 * -3- . '

. 1098^3/1935

Phenylthiocarbonylgruppe aufgeführt.

Die ß-DialkylaminO-äthoxycarbonylgruppe enthält 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome in jeder .Alkylgruppe.

Der gegebenenfalls substituierte aromatische Rest (A und B.) besteht aus 6 bis 10, vorzugsweise aus 6 Kohlenstoffatomen. Der aromatische Rest kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen der folgenden Reste tragen: Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor und Chlor, insbesondere Chlor, die Nitrogruppe, die Cyanogruppe, die Aminogruppe, die Mono- oder Dialkylaminogruppe/ die 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffe je Alkylgruppe enthält, die Trifluormethylgruppe, die Hydroxygruppe, die Alkylgruppe mit 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylgruppe, die 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil enthalten, den Phenylrest, den Halogenphenylrest, der 1-3, vorzugsweise 1 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom enthält, den Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl und den Phenylsulfonylrest, den Benzyl- und den Benzoylrest.

Als besonders bevorzugt seien als gegebenenfalls substituierte aromatische Reste (A und B) der Phenylrest, der 2-Chlorphenyl-, der 3-Chlorphenyl-, und der 4-Chlorphenylrest, der 2-Fluorphenyl-, der 3-Fluorphenyl- und der 4-Fluorphenylrest, der 3,4-DichlQrphenylrest, der 4-tert.-Butylrest und der 4-Phenoxyphenylrest genannt.

Fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ringe A und B enthalten bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome. Als -Beispiele für solche heterocyclische Ringe seien gegebenenfalls durch die als Z angegebenen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-und Pyridylreste erwähnrt. Besonders seien der 2-Pyridylrest, der.4-Pyridylrest, der 2-N-Methylimidazolylrest, der 5-(l,5-Dimethyl) -pyrazolylrest und der 3- (5-Methyl)-isooxazolylrest aufgeführt.

Le A 12 924 - 4 -

>N-Alkyl G enthält 1-6,vorzugsweise 1-3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom (Methyl) und N-Aryl G enthält 6 bis 10, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome (Phenyl).

Die Alkylgruppe Z kann geradkettig oder verzweigt sein und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten. Sie besteht aus 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Der gegebenenfalls substituierte Arylrest Z enthält 6 bis 10 vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome und kann die gleichen Substituenten tragen wie die aromatischen Reste A und B.

Als Halogen Z stehen Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor.

Die Substituenten R in A und B können gleich oder verschieden und die gleichen sein wie ,in den aromatischen Resten A und B, . und m ist vorzugsweise 1.
Y steht vorzugsweise für eine direkte Bindung.

X bedeutet bevorzugt eine direkte Bindung, Sauerstoff, Schwefel, die Carbonyl- oder die SuIfonylgruppe. ' .

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher A für die Phenylgruppe, die Chlorphenyl- oder die Fluorphenylgruppe.steht und

B für die tert.-Butylgruppe, die tert.-Butylphenylgruppe, die Fluorphenylgruppe, die Chlorphenyl- oder die Dichlorphenylgruppe, den Pyridylrest, den 2-(N-Methyl-imidazolyl')-, den 3-(5-Methyl-isoxazolyl)- und den 3-(N-Methyl-5-methyl-pyrazo-IyI)-rest oder den p-Phenoxyphenylrest oder den Phenylrest

steht und wobei . ' . ...

A und B gemeinsam mit dem Zentralkohlenstoff atom. .· C' den Rest . .."-.' .

bilden und . . . .

Le A 12 924 -5-

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BAD ORIGINAL

X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, die CO-Gruppe oder die -SOp-Gruppe darstellt und

E ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet.

Als besonders bevorzugte und besonders gut wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien solche genannt, in denen A für die Phenylgruppe steht und
B für die tert.-Butylgruppe, für den Phenylrest, den 4.-tert.-Butylphenylrest und für den 3,4-Dichlorphenylrest steht und

X eine direkte Bindung oder Sauerstoff und E die CH-Gruppe bedeuten.

Die Herstellung der erfindunsgemäßen Verbindungen kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, wenn man

a) Alkali- oder Silbersalze der Azole der allgemeinen Formel (II)

NH II

br

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Halogenderivaten der allgemeinen Formel (III)

f -

HaI-C-<^~A-X-/?"^ III

in welcher

A, B und X die oben angegebene Bedeutung besitzen

und
Hal Chlor oder Brom bedeutet

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperattiren' -^! zwischen etwa 20° und etwa 80 C umsetzt

Le A 12 924 1 0 9 8 A 3/Ή3 δ

bad %

b) Azolderivate der allgemeinen Formel (11\ worin

E die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Halogeniden der allgemeinen Formel (III), worin

A, B und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Hai für Chlor oder Brom steht,

in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 100° C unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt oder ■

c) trisubstltuierte Carbinole der allgemeinen Formel (IV)

