-
Ekto- und Endoparasitenmittel Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivaten als Arzneimittel,
insbesondere als Ekto- und Endoparasitenmittel.
-
Es ist bereits bekannt geworden, daß Thiobarbitursäurederivate wie
5-Acetyl-3 , 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure insektizide, akarizide, fungizide und
herbizide Eigenschaften haben. Ihre Wirksamkeit ist jedoch, insbesondere bei niedrigen
Aufwandmengen und -konzentrationen, nicht immer ganz befriedigend (vergleiche Deutsche
Offenlegungsschrift 2 138 o49). Die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate
als Arzneimittel ist noch nicht beschrieben worden.
-
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate
der Formel
in welcher R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Halogenalkenyl,
Alkylthiocarbonyl, Alkoxycarbonyl steht, R2 und R3 einzeln und unabhängig voneinander
für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl und/oder für Wasserstoff stehen, wenn
der andere Rest nicht Wasserstoff bedeutet, und X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen sehr gute antiparasitäre Eigenschaften
aufweisen.
-
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Amidocarbonylthiobarbiturate
eine erheblich höhere antiparasitäre Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannte
5-Acetyl-3,3-dirnhy2-thiobarbitursäure. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen
somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
-
Die erfindungsgemäß zu verwendenden neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate
sind durch die Formel I genau definiert.
-
In der Formel I steht R1 vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für Alkoxyalkyl und
Halogenalkyl mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und
1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bzw. 1 bis 3 Halogenatomen, insbesondere
Chlor, ferner für Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Alkylthioteil, ferner für Alkenyl und Halogenalkenyl mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen,
für
gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Cycloalkenyl
mit im Cycloalkyl- bzw. im Cycloalkenylrest 5 bis 6, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen
und für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen.
Weiterhin steht R1 für Alkoxy-und Alkylthiocarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil.
-
Als Substituenten des Aryl- bzw. Aralkylrestes R1, die ein-oder mehrfach
enthalten sein können, kommen vorzugsweise in Frage: Halogen, insbesondere Fluor,
Chlor, Brom, Halogenalkyl und Halogenalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, 2 bis
5 Halogenatomen, insbesondere Chlor und/oder Fluor, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder die Nitrogruppe.
-
R2 steht vorzugsweise für ger-ldkei iges oder verzweigtes Alkyl mit
1 bis 6, insbesondere lt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 6, insbesondere
2 bis 3 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Cyclohexyl, und für Phenyl.
-
R³ steht dagegen vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexyl, für Phenyl
und Benzyl, ferner für Wasserstoff.
-
Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien genannt:
5-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-( 3-Chlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl 1-methyl-2-thiobarbitursäurefi
5-(4-Chlor-3-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(3-Chlor-4-trifluormethoxy-1 -anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(4-Nitro-1 -anilido)-carbonyl-3-äthyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(3-Chlor-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlordifluormethyl-1
-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(2, 6-Dichlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-iso
propyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(3,4-Dichlor-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiObarbitursäure,
5-(2-Chlor-4-chlordifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(2-Chlor-4-trifluormethy -1-anilido)-carbony~-1 3-dimet:-yl-2-thiobarbitursäure,
5-(3,4-Dichlor-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure,
Triäthylammonium-5-(4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbiturat,
5-(4-Trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1 ,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-4-trifluormethyl-1
-anilido)-carbonyl-1 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-3-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure,
5-(3,4-Dichlor-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(1-Chlor-4-chlordifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethylthiobarbitursäure,
5-(4-Äthoxy-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(1-CycloheXylamido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure,
5-(4-Chlor-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-3-methyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
5-(4-Chlor-1 -methyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl 2-thiobarbitursäure, 5-(4-Trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1
-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-methyl-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
1 , 3-Timethyl-2-thiobarbitursäure-5-carbonsäure(tertiär)butyl amld.
-
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind netz. Man erhält Amidocarbonylthiobarbitars@@ederivate
de: Formel I, wenn man Thiobarbitursäuren der Formel
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isocyanaten und Isothiocyanaten
der Pormel XCN-R1 (III)
in welcher R1 und X die oben angegebene
Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säureakzeptoren und Lösungs-oder
Verdünnungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C umsetzt.
