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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2- {Aminophenylimino) -3-aza-1-thia-cyclo- alkane und ihrer Salze, welche beiden Stoffgruppen als Arzneimittel, insbesondere als Parasitizide, vorzugsweise als Anthelmintika, verwendbar sind.
Es ist bereits bekanntgeworden, dass 2-Phenylimino-3-aza-1-thia-cycloalkane eine pharmakodynamisehe, beispielsweise eine anästhesierende, den Blutdruck senkende und zentrale Wirkung besitzen (H. Najer u. R. Giudice11i, BuH. [1961], S. 960 ; südafrikanische Patentschrift Nr. 63/2420). In diesen Verbindungen ist die pharmakologische Wirksamkeit spezifisch mit der o-Subsütution des Phenylkerns verbunden. Keine dieser Verbindungen besitzt jedoch eine anthelminüsche Wirkung.
Es wurde gefunden, dass die neuen 2- (Aminophenylimino)-3-aza-l-thia-cycloalkane der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituierte
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht und
Ri für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy sub- stituierte Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylgruppe, für eine COR 6-Gruppe oder eine OO R -Gruppe steht und worin
R6 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy-, oder Alkoxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe, Cycloalkenylgruppe, Cycloalka- dienylgruppe,
eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkyl- alkyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluor- methylgruppe, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen-, Cyan-, Hydroxy-, Acyl- oxy-, Alkoxy-, Phenoxy- oder die Oxogruppe substituiert ist, eine Carbalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxy-, eine Tetrahydrofurylalkoxygruppe, eine Phenyl- alkoxy-, eine Phenoxyalkoxy-, eine Phenoxy-, eine Phenylalkyl-, eine Phenyl-, eine Phenyl- alkenyl- oder eine Naphthylgruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-,
Trifluormethyl-, Cyan-, Carbäthoxy-, Alkylsulfonyl-,
AcyJamino- oder Alkylsulfony1aminoreste substituiert sein kann, oder ein heteroaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls durch Alkyl- gruppen substituiert sein kann oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Furylalkyl, Thienylalkyl, Indolylalkyl, Furylalkyloxy oder Thienylalkoxy, oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe sub- stituiert sein kann, und
R 7 eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cyclo- alkyl-oder eine Cycloalkylalkylgruppe bedeuten und
R2 und R 3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Al- kyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen,
Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen und R4 und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und n 2 oder 3 bedeuten, und deren Salze eine starke parasitizide, insbesondere anthelminüsche Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe besitzen basischen Charakter. Sie können als freie Basen oder in Form ihrer Salze angewendet werden.
Besonders bevorzugt herzustellende Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.2
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in welcher R'für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Allyl- oder Methallyl- oder Crotyl- gruppe steht und R1 I für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine CORGI -Gruppe oder eine
SO2R7'-Gruppe steht, wobei R'für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten- des und gegebenenfalls durch eine CF3-Gruppe oder eine Methoxygruppe substituiertes Alkyl mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder für den
Furyl- oder den 5-Methylisoxazolylrest oder für den Phenylrest,
oder für einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten und gegebenenfalls eine Dreifachbindung enthaltenden
Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
R7' für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet und R'für Wasserstoff steht und R31 für Wasserstoff oder Chlor steht und n für 2 oder 3 steht, sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren.
Bevorzugt hergestellte Salze der neuen Verbindungen sind die Hydrochloride, Naphthalindisulfonate, Pamoate, Abietate, Fumarate, Laurate, Stearate und Methylsulfonate.
EMI2.1
Rimino)-3-aza-1-thia-cycloalkane der allgemeinen Formel
EMI2.2
m der R, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach üblichen Methoden reduziert md die so erhaltenen Amine der allgemeinen Formel
EMI2.3
gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel
B-R10 in der B eine reaktive Estergruppe, wie z. B.
Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfonyloxy,. beispielsweise Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy oder Alkylsulfonyloxy, beispielsweise Methansulfonyloxy, darstellt und R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht, umsetzt oder gegebenenfalls mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R8 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht und R9 für eine Alkylgruppe steht, umsetzt und die gegebenenfalls isolierten Schiff'sehen Basen nach üblichen Methoden reduziert, oder gegebenenfalls mit acylierenden oder sulfonylierenden Agentien der allgemeinen Formel
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EMI3.1
sitzen und Y eine reaktive Säuregruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und ge- gebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls isoliert und anschliessend gegebenenfalls mitSäuren in die entsprechenden Salze überführt, oder gegebenenfalls mit aliphatischen oder aromatischenAldehyden zu Schiff'sehen Basen umsetzt, diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.2
Rlohydrolytisch abspaltet, das Produkt gegebenenfalls isoliert und anschliessend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen eine sehr gute Wirksamkeit gegen Nematoden.