"■■■■ A
I
// \V_X__// \\—C-OH

" IV

worin

A, B und X die oben genannte Bedeutung besitzen.

mit Thionylazoliden der allgemeinen Formel (V)

N . -_N

J ~ >^T-S0-N ,,

^l—Ε- ^E ^l '

wobei

E die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt,

und gegebenenfalls das Salz herstellt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Halogenderivate der allgemeinen Formel (III) und die Carbinole der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt" bzw. nach an sich bekannten Methoden erhältlich.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten Thionylazolide der allgemeinen Formel (V) erfolgt in bekannter Weise* durch Reaktion der Heterocyclen mit Thionylchlorid und einer Base,zum,Abfangen des entstehenden Chlorwasserstoffes.

Le A 12 924 " -7-

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S ■ 201(5833

Bei der Verfahrensvariante a) werden die Reaktionspartner vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Als inerte organische Lösungsmittel sind z. B. aromatische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, aber auch niedere aliphatische bzw. cycloaliphatische Lösungsmittel, wie z. B. Hexan und Cyclohexan oder niedere aliphatische Äther wie z. B. der Diäthyläther geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 90 C, insbesondere zwischen etwa 30 und etwa 70° C.

Bei der Verfahrensvariante. b) werden die Reaktionspartner der Formeln (II) und (III) in etwa molaren Mengen umgesetzt. Als säurebindendes Mittel wird etwa die äquivalente Menge eines tertiären Amines, wie z. B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin oder aber ein weiteres Äquivalent des eingesetzten Azolderivates (II) zugesetzt. Als Lösungsmittel werden polare organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkylnitrile wie z. B. Acetonitril, niedere Dialkylketone, wie z. B. Aceton aber auch Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid eingesetzt. Bevorzugt wird als Lösungsmittel Acetonitril verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 0 bis etwa 100 C, vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 85° C

Bei der Verfahrensvariante c) werden die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante c) werden gut getrocknete, für die Reaktion inerte organische Lösungsmittel verwendet, wobei aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe im Siedebereich von etwa 60 bis etwa 120° C wie z. B. Petroläther, Benzol, Toluol, aber auch Nitrile, wie z. B. Acetonitril, niedere aliphatische Ketone wie z. B. Aceton und Dialkyläther, wie z. B. Diäthyläther geeignet sind. Weiterhin seien beispielhaft Nitromethan, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran genannt» Besonders ist Acetonitril als Lösungsmittel geeignet. Die Reaktionstemperatüren liegen zwischen etwa -20 und etwa 150 C, vorzugsweise zwischen etwa 0 bis etwa 50° C.

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BAD ORiGiNAl.

Die nach, den Methoden a), b) und c) erhaltenen Reaktionsprodukte werden ih der üblichen Weise isoliert und gereinigt.

Die Herstellung der neuen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

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.: ti 'ti ■ "■"„■*""V

201682S

Beispiel 1

4-Bisphenyl-diphenyl~1-imidazol-methan

29 g (0,08 Mol) 4-Bisphenyl-diphenylchlormethan, 8,1 g' (0,08 Mol) Triäthylamin, 5,5 g (0,08 Mol) Bnidazol und 400 ml Acetonitril werden 15 Stunden auf 80 C erhitzt. Das ausgeschiedene Reaktionsgut wird bei Raumtemperatur filtriert und durch Waschen mit Wasser von Triäthylammoniumchlorid befreit und getrocknet. Man erhält so 26,5 g (82 % der Theorie) reines 4-Bisphenyl~di-phenyl-imidazolyl-methan der Formel

vom Fp. 173° C.

Beispiel 2 4-Bisphenyl-2-chlorphenyl~phenyl-1-imidazolyl-methan

27 g (0,073 Mol) 4-Bisphenyl-2'-chlorphenyl--benzylalkohol werden in 200 ml absolutem Acetonitril gelöst und mit 250 ml einer Lösung von etwa 0,1 Mol Thionylbisimidazol in Acetonitril versetzt. Nach 15 Stunden bei 20 C wird das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung des Umsatzes noch 2 Stunden auf 80° C erwärmt. Das Lösungsmittel wird 'im Vakuum abgezogen, und durch Methylenchlorid ersetzt. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids erhält man ein OeI, welches durch Verreiben mit Ligroin kristallisiert; es werden auf diese V/eise 18 g 4-Bisphenyl-2'-chlorphenyl-1-imidazolyl-methan der Formel

■ei 10 3 8 4 3 /19 3 S

vom Fp 142-144° C erhalten. '

Das als Ausgangsverbindung benötigte Carbinol vrurde wie folgt erhalten: '

Zu 2,8 g (0,4 Mol) Lithium in 50 ml absolutem Äther werden 32 g (0,2 Mol) Brombenzol in 50 ml absolutem Äther langsam zugetropft. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 4^l-Phenyl-2-chlorbenzophenon in 200 ml Tetrahydrofuran bei 10 C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, auf Eiswasser gegeben, abgetrennt,, mit Wasser neu gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Ligroin gelöst, mit Aktivkohle gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 28 g (76 % der Theorie) der Verbindung der Formel

in Form eines viskosen Öles.