-
Verwendet man 1,3-Dimethyl-2-thio-barbitursäure und 4-Chlorphenylisocyanat
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thiobarbitursäuren sind bereits bekannt. Als
Beispiele seien genannt: 1 , 3-Dimethyl-2-thiobarbitursäure, 1-Methyl-2-thiobarbitursäure,
3-Äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure 3-Isopropyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure,
1-Methyl-3-propyl-2-thiobarbitursäure, 3-Butyl-1 methyl-2-thiobarbitursäure, 3-i-Butyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
3-s-Butyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure,
3-t-Butyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure 1,3-Dicyclohexyl-2-thiobarbitursäure, 1,3-Diphenyl-2-thiobarbitursäure,
3-Benzyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 3-Allyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure.
-
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Isocyanate bzw. Isothiocyanate
der Formel III sind bereits bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt
werden. Als Beispiele seien genannt: 4-Methylsulfonylphenylisocyanat, 4-Methoxyphenylisocyanat,
4-Äthoxyphenylisocyanat, 3-Chlorphenylis ocyanat, 3-Bromphenylisocyanat, 3-Fluorphenylisocyanat
4-Bromphenylisocyanat, 4-Fluorphenylisocyanat 4Chlorphenyliscryart 4-Methylphenylisocyanat,
4-Tertiärbutylphenylis ocyanat, 4-Nitrophenylisocyanat, 4-Trifluormethylphenylisocyanat,
3-Trifluormethylphenylisocyanat, 3-Methylphenylisocyanat, 2-Chlorphenylisocyanat,
2-Methylphenylisocyanat, 2-Methoxyphenylisocyanat, 3,4-Dichlorphenylisocyanat, 3-Chlor-2-methylphenylisocyanat,
2-Chlor-4-nitrophenylisocyanat, 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat, 4-Chlor-3-methylphenylisocyanat,
4-Chlor-3-trifluormethylphenylisocyanat, 3-Chlor-4-trifluormethylphenylisocyanat,
2-Chlor-4-trifluormethylphenylisocyanat,
2-Chlor-4-chlordifluormethylphenylisocyanat, 3-Chlor-4-trifluormethoxyphonylisocyanat,
2,4, 6-Trichlorphenylisocyanat, 2, 6-Dichlor-4-trifluormethylphenylisocyanat, 4-Brom-2-isopropylphenylisocyanat,
4-Brom-2,6-diäthylphenylisocyanat, 2,6-Diisopropyl-4-nitrophenylisocyanat, t-Naphthylisocyanat,
Methylisocyanat, Methylisothiocyanat, Äthylisothiocyanat, n-Butylisocyanat, t-Butylisocyanat,
Propylisocyanat, Propylisothiocyanat, i-Propylisocyanat, Allylisocyanat, 2-Methoxyäthylisocyanat,
Cyclohexylisocyanat, Cyclohexylisothiocyanat, 2-Methylcyclohexylisccyanat, 4-Methylcyclohexylisocyanat,
Cyclohexylmethylisocyanat, 6-Chlorhexylisocyanat, 2-Chioräthylisocyanat, 4-Chlor-but-2-en-yl-isocyanat,
But-2-en-yl-isocyanat, 1-Methoxy-propylisocyanat, 1-Chlormethylpro-2-en-yl-isocyanat.
-
Als Salze der erfindungsgemäßen Amidocarbonylthiobarbitursäuren kommen
solche mit physiologisch verträglichen Basen in Frage, z. B. Triäthylamin-Salze,
Ammoniutr-Jalze, Natrium-Salze, Kalium-Salze u. ä.
-
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Petroläther,
Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwassers£offe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder Ketone, w-Le Aceton und Methyläthylketon, Äther,
wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Diisobutyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran
und Dioxan.
-
Als däureakzeptoren können alle üblicherweise verwendeten Säurebindemittel
eingesetzt werden. Vorzugsweise seien Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonat,
Erdalkalicarbonate, organische Basen u. ä. genannt. Besonders geeignet sind tertiäre
organische Basen, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Dimethylcyclohexylamin,
Dimethylbenzylamin und anorganische Säurebindemittel, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat.
-
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. 5 allgemeinen arbeitet man zwischen etwa lo und 1500C, vczugs-ise zwischen
20 und loo°0, und be Normaldruck.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol Thiobarbitursäure der Formel II 1 Mol Isocyanat der Formel III und 1 bis 1,2
Mol anorganischen oder o,1 bis 1 Mol organischen Säureakzeptor ein. Eine Überschreitung
dieser angegebenen Menge bringt keine wesentliche Ausbeuteverbesserung.
-
Zur Isolierung wird vom Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand
mit Wasser aufgenommen, angesäuert und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird
verworfen. Der Rückstand wird gut mit Alkohol gewaschen, getrocknet und gegebenenfaLLs
durch Umkristallisieren gereinigt.
