DE2044621A1

DE2044621A1 - Neue 1,3,3 trisubstituierte 3 Azolyl propine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2044621A1
Application number: DE19702044621
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr 5600 Wuppertal Vohwinkel Plempel Manfred Dr Buchel Karl Heinz Dr 5600 Wuppertal Jager
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-09-09
Filing date: 1970-09-09
Publication date: 1972-03-16
Also published as: FR2106408B1; CS177816B2; CH556334A; ZA716019B; NL7112441A; DE2044621B2; AU456701B2; AU3294671A; BE772402A; NL174461C; CH555332A; DE2044621C3; DD95002A5; AT307413B; CA960213A; FR2106408A1; SE395143B; NL174461B; GB1332393A

Description

20.44621 FARBENFABRIKEN BAYERAG

7. September 1970

P»tem-Abteilung S/lM

Neue 1,3»3~trisubstituierte 3-Azolylpropine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,3-trisubstituierte 1-Azolylpropine und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika_e

Es wurde gefunden, daß 1,3,3-trisubstituierte 3-Azolylpropine der allgemeinen Formel

R¹-GSC-C-Az

1
R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylgruppe eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl-, Arylaminoalkyl-, Arylalkylaminoalkylgruppe, eine Alkoxyalkyl-, Alkylmerkaptoalkyl-, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der weitere Heteroatome oder Heterogruppen enthalten kann, steht und R* eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet und

209812/1757

3 4 5
RjR und R gleich und verschieden sein können und für

Wasserstoff,, die Alkyl-, Alkoxy- oder die

Alkylmerkaptogruppe sowie für elektronegative

Substituenten stehen und

Az für ©inea gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Rest steht,

sowie deren Salze eine gute Wirksamkeit insbesondere gegen human- und tierpathogeae Pilze und Hefen besitzen.

1
Die Alkylreste (R ) enthalten 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Si© körnen geradkettig oder verzweigt sein und eine Doppel» oder Dreifaefeibindliing enthalten»

Arylreste(R ) enthalten 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Aryl-

teil imd können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 der bei R³ ₉ FT und E⁵ aufgeführten Reste substituiert Als bevorzugter aromatischer Rest R steht der Phenylinsbesondere der unsubstitulerte Phenylrest,

Ale Aryloxyalkyl»ρ Aryltfei©alkyl, Ary!aminoalkyl- und Aryl-

(R ) gte'aen vorgugstfeise Reste der

worin

können und Wasserstoff

vorzugsweise 1-3

1 Kohlenstoffatom

. β 9

R "g R xmd

darstellen und 10

können und Alkylreste mit

LeAIJI_-

203812/1757

1-2 Kohlenstoffatomen, niedere Alkyloxy- und Alkylmerkaptogruppen mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen sowie für elektronegative Substituenten stehen und

X für Sauerstoff, Schwefel oder die 2^N-R -Gruppe steht,

11
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatomen darstellt.

1 Für die Alkoxyalkyl- und Alkylmerkaptoalkylgruppen (R )

stehen vorzugsweise Reste der allgemeinen Formel

- ■ 7 :

6 -

worin

6 7
R und R die oben genannte Bedeutung besitzen und

R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann und eine Doppel- oder .- Dreifachbindung enthalten kann und

Y für Sauerstoff oder Schwefel steht.

Alkylaminoalkyl- und Dialkylaminoalkylgruppen (R ) besitzen vorzugsweise die allgemeine Formel

p^ f

ti—| •N-G-

worin

R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

R" und R für Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen stehen. Die Alkylreste

2098ίί-/1757

2044521

13 14
R und R können geradkettig oder verzweigt sein urd ezr.e Doppel- oder Dreifachbindung

13 14 enthalten. Die Alkylreste R und R können zusammen mit dem Aminstickstoff einen 5-7 - glie* (Irige-r heterocyclischen Ring bilden, ^cbei der Kctc rocyjlus· außer dem Amlnstickstoffatom als weitere Heteroatome, vorzugsweise als ein weiteres Heteroatom, Sauerstoff oder Schwefel und/oder ai.°. Keterogruppen, vorzugsweise als eine Heter©gruppe, die N-Alkyigruppe enthalten kann., in der die Alky!komponente aus 1-4, vorzugsweise aus 1 oder 2 Kohlenstoffatomen