Es muss als ausserordentlich überraschend und als nicht vorhersehbar angesehen werden, dass bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen durch die Einführung einer Amino-, einer Acylamino-oder einer Sulfonylaminogruppe in denPhenylkern derPhenylimino-3-aza-l-thia-cycloalkane einehohe anthelmintische Aktivität auftritt. Weiterhin sei darauf hingewiesen, dass die Verbindungen wesentlich besser als andere bekannte Anthelminüka mit gleicher Wirkungsrichtung, wie beispielsweise Bephenium-Hydroxynaphthoat, Phenylen-diisothiocyanat- (1, 4) (= Bitoscanate), Thiabendazole und Piperazin, wirken.
Verwendet man 2- (4-Nitrophenylimino)-N-methylthiazolidin als Ausgangssubstanz, reduziert mit H2/PtO2, setzt dann mit Isobutyraldehyd um und reduziert anschliessend mit /Pd, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
EMI3.3
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind durch die allgemeinen Formeln (VIII) bis (X) definiert.
EMI3.4
3 bis 5 Kohlenstoffatome.
Die Alkylgruppen sowie die Alkylkomponente der Alkoxygruppen R2 und R enthalten vorzugsweise 1 bis
EMI3.5
oder 2 Kohlenstoffatome. DieAlkenylgruppen R2 und R3lenstoffatome.
Halogenatome R 2 und R 3 stehen vorzugsweise für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
Die Alkylgruppen sowie die Alkylkomponente der Alkyloxygruppen R ethalten vorzugsweise 1 bis 6,
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insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die Alkenyl-und Alkinylgruppen R sowie die Alkenyl- und die Al- kinylkomponenten der Alkenyloxy-und AUdnyloxygruppen R enthalten vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere
2 oder 3 Kohlenstoffatome. Alkoxyalkyloxy- und Alkoxyalkylgruppen R bestehen vorzugsweise aus je 2 bis 6, insbesondere aus je 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen Re enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis
6 Kohlenstoffatome. Die Cycloalkylgruppen R können durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine, Alkyl- gruppe (n) mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
DieCycloalkylalkylgruppenR enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome im Cycloalkyl- teil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome im Alkyltell. Die Benzylcycloalkylal- kylgruppen Re enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome In jedem Alkylteil.
DieCycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl-sowie die Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl-und Tetra- hydropyranylgruppen R können durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, Insbeson- dere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Die durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein Halogen- atom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, eine oder mehrere, Insbesondere eine, Cyan-, Hydroxy-oder
Oxogruppe substituierten Alkylgruppen R6 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlen- stoffatome. Die Carbalkoxyalkylgruppen RG enthalten 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome im Alkylteil. Die Cycloalkylalkoxygruppen R enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome im
Cycloalkylteil und 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome in der Alkyl- bzw.
Alkoxykomponente. DieCyoloalkoxygruppenR bestehen aus 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatomen. Die Alkyl- bzw.
Alkoxykomponenten der bei RI angeführten Tetrahydrofurylalkoxygruppe, Phenylalkoxygruppe, Phenoxyalk- oxygruppe, Phenylalkylgruppe enthalten vorzugsweise 1 bis 4, Insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome. Die Phenylalkenylgruppen R6 enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkenylteil.
Stellt R aromatische Reste (Phenyl, Naphthyl) dar oder enthalten die Reste R aromatische Bestandteile (Phenyl, Naphthyl), so können die Aromaten einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Substituenten enthalten. Als Subsütuenten können Alkylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Acyloxyreste mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffätomen, Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Acylaminoreste mit 2 bis 4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylaminoreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen stehen.
Das heteroaromatische 0-, S-oder N-haltige Ringsystem R enthält 5 oder 6Ringglieder im heteroaromatischen Ring, der 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann und an den ein Benzolring anelliert sein kann. Das heteroaromatische Ringsystem kann durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielhaft seien aufgeführt die Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Indolyl-, Thianaphthyl-, Chinolyl-, Phenothiazinyl-, Thiadiazolyl- und die Thiazolylgruppe.