-
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei geringer sM;rmblütertoxizität
eine gute biozide, insbesondere eine insektizide, nematozide sowie eine akarizide
Wirksamkeit.
-
Auf dem veterinär-medizinischen und human-medizinischen Sektor werden
die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Erfolg gegen zahleiche schädliche tierIsche
Parasiten (Ekto- bzw. Endoparaliten) wie Insekten, Würmer und Arachniden eingesetzt.
-
Als Ektoparasiten aus der Klasse der Insekten seien genannt: Diptera,
wie beispielsweise die Schaflausfliege (Melophagus evinus) und in Warmblätern parasitierende
Dipterenlarven wie beispielsweise Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Chrysomia chloropyga
und Larven von Dasseifliegen, wie beispielsweise die Rinderdasseifliege (Hypoderma
bovis).
-
Im Laufe der Zeit sind in zahlreichen Gebieten parasitierende Fliegenlarven
und Zecken gegen die als Bekämpfungsmittel bisher eingesetzten Präparate resistent
geworden, so daß der Bekämpfungserfolg in vielen Gebieten in wachsendem Maße in
Frage gestellt wird. Zur Sicherung einer wirtschaftlichen Viehhaltung in den Befallsgebieten
besteht ein dringender Bedarf an Mitteln, mit denen diese Parasiten sicher bekämpft
werden können. In hohem Maße resistent gegen die bisherigen Phosshorsäureester-Mittel
ist beispielsweise in Australien der Goonda@@@@ndi-Stamm von Lucilia cuprina. Die
erfindungsgemäßen wirksteffe sind sowohl gegen die normal empfindlichen, als auch
gegen die resistenten Stämme z. B. von Lucilia gleich gut wirksam. die wirken in
üblicher Applikation am Wirtstier direkt abtötend auf alle am Tier parasitierenden
Formen, so daß der Entwicklungszyklus in der parasitischen Phase auf dem Tier unterbrochen
wird.
-
Als Ektoparasiten am Tier aus der Klasse der Arachnidia seien genannt:
Ixodidae, wie beispielsweise die Rinderzecke (Boophilus microplus) (gegen Phosphorsäureester
normal empfindliche und resistente Stämme), Sarcoptidae, wie beispielsweise die
Rindergrabmilhe (Sarcoptes hovis), die Hundegrahmilbe
(Sarcoptes
canis), die Schafssaugmilbe (Psoroptes ovis), die Kaninchensaugmilbe (Psoroptes
cuniculi).
-
Als Endoparasiten in Tieren aus der Klasse der Nematodaiseien genannt:
1. Hakenwürmer (z. B. Bunostomum trigonocephalum, Uncinaria stenocephala); 2. Trichostrongyliden
(z. B. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris,
Cooperia curticei); 3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomum columbianum); 4. Rhabditiden
(z. B. Strongyloides ratti); 5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina,
Ascaris suum); 6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuris tetraptera); 7. Heterakiden (z.
B. Heterakis spumosa); 8. Peitschenwürmer (z. B. Trichuris muris); 9. Filarien (z.
B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei).
-
Als Endoparasiten des Menschen aus der Klasse der Trematoden seien
die Erreger der Schistosomiasis (z. B. Schistosoma mansoni) genannt.
-
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine sehr gute molluscicide
Wirksamkeit auf. So können sie angewandt werden zur Bekämpfung von Schnecken, die
als Zwischenwirte für veterinär- und humanmedizinisch wichtige Trematoden dienen.
-
Als Beispiel für Schnecken, die Schistosomen (Bilharziose) als Überträger
dienen, seien Biomphalaria glabratus, Bulinus truncatus und Oncomelania nosophora
genannt. Als Zwischenwirt des Leberegels (Fasciola) seien Schnecken der Gattung
Lymnaea genannt.
-
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren Salze weisen weiterhin
auch eine Wirksamkeit gegenüber verschiedenen parasitischen Protozoen auf. So sind
sie beispielsweise wirksam gegenüber Säuger- und Geflügelcoccidien, weiterhin gegen
die exoerythrocytären Stadien von Malariaparasiten, Amöben, Trichomonaden und Trypanosomen.
-
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation
bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen
wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
-
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human-
als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
-
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
übergeführt werden.
-
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination
mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen
in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate,
wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere,
Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe, ein steriles, wässriges Medium sowie verschiedene nicht toxische
organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine
orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz
und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten
Pall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichts-% der Gesamtmischung vorhanden
sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum
zu erreichen.