In analoger Weise sind auch die übrigen als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen dieses Types erhältlich.

Beispiel 3 4-Bisphenyl-2'-(N^l-methylimidazolyl)-phenyl-1-imidazolyl-methan

70 g (0,177 Mol) 4-Bisphenyl-2'-7(N^l-methylimidazolyl)-benzylchlorid, 12,3 g (0,18 Mol) Imidazol und 36,5 g (0,36 Mol) Triäthylamin werden in 350 ml Acetonitril 15 Stunden auf 80° C erhitzt. Bei Raumtemperatur wird jdas ausgeschiedene Triäthylammoniumchlorid abfiltriert und die Acetonitril-Lösung eingedampft. Das resultierende OeI wird in Benzol gelöst, salzfrei gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Das verbleibende Material wird mit Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. ■

Le A 12 924 ' ■ .. -11-

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■ 2 01 f5 8 3 9

Es werden auf diese Weise 45 g 4-Bisphenyl-2'-(N'-methylimidazolyl)-phenyl-1-imidazoly!methan der Formel

vom Fp. .134 C erhalten.

Beispiel 4 Bisphenyl-(4-phenylmercapto-phenyl)-1-imidazolyl-methan

27,2 g Imidazol (0,4 Mol) und 77,4 g Bisphenyl-(4~phenylmercapto-phenyl)-chlormethan werden in 250 ml abs. Acetonitril 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Acetonitril im Vakuum abdestilliert, zurückbleibende Kristalle mit Wasser gewaschen und das nicht wasserlösliche Produkt in Methylenchlorid aufgenommen und über Na₂SO^ getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittel wird unter Zusatz von Aktivkohle aus wenig Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 52 g der Verbindung der Formel

(62 % der Theorie) in Form eines farblosen ,Kristallpulvers vom Fp. 162-164° C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Bisphenyl-(4-phenylmer~ capto-phenyl)-chlormethan kann nach folgendem Reaktionsschema

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2018829

AlCl

Cl-C

Br₂

CCl₁

HO-C —&

SOCl,

Grignard

Darstellung des Dlphenylsulfids analog Organ. Synth. 14' (1954) '56

erhalten werden, wobei die Einzelheiten der Darstellung bei der Herstellung des Bisphenyl-(4-phenoxy-phenyl) -methyl-Garbinols beschrieben sind.

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs können in analoger Weise erhalten werden.

Le A 12 924

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Beispiel 5 Bisphenyl-benzophenoyl-I- (1,2,4-triazolyl) -methan

13*8 g (0,2 MoI) 1,2,4-Triazol und 38,3 S (0,1 Mol) Bisphenolbenzophenoyl-chlor-methan werden in 200 ml wasserfreiem Acetonitril 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Acetonitril im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das aus wenig Methyläthylketon umkrlstallisiert wird. Man erhält 25 g (60 % der Theorie) der Verbindung der Formel

in Form farbloser Kristalle vom Fp. 131 - 135° C.

Das als Ausgangsverbindung benötigte Bisphenyl-benzophenoyl· chlormethan kann wie folgt erhalten werden:

Benzol
COOH COCl

CCl:

CIp

UV.Licht 180° C

(AlCl₃), Benzol

COCl

II

III

Le A 12 924

-14-

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I) ' 1 Mol ρ-Methyl-benzoesäure werden in 600 ml Benzol

mit 1,1 Mol PCI,- versetzt. Nach beendeter Gasent-. wicklung erwärmt man 15 Minuten zum Sieden und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird destilliert.
Kp. 275° C, Fp. 179° C

II) 1 Mol ρ-Methyl-benzoesäurechlorid werden bei l80° C unter Zusatz von 15 ml FClj» chloriert (UV-Bestrahlung).Der Reaktionsverlauf wird gasehromatographisch überprüft. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert.

.158 - 140° C

III) 1 Mol p-Trichlormethyl-benzoesäurechlorid wird in Benzol gelöst und zu einer Suspension von 4 Mol AICI5 in JOD ml Benzol getropft. Hierbei läßt man die Reaktionstemperatur 40° C nicht übersteigen. Nach beendeter Gasentwicklung läßt man noch 2 Stunden nachrühren und hydrolysiert hiernach in Eis/Salzsäure. Die organische Phase trennt man ab und klärt mit Aktiv-Kohle. Nachdem man filtriert und das Benzol im Vakuum abgezogen hat, verbleibt ein öliger Rückstand, welcher nicht kristallisiert.

Die übrigen Ausgangsverbindungen des Verbindungstyps III können auf analoge Weise erhalten werden.