13 14

besteht« R und R bilden gemeinsam mit dem Aminstickatoffatom bevorzugt 6-gliedrige Ringe, die insbesondere in p-Stellung zum Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel, oder als Heterogruppe die N-Alkylgruppe, in der die Alkylkcmpcnente aus 1-4, vorzugsweise aus 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besteht, enthalten können. Als "besonders bevorzugter heterocyclischer Ring seien der Korpholinring und der Pyrrolidinring aufgeführt«

Alkylgruppen (R ) enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome. Sie können geradkettig oder verzweigt sein und eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten. Als besonders bevorzugte Reste seien der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, iso-Propylrest und der n-, iso- und tert.-Butylrest genannt.

Cycloalkylgruppen (R⁴") bestehen aus 3-7, vorzugsweise 5 oder Kch».'.ULStcffatomen. Sie können eine oder mehrere, vorzugsweise eine Doppelbindung und als Sübstituenten einen oder mehrere _} vorzugsweise einen der bei R , R und R aufgeführten Reste enthalten«

209812/1757

Gegebenenfalls substituierte Arylgruppen (R") enthalten 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und können durch eine

3 4 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 der bei R , R und R aufgeführten Reste substituiert sein. Als bevorzugter aroma-

tischer Rest R steht der Fhenylrest, insbesondere der unsubstituierte oder der durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe oder eine Methylgruppe substituierte Phenylrest.

3 4 5 Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmerkaptogruppen (R ,R und R) enthalten vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Die Alkylgruppen bzw. die Alky!komponenten dieser Reste können geradkettig oder verzweigt sein und eine Doppeloder Dreifachbindung enthalten.

Als Beispiele elektronegativer Substituenten (R , R , R , R , R und R ) seien die Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, die Nitro-, die Haloalkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5 Halogenatomen (Fluor, Chlor und Brom), insbesondere die Trifluormethylgruppe, die Cyangruppe sowie die Alkylsulfinyl- und die Alkylsulfonylgruppe genannt, wobei die Alky!komponenten dieser Reste aus 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus 1-4 Kohlenstoffatomen bestehen und geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können.

/3 4 5 8 Als besonders bevorzugte Substituenten (R , R , R , R , R

10

und R ) stehen Wasserstoff- und Chlor sowie die Nitro- und die Methylgruppe.

Als gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige fünfgliedrige heterocyclische Reste (Az) seien vorzugsweise der gegebenenfalls substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl-, 1,2,4-Triazolyl- und 1,3,4-Triazolylrest aufgeführt. Insbesondere seien solche Reste der folgenden Formeln genannt:

Le A 13 285 -5-

209812/1757

pi»' R" R'" R"

worin

R^f, R", R^{!l l} glalcli oder verschieden sein können und Wasserstoff od&r niedere Alkylreste mit 1-4 vorzugs weise einer« Kohlenstoffatom darstellen.

P Besondere bevorzugte Reate (As) sind der unsubstituierte Imiduzolyl- und der unstet liuiarte 1,2,4-Triazolylrest.

A'Xb Salze der Verbindungen der i'ormöl (I) sind solche mit physiologisch ver-träglic-hen Säuren bevorzugt. Beispiele deiarMfrer Säirr-eu sind, eic Pal.-,gsnwasserstoffsäuren, ir,.sbesonder? die Chlorwassti^fctcrxßlare -jjid die Bronwasserstoffsäiive, Fl;o3phor^:säure;e_f irouo- ν-,Λ t»if'_:.mkticnelle Carbonsäuren wie Si E, FsaigsS.ux^j, fele::U-ri&.:;;? 3<^?iJ,i-:ii*i"ä*-Te_f Fumarsäure,. %^r..UnSaIiTe₁ Zi-trüiiesaeuj^s Salicylsäure, Sorbinsäure» 'lcsisiivre» 1,5«K^!äphthaXind.liiuli'on5£lur'·- --3W,

oi'5wgt s:i.^!:,d o.i^ ^η;ί,-:.·^ ■» erbindungen, der Worwa'i (Ia)

U. 3

Β/ -o^C-C — i^ _ j la

ii;^ ^h'ii'.-y-.'j'^r/'·; vüsr elnsn gegebenen« . Xfuxuph-iiioxyrest, Morpholinorest, ain· üxnt λ'-.i^thylaniinogruppe substituierten

Le A J

2G9812/1757

Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und

2'
R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

einen gegebenenfalls durch Chlor, Nitro oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest steht und deren Salze.