-
Die FormuLerungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B.
-
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls
organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
-
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische
organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B.
-
Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole
-(z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B.
-
Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe,
wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerde, Talkum, Kreide), synthetische
Gesteinsmehle (z. B.
-
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und
Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.
B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate
und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum,
Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
-
Im Falle der Applikation der Wirkstoffe durch Bepudern, Besprühen,
Begießen, Vernebeln oder als Bad (Dip) können den Formulierungen oder den anwendungsfertigen
lösungen außer den gebräuchlichen festen oder flüssigen Streck-, Verdünnungs-und/oder
oberflächenaktiven Mitteln noch weitere Hilfs- und/ oder Wirkstoffe, wie Insektizide,
Desinfektionsmittel, zugemischt werden.
-
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie
Natriumcitrat,
Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen,
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden.
-
Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale
Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen
mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
-
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen
usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit
so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
-
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen
mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
-
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher leise angewendet werden. Die
Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane,
aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
-
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa
1 bis etwa loo mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
-
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres
bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge aus zu kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze
überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation
in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
-
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen verschiedene Parasiten
sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert:
Beispiel
A Test mit parasitierenden Fliegenlarven Lösungsmittel: 35 Gewichtsteile Athylenpolyglykolmonomethyläther
35 Gewichtsteile Nonylphenolpolyglykoläther Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung
vermischt man 30 Gewichtsteile der betreffenden aktiven Substanz mit der angegebenen
Menge Lösungsmittel, das den obengenannten Anteil Emulgator enthält,und verdünnt
das so erhaltene Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
-
Etwa 20 Fliegenlarven (Lucilia cuprina) werden in ein Teströhrchen
gebracht, welches ca. 2 cm3 Pferdemuskulatur enthält.
-
Auf dieses Pferdefleisch werden o,5 ml der Wirkstoffzubereitung gebracht.
Nach 24 Stunden wird der Abtötungsgrad in %0 bestimmt. Dabei bedeuten loo %, daß
alle, und 0 , daß keine Larven abgetötet worden sind.
-
T a b e l l e A
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad |
| konzentration in % / Lucilia |
| in ppm cuprina res. |
| 9H3 |
| / b//° |
| S=-CO CH3 ioo 0 |
| NH |
| bH \° |
| 3 |
| (bekannt) |
| H3 o Cl |
| I Cl looo 100 |
| N CO-NHL CF3 3oo >5o |
| 3o 0 |
| S= sX CO-NH- > -CF3 30 0 |
| C2H5 |
| fH3 |
| I O C1 looo loo |
| S -CO-NH- 3 CF3 100 >50 |
| N /\-CF 300 >5o |
| N - 30 <50 |
| C2H50 1o 0 |
| C2H5 |
| H3 0 CF3 looo 100 |
| N 3oo ioo |
| -CO-NH- -Cl loo loo |
| O 30 loo |
| 1o 0 |
| C2H5 |
T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad |
| konzentration in ffi / lucilia |
| in ppm cuprina res. |
| CH3 Cl looo loo |
| 3oo 100 |
| loo loo |
| S=\0CONH -OCF3 1300o 100 |
| fi CO -NH- ,/ 30 0 |
| C2H5 |
| g 3 0 1000 100 |
| N zu-CO-NH- O 300 100 |
| 0 |
| - -NO2 10300 0 |
| C2H5 |
| ?H3 p looo loo |
| 300 loo |
| s=/ )-CO-NH- -01 100 ioo |
| - |
| H3 0 Cl |
| N >/ looo loo |
| -CO-NH- \ 300 <So |
| 0 |
| CH(CH3)2 |
T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad |
| konzentration in % / lucilia |
| in ppm cuprina res. |
| 3 |
| 2 /P looo 100 |