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2 Ö 1 ri 8 3 9

Beispiel 6 Bisphenyl- (4-phenoxy-pheriyl) -l-imidazolyl-methan

2,1 g (0,06 Mol) Imidazol und 11,1 g (0,0? Mol) Bisphenyl-4-phenoxy-phenyl-chlormethan werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und über NaoSO^ getrocknet. Nach dem Abziehen des Methylenchlorides verbleibt ein öliges Produkt, das aus wenig Methyl-äthylketon kristalliert. Es werden 9,6 S (80 % der Theorie) der Verbindung der Formel

i-0

in Form farbloser Kristalle vom Fp. l4l - 144 C erhalten.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Bisphenyl-4-phenoxyphenyl-chlormethan kann wie folgt erhalten werden:

Le A 12 924 .-16-'

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ORIGiNAL fNSPECTED

III

1 Mol Diphenyläther werden in 500 ml absolutem ^ gelöst, eine Spur S2 zugesetzt und bei Raumtemperatur 170 g Brom in 200 ml CCI4 zugetropft. Nach Rühren über Nacht und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert man den Rückstand im Vakuum.

157 - 159°

η ²⁰ ⁿD

1,621 Ausbeute: 89 % der

Theorie

0,1 Mol p-Brom-diphenyläther werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 0,13 Mol Magnesium-in J5O ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Ist alles Mg aufgelöst, läßt man eine halbe Stunde nachrühren und tropft 0,1 Mol Benzophenon, in Tetrahydrofuran gelöst, zu. Nach beendeter Reaktion wird noch 5 Stunden lang zum Sieden erwärmt. Hiernach hydrolysiert man die Reak.tionslösung in Eis/Salzsäure, verdünnt mit CH₂Cl₂, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na₂SO₄. Nach Abziehen des CH₂Cl₂ im Vakuum verbleibt ein Öliger Rückstand, der schwer umzukristallisieren ist. Nach einiger Zeit erstarrt das öl zu einer wachsartigen Substanz.

Le A 12 924

■-17-3 / 1 fr'3 B-

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III) 0,1 Mol des Bisphenyl»(4-phenoxy~phenyl)-methylcarbinols werden in I50 ml CHCl-, gelöst und unter Rühren mit 0,11 Mol Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es verbleibt ein brauner öliger Rückstand, welcher im Vakuum

entgast wird. Die so erhaltene Verbindung ist nicht kristallisierbar.

Analog dem Bisphenyl-(4-phenoxy-phenyl)-methylchlorid lassen sich mit verschieden substituierten Benzophenonen andere Carbinole bzw. Chloride herstellen, z. B.

p,p¹-Dichlor-bisphenyl-(4-phenoxy-phenyl)-methylchlorid 3,4-Dichlor-bisphenyl- (4-phenoxy-phenyl) -niethylchlorid 2-Fluor-bishpenyl- (4-phenoxy-phenyl) -rnethylchlorid

Le A 12 924 -18-

109 8-4 3/193

yl-methan

55*0 S (Ojl Mol) l^
phenyl-carbinol (Fp. 125° C) werden in 500 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und.mit einer frisch hergestellten Lösung von 0,15 Mol Thionyl-bis-imidazol versetzty zwei Stunden gekocht und eingeengt. Den Rückstand nimmt man mit Wasser auf, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet» Umkristallisieren aus Äther ergibt 23,6 g (66 % der Theorie) der Verbin dung der Formel

in Form farbloser Kristalle vom Fp. 60° G.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l,5-Dimethylpyrazol-> yl-4-phenoxyphenyl-carbinol kann wie folgt erhalten werden:

^9*8 g (0,2 Mol) 4-Bromdiphenyläther, gelöst in 150 ml absolutem Äther, werden zu 4,86 g (0,2 Mol) Mg-Spänen in 50 ml Äther getropft. Man kocht anschließend noch etwa 4 Stunden,

Le A 12

-19-

109843/1935 IMSPECTED

2016829

bis fast alles Magnesium gelöst ist, kühlt dann auf -5° C ab und tropft eine Lösung von 20,0 g (0,1 Mol) 5-(2,5-Dimethyl)-pyrazolyl-phenylketon hinzu. Anschließend wird 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann gießt man auf Eis, säuert mit Salzsäure auf pH 2-5 an, trennt die Ätherschicht ab und schüttelt die wäßrige Phase mehrmals mit Äther aus. Die Ätherextrakte werden mit Wasser und Bicarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird mehrmals mit Petroläther ausgekocht. Der ungelöste Rückstand liefert nach dem Verreiben mit wenig Äther die Verbindung der Formel

in Form weißer Kristalle. Ausbeute: 22,2 g (60 % der Theorie). Fp. 121 - 125° C.

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs können auf analoge V/eise erhalten werden.