Furylalkyl-, Thienalkyl-, Indolylalkyl-, Furylalkyloxy-und Thienylalkyloxygruppen R besitzen 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome in der Alkyl-bzw. Alkoxykomponente. Die heteroaromatischen Bestandteile können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen substituiert sein.
Alkylgruppen R7 enthalten vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome und Alkenylgruppen R 7 bestehen vorzugsweise aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Aralkylgruppen R7 enthalten 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome im Alkylteil.
Die Cycloalkylgruppen sowie der Cycloa1kylbestandteil der Cycloalkylalkylgruppe R 7 enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Ringglieder. Die Cycloalkylgruppe R7 besitzt im Alkylteil 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Nitroverbindungen erhält man aus p-Nitrophenyllso- cyanaten und Aminoalkoholen, bei Temperaturen zwischen 10 und 50oC, vorzugsweise 20 bis 30 C, in für
EMI4.1
ssend erfolgt vorzugsweise Umsetzung mit Thionylhalogenid, Insbesondere Thionylchlorid, Isolierung und Ringschlussreaktion, vorzugsweise in siedendem Wasser :
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EMI5.1
EMI5.2
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EMI6.1
vorgenommen werden, wobei etwa die stöchiometrische Menge Metallhydrid erforderlich ist. Hiebei wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 800C durchgeführt.
EMI6.2
90 C.
Als Lösungsmittel können alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden.
Als Beispiel seien niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methanol und Toluol, Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform und Methylenchlorid, sowie Tetramethylensulfon angeführt.
Als acylierende bzw. sulfonylierende Agenzien Y-Z seien im besonderen angeführt : niedereAlkylpyro- kohlensäureester, deren Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, niedere Chlorameisensäurealkylester, deren Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, niedere Alkylcarbonsäurechloride und-bromide, deren Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Ameisensäurealkylester, deren Alkylgruppen 1 bis 4Kohlenstoffatome enthalten, Methansulfonsäurechlorid, Benzoylchlorid und Essigsäureanhydrid.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit beliebigen Aldehyden (wie z. B. Acetaldehyd oder Benzaldehyd) erfolgt nachbekannten Methoden zu Schiff'sehen Basen. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen etwa 0 und etwa 80 C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und etwa 40 C. Als Lösungsmittel kommen alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, beispielsweise Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol und Toluol, oder Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran in Frage.
Die Schiff sehen Basen werden, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, mit den alkylierenden Mitteln der
EMI6.3
bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa IOOOC, insbesondere zwischen etwa 60 und etwa 80OC, quaternisiert, wobei als Lösungsmittel alle für diese Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran, eingesetzt werden können. Die nachfolgende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise ohne die Isolierung der quaternisierten Schiff sehen Basen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 100 C, insbesondere zwischen etwa 40 und etwa 90 C, bevorzugt in wässerigen Alkoholen, insbesondere Äthanol.
Als neue Verbindungen seien im einzelnen genannt :
EMI6.4
2- (4-Aminophenylimino) - N-methyl-thiazolidin, 2- (4-Benzoylaminophenylimino)-N-methyl-azolidin sowie das entsprechende Hydrochlorid und das Naph- thalindisulfonat, 2- [4- (2- Furylcarbonyl) -aminophenylimino]- N-methyl-thiazolidin sowie das entsprechende Hydrochlorid,
EMI6.5
2- [4- (3-Chlobenzoylamino)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, 2- [4- (2-Chlobenzoylamino)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, 2- [4-(4-Methylbenzoylamino)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, 2- [4- (3-Methylbenzoylamino)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, 2- [4- (2-Methylbenzoylamino)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, 2- [4-(2,6-Dichlorbenzoylamino)
-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid.
EMI6.6
muris, Nematospiroldes dubius) 3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomum columbianum)
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4. Rhabditiden (z. B. Strongyloides ratti)
5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum)
6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuris tetraptera)
7. Heterakiden (z. B. Heterakis spumosa)
8. Filarien (z. B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei).
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Verbindungen können als Anthelmintika sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch an-
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im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den oben genannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermittelnund/oderDis- pergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft angeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle :. B. Erdnuss-/Sesa. mol), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Gly- cerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser ; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse
EMI7.2
sulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u. dgl., enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farb- stoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit andern bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Verbindungen können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. inAb- hängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben
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EMI8.1
EMI8.2
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undTabelle l (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb>
<tb> Dosis <SEP> effecüva <SEP>
<tb> minima
<tb> Bekannte <SEP> Präparate <SEP> (Red.