| s=/ a CO-NH--CP2C1 300 |
| / o |
| cH(CH3)2 |
| ICH3 0 Cl |
| N / looo >50 |
| S=CO-NH- CO-NH- b CF3 300 0 |
| 7 0 Cl |
| CH(CH3)2 |
| ?H3 0 Cl 1000 100 |
| S= i4 -CO-NH- M -CF3 300 0 |
| c o |
| CH(CH3)2 |
| tH3 0 /Cl looo f50 |
| N / 300 >50 |
| \ 4 Õ -CO-NH- 50 loo >5o |
| - 30 0 |
| 1 -0 |
| H |
| OH |
| Cl 0 Cl looo 100 |
| 300 0 |
| s= i< -CO-NH- X |
| O |
T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad |
| konzentration in % / lucilia |
| in ppm cuprina res. |
| CH |
| 3 C1 1000 loo |
| 300 PCo-NH loo |
| S= CE2C1 loo O |
| O |
| H |
| looo 100 |
| 300 /\-CF3 3oo loo |
| 100 -CF3 -CF7 loo |
| bH3 Cl I;, 30 loo |
| 7 |
| CH, |
| I ' .ci 100 100 |
| S= O-NH- -C1 10 0 |
| CH3 |
| 3 |
| OH3 ; looo loo |
| I 300 100 |
| -C0-NH- 100 1°° |
| 30 loo |
| 1o wo |
| CH3 |
| 3 |
| ç 3 |
| 30 100 30 100 |
| S=( 4 -NH- O CF3 133 >50 |
| 3 0 |
| OH3 xN(O2H5)3 |
T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad |
| konzentration in % / lucilia |
| in ppm cuprina res |
| fH3 o |
| S=$O0NH OF3 10 0 |
| N-L |
| d:H |
| CII |
| N loo loo |
| 5= i 4 -C0-NH- /\-OF3 |
| \N- CO-NH- CP7 |
| CH3 |
| ÇH3 |
| I /P c19 |
| S= << a O -C1 10 0 |
| 0 |
| OH3 |
| CH |
| S= 44 CO-NH- U -Cl |
| O2H5 |
Beispiel B Magen- und Darmwurmtest / Schaf Experimentell mit Haemonchus
contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten
behandelt.
-
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln
oral appliziert.
-
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen
Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
-
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet,
daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr
produzieren können (Dosis effectiva). Der Ausdruck "Red>90%" bedeutet, daß über
90% der Würmer abgeti;ieben worden sind (Siehe folgende Tabellen B, C, D, E, F).
-
Tabelle B
| Wirkstoff Dosis effective minima |
| (Red.>9o %) in mg/kg |
| fH3 0 |
| N |
| S=( 4 CO-NH- O -CF3 x N(O2H5)3 2,5 |
| H3 |
| 3 |
Beispiel C Strongyloides ratti / Ratte Experimentell mit Strongyloides
ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
-
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach
Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren
zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
-
Tabelle C
| Wirkstoff Dosis effectiva minima |
| (Red.) 90%) in mg/kg |
| CH |
| Ol |
| N / 25 |
| S=}\0O0NH |
| I |
| OH3 |
| tH3 0 |
| S= -O0-NH--OF3 zu-CP? x N(O2H5)3 5 |
| 3 |
| OH |
| 0 |
| 0O0NH0; -OF2Ol 100 |
| o c: |
| CH3 |
T a b e 1 1 e C (Fortsetzung)
| Wirkstoff Dosis effective minima |
| (Red. 90 %) in mg/kg |
| tH3 0 |
| S= i4 CO-NH- O -Cl So |
| CH3 |
| fH3 0 OF3 |
| N. CO-NH- -CI 25 |
| l < o |
| O2H5 |
| CH |
| I 3 |
| Si ß° unwirksam |
| OH3 |
Beispiel D Aspiculuris tetraptera / Maus Experimentell mit Aspiculuris
tetraptera infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten
behandelt.
-
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
-
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach
Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren
zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
-
Tabelle D
| Wirkstoff Dosis effective minima |
| (Red. ) 9o ) in mg/kg |
| OH |
| 1 3 0 |
| s=(-CO-NR- O -OF3 x N(O2H5)3 2,5 |
| H3 |
Beispiel E Heterakis spumosa / Maus Experimentell mit Heterakis
spumosa infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.
-
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
-
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach
Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren
zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
-
Tabelle E
| Wirkstoff Dosis effective minima |
| (Red-> 9o %) in mg/kg |
| OH |
| 5= 3 -OF3 2,5 |
| x N(O2H5)3 |
| O X N ( C2H5 ) 3 |
| CH3 |
Beispiel F Trichuris muris / Maus Experimentell mit Trichuris
muris infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
-
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
-
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach
Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren
zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
-
Tabelle P
| Wirkstoff Dosis effective minima |
| (Red.) 90 ) in mg/kg |
| S= (N A-CO-NH- O -CF3 2 O 5 |
| 2,5 |
| S=(N |
| OH3 |
Beispiel G Schneckentest Als Testschnecken dienen Schnecken der
Art Biomphalaria glabratus, die 24 Stunden in einer entsprechenden Verdünnung der
zu prüfenden Substanz exponiert werden. Nach weiteren 24 Stunden in wirkstofffreiem
Wasser wird das Versuchsergebnis im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen ausgewertet.