Le A 12 924 -20-

109843/19 35

ORIGINAL INSPECTED

2016829

Beispiel 8 Bis- (4-phenoxyphenyl) -phenyl.-imi-dazol-1-yl-me than

44,5 S Bis-(4-phenoxyphenyl)-phenyl-carbinol (0,1 Mol) werden unter Eiskühlung in 200 ml Methylenchlorid mit IJ g (0,1 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung engt man ein, nimmt mit.wasserfreiem Acetonitril auf und tropft in eine siedende Lösung von 16,9 g (0,25 Mol) Imidazol in 100 ml Acetonitril ein. Man kocht JO Minuten, engt ein und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, mit Aktivkohle filtriert, getrocknet und eingeengt. Den öligen, braunen Rückstand kocht man -mehrmals mit Petroläther aus.. Nach Einengen der Petroläther-Extrakte hinterbleibt ein hell-gelbes öl, das nach längerem Stehen kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 10,6 g (22 % der Theorie) der Verbindung der Formel

vom Fp. 140° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Bis-(4-phenqxyphenyl)· phenyl-carbinol kann auf folgende Weise erhalten werden:

Le A 12 924 -21-

109843/1 9*3
BAD ORIGINAL

i » - ' "Ji

H 2016823

Aus 74,9 g (0,3 Mol) 4-Bromdiphenyläther, 7,3 g (0,3 Mol) Magnesiumspänen und 300 ml absolutem Äther stellt man eine Grignardlösung her, die bei Raumtemperatur zu 82,3 g (0*3 Mol) Phenyl-4-phenoxyphenyl-keton in 500 ml Äther getropft wird. Man rührt anschließend 5 Stunden nach und kocht dann 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Behandeln der ätherischen Phase mit Eis und Salzsäure, Neutralisieren, Trocknen und Einengen erhält man 66,3 g (50 % der Theorie) des Carbinols der Formel'

J-OH

als viskoses, hellgelbes öl.

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs sind auf analoge Weise erhältlich.

Die Beispiele 9 bis 25 können analog den Beispielen 1 bis hergestellt werden.

Le A 12 924 -22-

109843/1935 BAD ORIGINAL

J-Z^Vx-TA

Beispiel	E	A	°6^H5	B	X .	Fp.°C
9	CH	^C6^H5	MCV₃C-C₆H₄	- - ■■	154
10	CH	4-01-C₆H₅	3-Cl-C₆H₄	- - ^: ;	128
11	CH	^C6^H5	4-Cl-C₆H₄	-0-	136
12	CH	°6^H5	3,4-Cl₂-C₆H₅ .	-0-	146
13	CH	°6^H5	2-F-C₆H₄	-0-	109 Hydrochlorid
14	CH	^C6^H5	^C6^H5	-0-	I56 Hydrochlorid
15	CH	°6^H5	^C6^H5	CO	145 Hydrochlorid
16	CH	^C6^H5	C₆H₅	SO₂	>200
IT	CH	^C6^H5	^C6^H5	S	139
18	CH	K-F-C₆H₄		0	öl
19	CH	2-P-C₆H₄	(CH₃)₃C	0	öl
20	CH	C₆H₅		0	Öl
21	CH	2-C₅H₄N (pyridyl	0	139

Le A 12 924

-23-

1 09843/193S

2016823

Beispiel E

X Fp.⁰C

24 25

26

CH

,H,

C₆H₅

CH C₆H₅ A-C₅H, N (Pyridyl]

167 Öl

159 135

176

Le A 12

-24-

109843/1935

ZS 2016829

Das zur Herstellung des Beispiels 9 benötigte 4-tert.-Butyl-4'-phenyltritylchlorid kann wie folgt erhalten werden:

20 g (0,05 Mol) 4-tert.-Butyl-4'-phenyltritylcarbinol werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und 59,5 g (0,5 Mol) Thionylchlorid zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80° C nachgerührt, abgekühlt und die Lösung eingedampft. Das erhaltene öl wird in wenig Acetonitril gelöst und die Lösung über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle der Verbindung der Formel

<f^H

werden abgesaugt und getrocknet.

CH₃

Man erhält 15,5 g (75 % der Theorie) reines 4-tert.-Butyl-4'-

phenyltritylchlorid, Fp. 110° C.

Le A 12 924 _25-

It

Das zur Herstellung des Beispiels 25 verwendbare 9-(4-Phenoxy)-phenyl-fluorenol kann wie folgt erhalten werden:

Aus 49,8 g (0,2 Mol) 4-Bromdiphenyläther, 4,86 g Mg-Spänen und 200 ml Äther stellt man eine Grignard-Lösung her, die man bei Raumtemperatur in eine Lösung von l8,0 g (0,1 Mol) Fluorenon in 250 ml absolutem Äther eintropft. Anschließend rührt man acht Stunden nach, kocht eine Stunde unter Rückfluß und gießt auf Eis. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Viasser und Bicarbonat^Lösung behandelt, getrocknet und eingeengt. Man erhält die Verbindung der Formel

als viskoses öl, das man zweimal mit kaltem Petroläther verrührt, dann an der ölpumpe über Paraffinspänen trocknet. Ausbeute: 29,8 g (85 % der Theorie). Viskoses öl.