<SEP> > 90%) <SEP> in
<tb> zum <SEP> Vergleich <SEP> Parasit <SEP> mg/kg
<tb> Ancylostoma
<tb> caninum <SEP> 12 <SEP> Tage <SEP> je <SEP> 6*
<tb> Bitoscanate
<tb> Uncinaria
<tb> stenocephala <SEP> 25
<tb> Ancylostoma
<tb> caninum <SEP> 2 <SEP> x50 <SEP> ** <SEP>
<tb> Bephenium
<tb> Uncinaria
<tb> stenocephala <SEP> 2x50**
<tb> Ancylostoma
<tb> caninum <SEP> nur <SEP> Teilwirkung
<tb> Thiabendazole
<tb> Uncinaria
<tb> stenocephala <SEP> nur <SEP> Teilwirkung
<tb> Piperazin <SEP> Ancylostoma
<tb> caninum <SEP> nur <SEP> Teilwirkung
<tb>
EMI9.2
Lämmler, G. u. E.Beispiel B : Nematospiroides dubius/Maus
Experimentell mit Nematospiroides dubius infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten angeführt.
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Tabelle 2 (zu Beispiel B)
EMI10.1
EMI10.2
<tb>
<tb> in <SEP> mg/kgWirkstoff
<tb> (Bekannte <SEP> Präparate <SEP> zum <SEP> Dosis <SEP> effecüva <SEP> minima
<tb> Vergleich) <SEP> (Red. <SEP> > 90%) <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> Thiabendazole <SEP> 500
<tb> Bephenium <SEP> 500
<tb> Bitoscanate <SEP> 250
<tb> Piperazin <SEP> unwirksam
<tb>
Beispiel C : Strongyloides ratti/Ratte
Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten angeführt.
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Tabelle 3 (zu Beispiel C)
EMI11.1
EMI11.2
<tb>
<tb> Bekannte <SEP> Präparate <SEP> zum <SEP> Vergleich <SEP>
<tb> Thiabendazole <SEP> 25
<tb> Bephenium <SEP> 1000
<tb> Bitoscanate <SEP> 250
<tb> Piperazin <SEP> unwirksam
<tb>
Beispiel D : Spulwurm-Test/Hund, Ratte
Natürlich mit Toxocara canis oder Toxascaris leonina infizierten Hunden wurde die Wirkstoffmenge als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
Experimentell mit Ascaris swum infizierte Ratten wurden 2 bis 4 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltiere zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten angeführt.
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Tabelle 4 (zu Beispiel D)
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> Bekannte <SEP> Präparate <SEP> zum <SEP> Vergleich
<tb> Ascaris
<tb> Thiabendazole <SEP> suum-Larven <SEP> 500
<tb> Tocascaris
<tb> leonina <SEP> 5 <SEP> #50*)
<tb> Ascaris
<tb> Bitoscanate <SEP> suum-Laven <SEP> unwirksam
<tb> Taxasearis
<tb> leonina <SEP> 12 <SEP> #6**)
<tb> Ascaris
<tb> suum-Larven <SEP> unwirksam
<tb> Piperazin <SEP> Toxocara
<tb> ***)
<tb> canis <SEP> 200
<tb> Toxascaris
<tb> leonina <SEP> 200***)
<tb>
* Flucke, W. [1963] Die Kleintierpraxis 8, S. 176 ** Lämmler, G. u. E. Saupe [1969] Z. Trop. Parasitol. 20, S. 346 *** Kutzer, E. [1965] Wien. Tierärztl.
Mschr. 52, S. 242
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Beispiel E : Heterakis spumosa/Maus
Experimentell mit Heterakis spumosa infizierte Mäuse wurden nachAblau. derPraepatenzzeit der Para- siten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle 5 (zu Beispiel E)
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> Bekannte <SEP> Präparate <SEP> zum <SEP> Vergleich
<tb> Thiabendazole <SEP> 500
<tb> Bitoscanate <SEP> unwirksam
<tb>
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Substanzen sei an Hand der folgenden Herstellungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 :
EMI13.3
EMI13.4
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7Äthanol/Essigester erhält man 24,6 g 2- (4-Carbäthoxyaminophenylimino) - N-methyl-thiazolidin- hydrochlo - rid, freie Base Fp. 127 bis 128 C. Ausbeute 78% der Theorie.