Le A 13 283 -7-

209812/1757

Nachfolgend seien beispielhaft einige der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt:

1) l,3,3-Triphenyl-3-/imidazolyl~(l)_-7-propin

2) 1,3-Diphenyl-3-(4-chlorphenyl)-3-/imidazolyl-(1 )y-propin

3) l,3-Diphenyl-3-(2-chlorphenyl)-3-/imidazolyl-(l)_/-propin A) 1,3-Diphenyl-3- (3-nitrophenyl )-3-/lmidazolyl- (1 )_/-propin

5) 1,3-Diphenyl-3- (2-methylphenyl )-3-/lmidazoIyl- (1 )_/-propin

6) 1,3-Diphenyl-3~(3-methylphenyl) ^-/imidazolyl-(1 )J-propin

7) l,3-Diphenyl-3-/lmidazolyl-(l)_/-butin

8) 1,3-Diphenyl-4,4-dimethyl-3-Zlmidazolyl- (1 )_7-pentin

9) 3,3-Diphenyl-3-/imidazolyl-(l)y-propin

10) 3-Phenyl-3-(3-methylphenyl)-3-/imidazolyl~(1 )_/-propin

11) 3-Phenyl-3-/lmidazolyl-(l)7-butin

12) 3-Phenyl-4~methyl~3-/lraidazolyl- (1 )_/-pentin 13)1, l-Diphenyl-l-Zlmidazolyl- (1 j^-oc tin- (2)

14) 1- (2-Ae thy !phenoxy) ~4-phenyl-4-_i/imidazolyl- (1 )_/-pentin-(2)

15) 1, l-Diphenyl-4-_i/pyrrolidinyl-(l.\7-l-/imidazolyl-(l)7-butin-(2)

16) 1, l-Diphenyl-4™morpholino-l-/imidazolyl- (1 )_/-butin- (2)

17) l,l-Diphenyl-4-_</N,N-diäthylamino7-l-/imidazolyl-(l)7-butin-(2)

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten» daß man a) Alkohole der allgemeinen Formel (II)

R⁴

R¹-CSC-C-OH II

in der

R , R", R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Le A 13 283 -8-

209812/1757

20AA621

mit etwa der äquivalenten Menge eines Thionyl-bis-azols der allgemeinen Formel (III)

Az-SO-Az III

worin

Az die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa

0 und etwa 120° C umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

R 5

M C=C-C-Az IV

in der

R , R , R , R-* und Az die oben angegebene Bedeutung

besitzen, und

M für ein Alkalimetallatom, wie z.B. Lithium, Natrium oder Kalium oder einen Halogenmagnesiumrest der Formel

Z-Mg-

worin

Z ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod bedeutet, steht,

mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (V)

R¹⁵-Z (V)

Le A 15 283 -9-

209812/1757

in welcher

15
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1-10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine Doppeloder Dreifachbindung enthält, steht,

und

Z für ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, steht, in einem inerten Lösungsmittel zwischen etwa 0 und etwa 120⁰C umsetzt, den gegebenenfalls gebildeten Komplex mit Wasser zersetzt

und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz nach bekannten Methoden herstellt.

Bei der Verfahrensvariante a) werden die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln (II) und (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise etwa in molaren Mengen eingesetzt. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt:

aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, niedere Dialkyläther wie z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Chloroform und Tetrachlormethan und niedere Alkylnitrile wie z.B. Acetonitril. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Acetonitril verwendet.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 120⁰C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 80⁰C durchgeführt.

Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt nach bekannten Methoden in üblicher Weise.

Le A 13283 -10-

209812/1757

JM 20U621

Bei der tferfahrensvariantenb) werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln (IV) und (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise in den etwa stöchiometrisch erforderlichen Mengen umgesetzt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise frisch hergestellt und ohne Isolierung eingesetzt werden. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft genannt: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol und Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Pentan und Hexan und niedere Dialkyläther wie z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran oder Gemische vorstehend genannter Lösungsmittel. Als besonders bevorzugte Lösungsmittel werden Diäthyläther ä und Hexan verwendet.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -30 bis 100⁰C, vorzugsweise bei -10 bis 80⁰C durchgeführt.

Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt nach bekannten Methoden.

Die bei dem Verfahren (b) als Reaktionskomponente eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden soweit sie nicht bekannt sind vorzugsweise aus den nach Verfahrensvariante a) dargestellten 3-Azolylpropinen der allgemeinen Formel (VI)

R⁴

VI

R , R^J, R , R^ und Az die oben angegebene Bedeutung besitzen,

durch Umsetzung mit Alkalimetallen wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium oder mit Alkyllithium-Verbindungen der allgemei-

Le A 13 283 -11-

209812/ 1757

20U621

nen Formel

AIk-Li

wobei

Alk für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

oder mit niederen Alkylmagnesiumhalogeniden der Formel

AIk-Mg-Z

wobei

Alk und Z die oben angegebene Bedeutung zukommt,

in einem der obengenannten Salventien vorzugsweise in situ hergestellt.

Die fur die Herstellung der neuen Verbindungen (Verfahrensvariante a) benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.

Der Verlauf der erfindungsgemäßen Verfahren ist beispielhaft aus den folgenden Formelbildern ersichtlich:

^a> r ij

«&. y ^ — „so

C₁ /as JJ ""Z ι '

N-SO-N^/ ——-> HCsC-C-N^

(D ^H (2)

HC _S C -C -N J + C₁₁ H₉ Ld > Ld -C ^ C -C -

(2)

Le A i; 283 -12-

209812/1757

c) (3) + CH^(CH₉K-Br »CH,-(CHp). -CS-C-C-N_n^I

³ ^ ^ -LiBr ⁵ ^ ^ JL

(4)

Die Buchführung der erfindungsgemäßen Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei alle Temperaturen in Celsiusgraden (⁰C) angegeben sind:

Le A 13 283 -13-

209812/17|7

Beispiel 1:

1,5,3-Triphenyl-3-/Imidazolvl- (1 )_7-propin

l (VII)

φ Zu einer Lösung von 18,2 g (0,1 Mol) Thionyl-bis-imidazol (Angew.Chem. 2Σ» ²^ (1961) ) in 300 ml Acetonitril werden bei 25° 28,4 g (0,1 Mol) l,3,3-Triphenylpropinol-(3) /Schmp. 83°, Liebigs Ann.Chem. 308, 282 (1899)/, in 200 ml Acetonitril gelöst, innerhalb von 10 Minuten eingetropft.

Die Schwefeldioxid-Entwicklung setzt sofort ein. Zur Vervollständigung der Reaktion wird danach noch 4 Stunden bei etwa 80° gerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Aether aufgenommen und gründlich mit Wasser gewaschen. Aus der über Kaliumcarbonat getrockneten ätherischen Phase werden nach Behandlung mit Aktivkohle die basischen Bestandteile durch Verfe setzen mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird anschließend in 300 ml Wasser aufgenommen. Zur Darstellung der freien Base werden etwa 100 ml 20%ige Natronlauge in die wässrige Lösung des Hydrochlorids eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach dem Umlösen des Rückstands aus Essigester/Petroläther erhält man l,3,3-Triphenyl-3-/l^midaz°lyl-(ll7-P^roP^{in in Form} farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 1O3-1O4°C.

Le A 13 283 -14-

109812/1757

/$~ 20U621

Analog Beispiel 1 sind folgende Verbindungen erhältlich:

Beispiel 2;

3,3-Diphenyl-3-(4-Chlorphenyl)-3-/ImJdBZoIyI-(117-propin

Aus 1,ij-Diphenyl-'i-(4-chlorphenyl)-propinol-(3) und Thionylbi.'i-irnidanol in Acetonitril. Sclimp. Ü7 - 87,3°.

Beispiel 3:

1 , 5-Diphenyl-3-(2-chlorphenyl)-3-/imidazoly3-(1 )y-propin

(IX)

ei

Aus l,3-Diphenyl-3-(2-chlorphenyl)-propinol-(3) und Thionylbis-imidazol in Acetonitril. Schmp. 50-53°.