Auf die gleiche Weise können auch die übrigen Fluorenole, die nach bekannten Methoden auch leicht in die entsprechenden Halogenderivate umzuwandeln sind, erhalten werden.

Le A 12 924 · -26- -

109 a 43M935

Wie bereits erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen bei guter Warmblüterverträglichkeit eine gute Wirksamkeit gegen Protozoen, wie z. B. Malariaerreger, Piroplasmen, Trichomo-. naden und Amöben, insbesondere jedoch gegen Trypanosoma cruzi, den Erreger der in Mittel- und Südamerika verbreiteten Chagas-Krankheit. Außerdem wirken sie gegen pilzliche Organismen.

Die gute Wirksamkeit der neuen Stoffe gegen Trypanosoma cruzi ist aus den im Folgenden beschriebenen Tierversuchen ersichtlich. -

Die Prüfung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte an durchschnitt.lieh 18 bis 22 g schweren.NMRI-Mäusen, die subkutan mit 10" Trypanosomen infiziert wurden. Die Behandlung setzte einen Tag post infectionem ein und erfolgte an vier aufeinanderfolgenden Tagen jeweils im Abstand von 24 Stunden (Tabelle l). Je Dosis wurden 1 bis 4 Tiere eingesetzt.

Zur Auswertung wurden täglich, außer an Wochenenden, Blutproben der behandelten Tiere mikroskopisch auf Trypanosomen im Vergleich zu infizierten unbehandelten Kontrolltieren untersucht.

Als Kriterium für die Wirksamkeit galten Beginn und Verlauf der Parasitämie und die Überlebenszeit. Die erste Blutuntersuchung erfolgte 7 Tage post infectionem. Zu diesem Zeitpunkt zeigten die unbehandelten Kontrolltiefe bereits eine sehr starke Parasitämie. Wurden,die ersten Trypanosomen erst am 8. Tag post infectionem oder später gefunden, so ist der Befund als Wirkung bezeichnet. Waren die Tiere bis 28 Tage post infectionem parasitologisch negativ, so wurden sie reinfiziert. Ein normales Angehen dieser Reinfektion gilt als Beweis einer "Heilung", da die Tiere in diesem Fall frei von Trypanosomen sein müssen. Führte die Reinfektion nur zu einem verzögerten Infektionsablauf, so ist der Befund als "Wirkung" aufgeführt. ■ ,

Le A 12 924 -27-

10 9 8 4 3/1935

Als "Spurwirkung" wird bezeichnet, wenn eine Parasitämie zwar ab 7. Tag post infectionem zu beobachten ist, die Zahl der Parasiten aber deutlich geringer als bei den Kontrolltieren ist, wobei außerdem die Überlebenszeit gegenüber den Kontrollen verlängert sein muß.

Bei nur 4-tägiger Behandlung der experimentell mit Trypanosoma cruzi infizierten Mäusen ist eine klare Wirkung erkennbar. Bemerkenswert sind auch die zum Teil breiten therapeutischen Indizes ( = Verhältnis von dosis tolerata maxima zu dosis effectivä minima) von 1 : 10 bis 1 : 50.

Zur Heilung kommt es, wenn mit 50 mg/kg und Tag der Verbindung aus Beispiel 1 10 Tage lang behandelt wird.

Wenn mit 25 bis 100 mg/kg und Tag der Verbindung aus Beispiel 9

4 Tage behandelt wird, kommt es zur Heilung.

4 In einem anderen Experiment wurden 10 Mäuse mit 10 Trypanosomen subkutant infiziert. Ab 1. Tag post infectionem wurde

5 Wochen lang die Verbindung aus Beispiel 1 in einer Konzentration von 0,12 fo dem Futter zugesetzt. Die tatsächliche Wirkstoffaufnähme je Tier und Tag lag durchschnittlich bei l80 mg/kg. Alle Tiere wurden geheilt und zeigten eine konstante Futteraufnahme und eine normale Gewichtsentwicklung.

Auch die übrigen neuen Verbindungen zeigen eine ähnliche Wirksamkeit wie die Verbindungen aus den Beispielen 1,9*12 und 18, die als repräsentativ für die gesamte Verbindungsklasse angesehen werden können.

Le A 12 924

109843/1935

2$

Tabelle

Beispiel

!Constitutions-Formel

Applikations art Trypanosoma oruzi/Maus

Dosierung in rag/kg (4.x)

looo

25o

CH,

H^C-C-CH

s.c,

2- +

2-

3 !

p.o, 2:2!