-
Das Ergebnis wird in % ausgedrückt. 100 ffi bedeuten, daß alle Schnecken
abgetötet wurden, 0 %, daß alle Schnecken überlebten.
-
Tabelle G
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad |
| konzentration in r |
| in ppm Biomphalaria |
| glabratus |
| CH, |
| lÇH3 |
| tH3 o lo loo |
| S=/ < -CO-GH3 3 0 |
| 7<o |
| GH3 (bekannt) |
| O-H3 |
| CH3 1o 7oo |
| 2 ,» Cl 3 loo |
| 1 / loo |
| S= \-CO-NH -CP3 o,3 100 |
| Ao + os1 0 |
| OH3 |
| H 1o loo |
| 1 ' Cl .C1 3 loo |
| /\Ol zu 1 loo |
| -CO-NH- o,3 50 |
| 7<o o 1 o |
| CH3 |
| H3 3 0 10 loo |
| 3 .o 3 loo |
| 1 X -CO-NH-. 9 o,3 ioo |
| 1 0 o,1 0 |
| CH3 |
| 3 |
T a b e 1 1 e G (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad in % |
| konzentration Biomphalaria |
| in ppm glabratus |
| OH30 O 1o 100 |
| 100 |
| S=/'NO0 O -CF3 3 100 |
| -NH- o,3 loo |
| | O 5o |
| CH3 0 x N(O2H5)3 FT \ |
| OH 0 lo loo |
| 0 3 7 loo |
| 1 loo |
| S= ) -CO-NH- CF3 1 100 |
| o,l O |
| 10 |
| CH3 |
| H3 0 10 loo |
| N 3 loo |
| 5/ / \0OH 1 loo |
| --0O0-NH- \25 o,3 loo |
| ffi O o,1 0 |
| 3 o,1 0 |
| 3 |
| H3 1o loo |
| 0-NH- X 1 1 00 1OO |
| ¼ j,3 loo |
| CH3 |
| ÇH3 |
| 3 10 loo |
| 4 -O0-NH- -01 1 ioo |
| O1H o,3 0 |
| OH3 OH |
| 3 |
T a b e 1 1 e G (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad in % |
| konzentration Biomphalaria |
| in ppm glabratus |
| OH 0 1o 100 |
| 0 3 loo |
| NY 1 loo |
| S= -O0-NH-/\-Ol 0,3 0 |
| OH3 |
| C2H5 |
| H3 0 lo loo |
| 3 O lo loo |
| N 1 loo |
| 5= i4 CO-NH- 9 -Cl 1 3 foo |
| O2H$0 CH3 |
| CH3 |
| OH lo loo |
| N w / ICH3 3 '5 loo |
| s=( -CO-NH-b7 |
| 3 01,3 100 |
| 3 |
| CH3 |
| ÇH lo loo |
| 1 3 20 Cl 3 100 |
| -01 1 1O0 |
| 0O0NH 0,3 |
| 1 |
| H .O C1 lo loo |
| N 0 Ol 3 loo |
| s=/ -OO-NH- 4 loo |
| o,3 0 |
T a b e 1 1 e G (Fortsetzung)
| Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad in % |
| konzentration Biomphalaria |
| in ppm glabratus |
| {H3 0 10 100 |
| N OF 3 loo |
| 1 CO-NH-e? ca, zu loo |
| S= <ß CO-NH- U C1 1 |
| iM |
| O2H5 |
| u o 1o loo |
| 3 3 -NH- 7 loo |
| 1 3 CF 1 loo |
| 5= /\ -OF3 0,3 50 |
| k)1\0O0NH O 0,3 50 |
| OH 1o loo |
| 0 3 10 loo |
| 1 1 loo |
| S= i4 -CO-NH- 9 1 loo t |
| CH ° CH3 |
| 7OH |
| CH3 |
Herstellungsbeispiel 1
8,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-2-thiobarbitursäure werden in 200 ml Benzol gelöst
und dazu bei Raumtemperatur S,o g (0,05 Mol) Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird
auf 35 bis 400C erwärmt und langsam unter Rühren und Rückflußkühlung 7,7 g (0,05
Mol) 4-Chlorphenylisocyanat zugetropft. Nach 15stündigem Erhitzen am Rückfluß wird
abgekühlt und mit lo ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen, wobei
Triäthylammoniumchlorid in Lösung geht.