Beispiel 2 :
EMI14.1
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man aus 20,7 g 2- (4-Aminophenylimino) -N-me- thyl-thiazolidin, gelöst in 150 ml Äthanol, und 16,9 g Benzoylchlorid 28,5 g 2- (4-Benzoylaminophenylimlno)- - N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, Fp. 2790C (Zers. ). Die freie Base erhält man durch Zusatz von Natronlauge, Fp. (roh) 170 bis 1720C, Naphthalindisulfonat, Fp. 960C (Zers. ). (82% der Theorie). In entsprechen der Arbeitsweise erhält man mit entsprechenden Säurechloriden : 2- [4- (4-Chlorbenzoylamino) -phenylimino]- N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid. Fp. > 3000C
EMI14.2
[4- (3-Chlorbenzoyb. mmo2-[4-(4-Methoxybezoylamino)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid.
Fp. 286 C (Zers. ) 2- [4- (Phenoxyacetylaminophenyl)-phenylimino]-N-methyl-thiazolidin. Fp. 270 C (Zers. ) Beispiel 3 :
EMI14.3
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20,7 g 2- (4-Aminophenylimino) - -N-methyl-thiazolidin und 15,7 g Furan-α-carbonsäurechlorid, 28,6 g 2-[4-(2-Furylcarbonyl)-aminophenyl- imino]-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, (85% der Theorie) Fp. 146 bis 1500C (Zers. ).
Beispiel 4 :
EMI14.4
EMI14.5
In entsprechender Arbeitsweise erhält man :
2- (4-Methoxyacetylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin Fp. 197 bis 198 C.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man mit Alkansulfonsäurechloriden an Stelle von Acetylchlo- rid gemäss Beispiel 4 :
2- (4-Methylsulfonylaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin-hydrochlorid, Fp. 260 bis 2620C (Zers. ).
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5 :Gegenwart von PtO2 2 bei 2000 hydriert, bis 0, 3 Mol Wasserstoff entnommen sind. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, setzt Natronlauge zu und extrahiert die abgeschiedene Base mit einer Lösung von Äther und Chloroform. Nach dem Eindampfen der organischen Schicht verbleiben 16, 5 g reines 2-(4-Aminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin, Fp. 127 bis 1280C. Ausbeute : 80% der Theorie.
Beispiel 7 :
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10 g Isobutyraldehyd, erhitzt 2 h am Wasserabscheider und destilliert das 2- (4-Isobutylidenaminophenylimino)-N-methyl-thiazolidin im Vakuum (Sdp. 175 bis 178 C). Zu 14g dieser Verbindung, gelöst in 150 ml Benzol, gibt man 9 g Dimethylsulfat, erhitzt 1 hunter Rückfluss, dekantiert das Benzol ab, nimmt den Rückstand in 30 ml 50% igem Äthanol auf und erhitzt 1 hunter Rückfluss. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Versetzen des Rückstandes mit Natronlauge extrahiert man die freie Base mit Äther und destilliert
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Zu 18 g 4-Nitrophenylisocyanat, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran, werden bei 20 bis 25 C unter Rühren 7,
5 g N-Methyläthanolamin gegeben. Nach dem Einmengen im Rotationsverdampfer erhält man N- (4-Nitrophenyl)-N'-methyl-N'-(ss-hydroxyäthyl)-thioharnstoff, welcher sofort weiter verarbeitet wird.
25, 5 g N- (4-Nitrophenyl)-N'-methyl-N'-(ss-hydroxyäthyl)-thioharnstoff werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dann tropft man 12 g Thionylchlorid hinzu und erhitzt 1 h unter Rückfluss. Man dampft im Vakuum ein und erhält als Rückstand kristallinen N- (4-Nitrophenyl)-N'-methyl-N'-(ss-chloräthyl)-thioharnstoff. Diesen erhitzt man mit 125 ml Wasser 90 min unter Rückfluss. Man kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther/Chloroform und erhält nach dem Eindampfen und Umlösen aus Essigester 2- (4-Nitro- phenylimino) - N-methyl-thiazolidin.
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