2 ο

p.o«

2-2 2 il

H₅C-C-CH₅

p.o. p.o 2 |. 2

2 1 ο

p_eo«

TN

Cl

Ii ο

. 1 i

3 = Heilung, 2 = Wirkung, 1 = Spurwirkung, O = wirkungslos + ss Tiere gestorben (letale Dosis) s.c. = subkutan, p.o. = oral * -S= 10 Tage dauernde Behandlung

Le A 12 924

-29«

109843/1935

30 201(3839

Die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegen Protozoen ermöglicht insbesondere ihre Verwendung zur Bekämpfung der durch Trypanosoma cruzi hervorgerufenen Chagas-Krankheit, die in Südamerika verbreitet ist.

Im Vergleich zu den bereits bekannten Präparaten, die zur Behandlung der Chagas-Krankheit eingesetzt werden können, ermöglicht die Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen eine ganz erhebliche Abkürzung der Behandlung in der akuten Erkrankungsphase.

Die neuen Verbindungen (freie Basen und Salze) können sowohl oral als auch parental (ζ. Β. intramuskulär, intravenös und subkutan) verabreicht werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu weichem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin 1st der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Le A 12 924 -30-

109843/Ϊ935

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, das heißt in Mengen, die ausreichend sind> um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformainid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen

Le A 12 924 _31_

109843/1935

sz

Verbindungen» Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein* und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotohisöh eingesbellt werden* Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse* intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen»

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise,

Die Verbindungen der Forme! (1) können in Kapseln, Tabletten* Pastillen, Dragees, Ampullen "usw* auch in Form von Dosieruftgseinheiten enthalten sein* Wobei ^j ede Dosiörungseihheit so an« gepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestand» teiles liefert«

Claims

Patentansprüche ·

1". 1-(trisubstituierte)-Methylazole der allgemeinen Formel

worin

A; und B für gleiche oder verschiedene Reste stehen und Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl,.Halogenalkyl, Alkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, ß-Dialkylamino-äthoxycarbonyl, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring der allgemeinnen Formel

in welcher die Kreisbögen die zur Vervollständigung des 5- oder 6-gliedrigen Ringes notwendigen CH-Gruppe darstellen, wobei in einer dieser CH-Gruppen der Wasserstoff durch die freie Bindung und in einer weiteren CH-Gruppe der Wasserstoff durch den Substituenten Z ersetzt ist und,, in welcher

G für Sauerstoff, Schwefel oder die Reste ^N-Alkyl oder >N-Aryl oder die CH-Gruppe steht und

Z für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und

D für Stickstoff oder die CH-Gruppe steht und

η 1 oder 2 bedeutet, darstellt und wobei

Le A 12 924 -33-

109 84 3/193S

(R) mit dem Zentralkohlenstoffatom C* 68 ο η A und B zusammen die Gruppe m J^

bilden können, in der

R für Wasserstoff oder einen Substituenten und m für 1 oder 2 stehen und Y eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom,

ein Schwefelatom oder einen Alkylenrest bedeuten, X für eine direkte Bindung oder für Sauerstoff oder Schwefel oder für die Methylen-, SuIfoxid-, Sulfon- oder Carbonylgruppe steht und E für Stickstoff oder die CH-Gruppe steht, und deren Salze,

mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. 1-(trisubstiuierte)-Methylazole gemäß Anspruch 1, wobei

A für die Phenylgruppe, die Chlorphenyl- oder die Fluorphenylgruppe steht und

B für die tert.-Butylgruppe, die tert.-Butylphenylgruppe, die Fluorphenylgruppe, die Chlorphenyl- oder die Dichlorphenylgruppe, den Pyridylrest, den 2-(N-Methyl-imidazolyl)-, den 3-(5-Methyl-isoxazolyl)- und den ;5-( N-Me thy 1-5-me thy I-pyrazolyl)-rest oder den p-Phenoxyphenylrest oder den Phenylrest steht

und wobei

A und B gemeinsam mit dem Zentralkohlenstoffatom C* den Rest

V>^* ^^g»lli maaii***''^-^**!

bilden und

X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, die CO-Gruppe oder die -SOp-Gruppe darstellt und E für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Le A 12 924 -34-

10 9 8 4 3/ 1935

3S

201(5829

3i I-Ctrisubstituiertej-Methylazole gemäß den Ansprüchen
und 2, wobei

A für die Phenylgruppe steht und

B für die tert.-Butylgruppe, für den Phenylrest, den 4«-tert.-Butylphenylrest und für den 3,4-Dichlorphenylrest steht und

X eine direkte Bindung oder Sauerstoff und
E die CH-Gruppe bedeuten und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

4. Verbindung der Formel

5. Verbindung der Formel

6« Verbindung d©r Formel Le A

Cl

-35-

109843/193S

7. Verbindung der Formel

8. Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1.

9. Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 2.

10. Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 3.

11. Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß den Ansprüchen bis 7.