Beispiel 4:

1 j3-Di .phenyl-3-(3-nitrophenyl)-3-/imidazolyl-(1 }/-propin

Lc A !■} 2ö: -15-

209812/ 1757

20U621

(χ)

Aus l,3-Diphenyl-3-(3-nitrophenyl)-propinol-(5) und Thionylbis-imidazol in Acetonitril. Schmp. 44-46°.

Beispiel 5:

1,3-Diphenyl-3-(2-methvlphenyl)-3-/lmidazolyl-(1L^-

(XI)

Aus l,3-Diphenyl-3-(2-methylphenyl)-propinol-(3) und Thionylbis-imidazol in Acetonitril. Schmp. 46-48°.

Beispiel 6:

1,3-Diphenyl-3-(3-methy!phenyl)~3-/ifflidazolyl-(1 )y-propin

Le A 13233

GH,
»16-

(XII)

209312/1787

In eine Lösung von 59,6 g (0,2 Mol) 1,3-Diphenyl-3-methylphenyl)-propinol-(3) in 200 ml Acetonitril wird eine frisch bereitete Lösung von 36,4 g (0,2 Mol) Thionyl-bis-imidazol in 300 ml Acetonitril eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss 6 Tage bei Raumtemperatur aufbe wahrt und anschliessend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende ölige Rückstand wird in 300 ml Aether aufgenommen, gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man dekantiert die überstehende Flüssigkeit vom ausgeschiedenen Hydrochlorid ab, wäscht mit Aether nach, nimmt das Salz in 300 ml Wasser auf, setzt die Base durch Zugabe von 20#lger Natronlauge frei und extrahiert mit Essigester. Das nach dea Eindampfen der über Kaliumcarbonat getrockneten Löiung verbleibende OeI wird bei 0,1 Torr und 80°C von Lösungemittelresten befreit. Man erhält so l,3-Diphenyl-3-(3-methylphenyl)-3-/imidazolyl-(l)/-propin als hochviskoses OeI. n^ 1,6294.

Zur Darstellung des Hydrochlorids wird in eine Lösung von 12 g der Base in 100 ml wasserfreiem Aether bei 0° trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Man dekantiert anschließend die überstehende Flüssigkeit vom ölig anfallenden Salz ab, versetzt erneut mit Aether und reibt an. Man erhält so 12,1 g des Hydrochlorids in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 114-115°.

Analog Beispiel 6 wurden hergestellt: Beispiel 7;

1.3-PiPhenyl-3-,/laidazolyl- (1 L7-butin Le A 13 283 -17-

209812/1757

' ^XVc s C-C-N^J (XIII)

CH₃

Aus l,3-Diphenyl-butinol-(3) /Eiebigs Ann.Chem. 308, (189917 und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril.

*d⁵ 1,6113.

Beispiel 8ι

.3-Diphenvl-4.4-dimethvl-5-^/Imidazolvl- (117-pentln

^ (XIV)

³ I ³

Aus l,3-Diphenyl-4,4-dimethyl-pentinol-(3) (XV) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril.

25 Viskoses OeI η_β 1,6019

Das als Auegangsmaterial benötigte Carbinol (XV) wird folgendermaßen erhalten:

/""Vc»C-C-OH (XV)

CH^-C-CH

⁵ I

CH₃

L* A 13 283 -18-

209812/1787

In eine Lösung von 51 g (0,5 Mol) Phenylacetylen in 200 ml trockenem Aether werden 11,5 g metallisches Natrium eingetragen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt (ca. 4 Stunden). Anschließend wird eine Lösung von 81,1 g (0,5 Mol) Phenyl-tert.-butyl-keton in 200 ml Aether unter kräftigem Rühren zu der ätherischen Suspension des Natrium-Phenylacetylids zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert, die Aether—Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eJngedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Petroläther erhält man l,3-Diphenyl-4,4-dimethyl-pentinol-(3) in I Form farbloser Kristalle vom Schmp. 65-66°.

Beispiel 9:

3,3-Diphenyl-3-/imidazolyl-(l)/-propin

(XVI)

Aus 3,3-Diphenyl-propinol-(3) /F, 45-46°, J.Amer.Chem.Soc. " 82 4990 (1961)_/ und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 136°. (Acetonitril).