-
Das Ungelöste wird abfiltriert, zweimal mit je 50 ml Methanol nachgewaschen
und getrocknet.
-
Man erhält 13,5 g (83 der Theorie) S-(4'-Chlor-1'-anilido)-carbonyl-1
, 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 243 - 2450C.
-
In analoger Weise werden die Beispiele der folgenden Tabelle 1 hergestellt:
Tabelle
1
| Beispiel R R2 R3 X Schmelz- |
| Nr. punkt °C |
| 2 2 ~ CH3 CH3 0 165-167 |
| C |
| 3 Cl 4 CH3 O2H5 0 183-184 |
| 4 Ol 4 CH3 CH(CH3)2 0 179-180 |
| 5 Cl 4OH3 CH3 H 0 274-275 |
| 6 9 ~ CH3 CH(CH3)2 0 136-137 |
| 1 3 |
| 7 9 CH3 H 0 278 |
| Ol |
| 8 Ol CH3 O2H5 0 148 |
| L 3 |
| 9 O - CH3 CH3 0 203-204 |
| 10 O - CH3 O2H5 0 174-176 |
Fortsetzung Tabelle 1
| Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz- |
| Nr. punkt oO |
| 11 O - CH3 CH(CH3)2 0 192 |
| 12 O ~ CH3 H 0 274 |
| 13 N02 CH3 CH3 0 224-225 |
| 14 N02 zu CH3 O2H5 0 179-180 |
| 15 t ~ CH3 CH3 0 160-162 |
| CH3 |
| 16 (CH3)30 OH3 CH3 0 175-178 |
| 17 O2H50 4 CH3 CH3 0 180 |
| 18 OF3 CH3 CH3 0 162-165 |
| Triäthylammo- |
| nium-Salz |
| 140-143 |
| 19 F3 4 CH3 O2H5 0 155 |
| 20 CF3 zu CH3 CH(CH3)2 0 128-130 |
| 21 CF3 < CH3 H 0 256-257 |
| rc |
| 22 CK, CH3 CH3 0 218-220 |
Fortsetzung Tabelle 1
| Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz- |
| Nr. punkt °C |
| Cl |
| 23 C1 k CH3 CH3CH2- 0 150-154 |
| Cl |
| 24 C1 k CH3 CH(CH3)2 0 194-195 |
| Cl |
| 25 C1 4 CH3 H 0 272 |
| Ol |
| 26 Cl 4 CH3 CH3 0 214-215 |
| CH3 |
| 27 Cl 4 CH3 CH3 0 190-194 |
| CH |
| 28 Cl > CH3 CH(CH3)2 0 170-172 |
| CHn |
| 29 Gel 4 CH3 H 0 290 |
| CH |
| 30 Cl b CH3 02H5 0 140-141 |
| 31 C1 zu CH3 CH3 0 206-207 |
| CH3 |
| 32 01 CH3 CH(CH3)2 0 194-196 |
| H3 |
| 33 Cl 8 CH3 02H5 0 151-152 |
| L5 |
| 34 C1 < CH3 H 0 247-248 |
Fortsetzung Tabelle 1
| Beispiel R1 R2 t R3 X Schmelz- |
| 0 |
| Nr. punkt 0 |
| 35 C1/I |
| CFH |
| 35 Cl H CH3 CH3 0 196-197 |
| CF3 |
| 36 C1 4 CH3 02H5 0 150-152 |
| ct3 |
| 37 Ol- CH3 CH(CH3)2 0 164-165 |
| C1 |
| 38 OF3 o CH3 CH3 0 185 |
| Cl |
| 39 CF3 4 - CH3 02H5 0 150 |
| C71 |
| 40 CF3 < CH3 CH(CH3)2 0 134-137 |
| 40 CF c(/ '2 |
| 41 CF3 4 - CH3 CH3 0 168-169 |
| 3 |
| 42 CF3 F CH3 O2H5 0 145-146 |
| Ol |
| 43 CF3 4 CH3 CH(CH3)2 0 134-135 |
| Fi |
| 44 OlF2O1 OH3 OH3 0 148-152 |
| CHq CH, 0 148-152 |
| 45 ClF2C o CH3 H 0 212 |
| pl |
| 46 OlF2O o CH3 CH(CH3)2 0 120-121 |
Fortsetzung Tabelle 1
| Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz- |
| Nr. punkt 0 |
| 47 C1P,C |
| 47 OlF2O1 OH3 02H5 u 0 144-145 |
| C1t |
| 48 F3CO 4 - CH3 CH3 0 157-158 |
| C1 |
| 49 3 b CH3 CH(CH3)2 0 114-115 |
| Ol |
| 50 F3O0 OH3 C2H5 0 136-137 |
| 25 |
| 51 Cl 9 CH3 02H5 0 138-140 |
| Ol |
| Cl |
| 52 C23 zu CH3 CH3 0 165-166 |
| Ol |
| Cl |
| 53 OF3- zu - OH3 02H5 0 128-130 |
| Ol |
| Cl |
| 54 OF3)1 OH3 OH(0H3)2 0 140-142 |
| Ol |
| 55 Br v H(CH3)2 CH3 CH3 CH, 0 173-174 |
| 56 4 C2H5 CH3 CH3 0 200 |
| 2 5 |
| 57 rff)H(OH3) CH3 cd3 0 225 |
| H(0H3)2 |
| 58 H(OH3)2 2 OH 0 259-261 |
| - - Nf2 H(OH3)2 3 CH3 0 |
Fortsetzung Tabelle 1
| Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz- |
| Nr. punkt OC |
| 59 zu- CH3 CH3 C) 6 174-175 |
| 60 Zu CH3 02H5 0 113-114 |
| 61 zu CH3 CH(CH3)2 0 118-119 |
| 62 t CH3 CH3 0 259-260 |
| 63 CH3 CH3 CH3 0 162 |
| 64 CH3 CH3 CH3 S 168-169 |
| 65 CH3 CH3 CH(CH3)2 0 122 |
| 66 CH3 CH3 02H5 0 114-115 |
| 67 CH3 CH3 H 0 277 |
| 68 02H5 CH3 CH3 0 91- 94 |
| 69 02H5 CH3 02H5 0 75- 78 |
| 70 02H5 CH3 CH(CH3)2 0 80- 81 |
Fortsetzung Tabelle 1 Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz-Nr punkt °C
71 C2H5 CH3 H O 204 - 205 72 0 3H7 CH3 CH3 0 80- 82 73 C3H7 CH3 CH(CH3)2 O 69 -
72 74 C3H7 CH3 H 0 167 75 CH(CH3)2 CH3 CH3 0 115 76 C4H9 CH3 CH3 0 72 77 C3H7 CH3
CH(CH3)2 O 62 - 64 78 C(CH3)3 CH3 CH3 0 154-155 79 C(CH3)3 CH3 CH(CH3)2 O 87 - 82
$CH(CH3)2 $-(CH2)3OCH3 80 CH2-CH=CH2 CH3 CH3 S 125-126 81 CH2-CH=CH2 CH3 CH(CH3)2
S 121-123 82 -(CH2)3OCH3 CH3 CH3 0 80- 81 83 -COSC4H9 CH3 CH3 O 94 - 96 84 -COSC4H9
CH3 CH(CH3)2 O 94 - 97
Fortsetzung Tabelle 1
| Beispiel R1 R2 R3 X Schmelzpunkt |
| Nr. O, |
| 85 C5HlnCH2C1 CH3 CH3 0 55-56 |
| 86 CH3 CH(CH3)2 CH3 S 103-105 |
| 87 C(CH3)3 CH3 R 0 208-210 |
| 88 e CH3 CH3 0 121 |
| C |
| 89 zuCH3 CH3 CH3 0 123 |
| 90 8 02H5 CH3 0 114-115 |
| K3 L |
| 91 -0H2-<7H CH3 CH3 0 100-102 |
Fortsetzung Tabelle 1
| Ici;;picl Nr. R1 R2 R3 X Scha.elzpunkt°C |
| 92 0 4M9 CH3 C2H5 0 48 |
| 93 FÖl OH3 C3H7 0 158 |
| 94 O -Cl CH3 CH2 0 ° 174 |
| Cl |
| 95 4 CH3 0 3H7 0 148 |
| 96 4 Cl CH3 -CH2 < 0 158-;60 |
| 96 d CH, CH2 /=\ 0 'i 58-160 |
| - 3 |
| CH7 |
| 98 Cl CH3 C 3H7 0 160-163 |
| OH CH CH2-D 0 213-214 |
| 99 CH3 CHO 3 |
| 100 -« > Cl CH3 C 2H5 0 177-178 |
| Cl |
| 101 C)Cl CH3 CH3 0 238-239 |
| 3 |
| 102 { 9 CH3 CH24 O 110 |
| CF, L |
| 103 X OF3 C6H5 C6H5 0 |