12. Verfahren zur. Herstellung von 1-(trisubstituierten)~Methylazolen der allgemeinen Formel

worin

A und B für gleiche oder verschiedene Reste stehen

und Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Halogenalkyl, Alkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, ß-Dialkylamino-äthoxycarbonyl, einen gegebenenfalls substituierten' aromatischen Rest oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring der allgemeinen Formel

Le A 12 924 -36-

109843/193S

20168CS

O-

in welcher die Kreisbögen die zur Vervollständigung des 5- oder 6-gliedrigen Ringes notwendigen CH-Gruppen darstellen, wobei in einer dieser CH-Gruppen der Wasserstoff durch die freie Bindung und in einer weiteren CH-Gruppe der Wasserstoff durch den Substituenten Z ersetzt ist und in welcher

G für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppen ^N-Alkyl oder I^N-Aryl oder die CH-Gruppe steht und

Z für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und . D für ^Stickstoff oder die CH-Gruppe steht und

η 1 oder 2 bedeutet, darstellt,

und wobei

A und B zusammen mit dem Zentralkohlenstoffatom C* die Gruppe

bilden können, in der

R für Wasserstoff oder einen Substituenten und

m für 1 oder 2 stehen und

Y eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Alkylenrest bedeuten,
X für eine direkte Bindung oder für Sauerstoff

oder Schwefel oder für die Methylen-, SuIfoxid-,

SuIfon- oder Carbonylgruppe steht und E für Stickstoff oder die CH-Gruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man
Le A 12 924 -37-

10 9 8 4 3/1935

2 O ■ ^ U I (.: ο W

a) Alkali- oder Silbersalze der Azole der allgemeinen Formel

N .

I NH L _E^-

worin E die oben angegebene Bedeutimg besitzt, mit Halogenderivaten der allgemeinen Formel

in welcher

A, B und X die oben angegebene Bedeutung

besitzen und Hai Chlor oder Brom bedeutet

zwischen etwa 20° und etwa 80° C umsetzt.und gegebenen-

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20° und etwa 80^c falls das Salz herstellt oder

b) Azolderivate der allgemeinen Formel

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit Halogeniden der allgemeinen Formel

A HaI-C- /Λ— Χ

B worin

A, B und X die oben angegebene Bedeutung besitzen

und Hai für Chlor oder Brom steht

in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100 C unter Zusatz eines saurebindenden Mittels umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt, oder

Le A 12 924 -38-

1098A3/ 1935

S3 2016823

c). trisubstituierte Carbinole der allgemeinen Formel

-C-OH

I
B

worin

A, B und X die oben genannte Bedeutung besitzen mit Thionylazoliden der allgemeinen Formel

wobei

E die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.

13. Verfahren zur Herstellung von 1-(trisubstituierten)-Methylazolen der allgemeinen Formel

worin

A für die Phenylgruppe, die Chlorphenyl- oder die Fluorphenylgruppe steht und

B für die tert.-Butylgruppe, die tert.-Butylphenyl-."* gruppe, die Fluorphenylgruppe, die Chlorphenyl- oder die Dichlorphenylgruppe, den Pyridylrest, den 2-(N-Methyl-imidazolyl)-, den 3-(5-Methylisoxazolyl)- und den 3~(N-Methyl-5-methyl-pyrazolyl)· rest oder den p-Phenoxyphenylrest oder den Phenylrest steht
und wobei

A und B gemeinsam mit dem Zentralkohlenstoff atom C* den Rest

Le A 12 924 -39-

1098 U3/1935

Cc

bilden und

X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, die CO-Gruppe oder die -SCL-Gruppe darstellt und

E ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Alkali- oder Silbersalze der Azole der allgemeinen Formel

i _E-—"

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit Halogenderivaten der allgemeinen Formel

B
in welcher

A, B und X die oben angegebene Bedeutung

besitzen und Hai Chlor oder Brom bedeutet

zwischen etwa 20° und etwa 80° C umsetzt.und gegebenenin einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20° und etwa 80 falls das Salz herstellt oder

b) Azolderivate der allgemeinen Formel

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Le A 12 924 -40-

109843/1935

HA 201Ö82S

mit Halogeniden der allgemeinen Formel

B worin

A, B und X die oben angegebene Bedeutung besitzen

und
Hai für Chlor oder Brom steht

in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 100 C unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt, oder

c). trisubstituierte Carbinole der allgemeinen Formel ' · A

B worin

A, B und X die oben genannte Bedeutung besitzen mit Thionylazoliden der allgemeinen Formel

^, N

N-SO-N —Ί i

wobei -.,,·>.

E, die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls, das Salz herstellt.

14. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

Le A 12 924 -41-

109843/1935

ι Ο υ ν- 1'

15. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff verwendet.

16. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff verwendet.

17. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 4 bis 7 als Wirkstoffe verwendet.

Le A 12 924 -42-

10 9 8 4 3/1 935

ORIGINAL INSPECTED