Beispiel 10:

3-Phenyl-3- (3-me thy !phenyl) ^-/imidazolvl- (1 )7-propin

Le A 13 283 -19-

209812/1757

to

Λ* N

(XVII)

Aus 3-Phenyl-3-(3~methylphenyl)-propinol-(3) und Thionyl-bisimidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 83-85° (Fetroläther).

Beispiel 11; 3-Phenyl-3-/lmidazolyl-(1l7-butin

(XVIII)

Aus 3-Phenyl-butinol-(3) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als nicht destillierbares OeI. nip 1,5753.

Beiepiel 12; 3-4°lienyl-4-methyl-3--/i.fflidazoIyl··- (1)_/-

(XIX)

KC-CH₃

-20-

0 9 812/1757

20U621

Aus 3-Phenyl-4-methyl-i)eri.:inol-(3) (XX) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als nicht destillierbares OeI.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Carbinol (XX) wird fol gendermaßen hergestellt:

HC=C-C-OH (XX)

HC-CH₇

Zu einer Lösung von 144 g (3 Mol) Natriumacetylid in 2000 ml Ν,Ν-Dimethylformamid /Ängew. Chem. 21» ^2Z|-5 (1959)_7, werden innerhalb von 30 Minuten 148,2 g (1 Mol) Phenyl-isopropylketon, gelöst in 300 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, eingerührt. Nach 12 Stunden wird unter Außenkühlung mit Eiswasser mit 1000 ml 2096-iger Schwefelsäure hydrolysiert. Das Hydrolysat wird mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 10 Litern gebracht und anschließend mit 2 χ 1000 ml Aether extrahiert. Der nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten Aetherphase verbleibende Rückstand liefert bei der Destillation 3-Phenyl-4-methyl-pentinol-(3) als farbloses OeI vom Sdp. 117-120°/ * 6 Torr.

Beispiel 13;

1, l-Diphenyl-l-Zimidazolyl- C1 )7-octin- (2.)

Le A 13 283 -21-

209812/1757

20A4621

CH-,-(CI

a) Aus l,l-Diphenyl-octin-(2)-ol (Sdp. 160-165° / 0,5 Torr) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril gemäß Beispiel 6 als viskoses OeI. n£5 1,5755.

b) Zu einer Lösung von 5,16 g (0,02 Mol) 3,3-Diphenyl-3~/imidazolyl-(l)/-propin (Beispiel 9; XVI) in 300 ml Aether, tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,9 g (0,03 Mol) n-Butyl-Lithiuin in Hexan zu, versetzt das Reaktionsgemisch nach 3 Stunden mit einer Lösung von 4,53 g (0,03 Mol) n-Pentylbromid, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, hydrolysiert mit verdünnter Schwefelsäure und arbeitet die organische Phase in der üblichen Weise auf.

Beispiel 14;

1- (2-Ae thy !phenoxy) ^-phenyl^-ZImidazolyl- (117-pentin- (2)

λ
o-CH₂-C S C-C-H^ (XXII)

Aus l-(2-Aethylphenoxy)-4-phenyl-pentin-(2)-ol-(4) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als viskoses OeI. nip 1,5852,

Le A 13 283 -22-

209812/1757

Beispiel 15:

1,l-Diphenvl-4-/pvrrolidinyl-(1 )7-l-/imidazolvl-(1 )_7-butln-

Qn-CH₂-C = C-C-N^ (XXIII)

Aus l,l-Diphenyl-4-/pyrrolidinyl-(l)/-butin-(2)-ol /Schmp. 151-152°; Bull.Soc.chim.France, 1969, 9117 und Thionyl-bisimidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 66-68°.

Beispiel 16:

0-CH₅-C = C-C-N T (XXIV)

Aus l,l-Diphenyl-4-morpholino-butin-(2)-ol (XXV) und Thionyl bis-imidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 63-64° (Aether).

Das als Ausgangsmaterial benötigte Carbinol (XXV) wird folgendermaßen hergestellt:

(XXV)

Le A 13 283 -23-

209812/1757

Zu einer Lösung von 33,5 g (0,45 Mol) Propargylchlorid in 200 ml trockenem Aether· tropft man bei -20° bis -30⁰C unter Rühren eine Lösung von 28 g (0,44 Mol) n-ButyI-Lithium in 200 ml Hexan zu. Man rührt noch 10 Minuten bei dieser Temperatur nach und tropft anschließend eine Lösung von 63,7 g (0,35 Mol) Benzophenon in 250 ml Aether im Laufe von 45
Minuten ein.

Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird noch 2 Stunden nachgerührt, unter Eiskühlung- mit 200 ml 20%iger Schwefelsäure hydrolysiert, die Aether-Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren mit 180 ml (2,1 Mol) Morpholin versetzt. Nach Beendigung der stark exothermen Reaktion wird das Gemisch in 1000 ml Wasser eingerührt, das ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umlösen aus Acetonitril erhält man 1,1-Diphenyl-4-morpholino-butin-(2)-ol als farblose Kristalle vom Schmp. 150-151°.

Beispiel 17?

1,l-Diphenyl-4-(N,N-diäthylamino)-!-/imidazolyl-(1 )7-butin-(2)

(XXVI)

C₂H₅

Aus 1,l»-Diphenyl-4-(N,N-diäthylamino)-butin-(2)-ol (Schmp. 94,5-95°) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 83-84°.

-24»
209812/1757

Wie bereits erwähnt zeigen die neuen Verbindungen der Formel I eine hervorragende antimykotische Wirksamkeit, wie aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich ist.

Aufgrund dieser Wirksamkeit können die neuen Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden. Die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen konnte nicht vorausgesehen werden und ist als außerordentlich überraschend zu betrachten.

Die Präparate zeigen in vitro und in vivo eine überraschend gute un-i breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze, die sich sowohl auf Dermatophyten und andere Mycelpilze \ als auch auf Sproßpilze, Hefen und biphasische Pilze erstreckt.

1.) Antimycetische Wirkung in vitro:

In der Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen der Präparate gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die Bestimmung der MHK erfolgte im Reihenverdünnungstest; Nährmedien waren

a) für Dermatophyten, Aspergillen, Penicillien und biphasische Pilze Sabouraud's milieu d'epreuve

b) für Hefen und Sproßpilze: Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.

BebrUtungstemperatur war 28°C, Bebrütungsdauer 24-96 Std.

Tabelle 1; Minimale Hemmkonzentration in f/ml gegenüber verschiedenen Pilzspezies

Le A 13 283 -25-

209812/1757

T a b e 1 1	. e 1:	Histopl. caps.	Candida albicans	MHi Micfosp. felin.	C in γ/m. Aspefg. niger	L bei Penic. comune	Sapfol. paras.
Verbindung aus Bei spiel Nr.	Tricn. ment.	1	1	4	4	4	1
1	<1	1	1	20	4	100	4
2	4	1	1	4	4	40	4
•ζ	<1	<1	4	4	40	100	100
4	2	<1	1	20	20	4	10
5	<1	<1	1	<1	20	10	4
6	<1	<1	4	4	10	4	10
7	<1	<1	1	<1	4	<1	4
β	<1	<1	4	<1	<1	<1	40
9	<1	4	1	4	<1	<1	4
10	<1	1	20	20	40	100	—
11	4	<1	4	<1	<1	4	10
12	<1	1	1	20	<1	<1	1
13	<1	1	10	<1	10	<1	10
14	<1	4	10	4	40	100	4
15	10	4	10	100	-	10	—
16	4	<i	10		-	10	-
17	10

1.) Trichophyton mentagrophytes; 2.) Histoplasma capsulatum; 3.) Microsporon felineum; cn 4.) Aspergillus niger; 5.) Penicillium comune; 6.) Saprolega parasitica. kj

Le A 13

20U621

Im V/irkun<;styp sind die Präparate pr.rnär fungistatisch; fungizide Effekte mit Reduzierung des Inokulums um 90% in Std. können mit Konzentrationen erreicht werden, die der 4-fachen MHK entsprechen. Die Präparate werden durch Zusatz von 30% Rinderserum zum Nährmedium nur geringgradig in ihrer Wirksamkeit abgeschwächt, d.h. Eiweißbindung und -inaktivierung sind gering.

2.) Antimykotische Wirkung in vivo

a) Experimentelle Candidose weißer Mäuse:

?O-22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CF₁-SPF (Ssniff-Pellet-Futter und Wasser ad libitum) werden έ in mit 1 χ 10 Candida-albicans-Zellen einer 24-Std.-KuItür durch i.v. Injektion in die Schwanzvene infiziert. Die Infektion führt bei unbehandelten Kontrolltieren durch multiple Abszeßbildung in den Nieren zur Urämie und 4-5 Tage p.i. zum Tode. Wenn so infizierte Mäuse mit den genannten Präparaten, insbesondere mit der Verbindung aus Beispiel 9 in einer Dosierung von 2 χ 25 bis 2 χ 75 mg/kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde 2 χ täglich behandelt werden, so überleben am 6. Tag p.i.

bei der Dosierung 2 χ 25 mg/kg 14 von 20 Mäusen bei der Dosierung 2 χ 50 mg/kg 19 von 20 Mäusen bei der Dosierung 2 χ 75 mg/kg 20 von 20 Mäusen. I In der Kontrollgruppe überlebten 2 von 20 Mäusen.

Die angegebenen Uberlebenszahlen sind Durchschnittswerte von 6 Versuchen mit der Verbindung aus Beispiel 9·
p.i. = post infectionem; i.v. = intravenös

Le A 13 283 -27-

209812/1757

b) Experimentelle Mäusetrichophytie durch Trichophyton quinckeanum:

20-22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CP₁-SPF werden auf dem geschorenen, nicht scarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton quinckeanum infiziert. Innerhalb 10 Tagen p.i. entwickelt sich bei unbehandelten Kontrolltieren an der Infektionsstelle eine Dermatomykose mit der Bildung typischer Scutula. Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Tag der Infektion, täglich 2 χ 50-75 mg der Testsubstanzen pro kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde bis zum 10. Tag p.i., so läßt sich das Angehen der Infektion mit den Verbindungen aus den Beispielen 9 und 4 völlig, mit Verbindungen aus den Beispielen 6, 11 und 14 weitgehend unterdrücken.

Bei einer Behandlung mit den Verbindungen der Beispiele 9 und 4 zeigten 0 von 20 Tieren am 10. Tag p.i. Scutula, bei den anderen genannten Präparaten 2-6 von 20 Tieren. In der unbehandelten Kontrollgruppe hatten 18 von 20 Tieren multiple Scutula.

c) Lokalanweridung am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie durch Trichophyton mentagrophytes

Männliche Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright-white, 450-600 g schwer ( Pellet-Futter, Runkelrüben und Wasser ad libitum) werden auf d-em geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb 24-30 Tagen die typische Dermatomykose mit Haarausfall, Hautrötung und Ulcerationen an der Infektionsstelle.

Le A 13 283 -28-

209812/1757

20U621

Die genannten Präparate werden l%ig, gelöst in Polyäthylenglykol 400, 1 χ täglich, beginnend mit dem 4. Tag p. i. bis zum 15· Tag p.i., auf die Infektionsstelle aufgetragen und leicht verrieben. Die Präparate, insbesondere die Verbindung aus Beispiel 9, führen zu einer Unterdrückung des Angehens der Infektion oder zu einer leicht verlaufenden Infektion, die zwischen dem 6. und 14. Tag p.i. abzuheilen beginnt.

Aufgrund der verschiedenen Versuche können die neuen Verbindungen der Formel I als hoch wirksame Antimykotika

mit breitem Wirkungsspektrum bezeichnet werden. Als *

Indikationsgebiete in der Human- und Veterinärmedizin

sind beispielsweise vorgesehen:

1.) Dermatomykosen durch Dermatophyten, Hefen, Sproß- und Schimmelpilze sowie biphasische Pilze und Chromomyceten

2.) Organmykosen durch Hefen, Sproß- und Schimmelpilze sowie biphasische Pilze.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen * Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions und dergleichen in Betracht. Der Begriff Träger-

Le A 13 283 _₂9-

209812/1757

stoff umfaßt feste und halbfeste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe aber auch ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht-toxische organische Verdünnungsmittel und alle zur Formulierung des Arzneimittels benötigten Hilfsstoffe. Selbstverständlich können z.B. die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen werden oder für den parenteralen Gebrauch bestimmte Zubereitungen mit Puffern.Itteln oder sonstigen Zusätzen versehen werden.

Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein. d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit festen,halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser- als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden können.

Als feste_f halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Eranuß-/Sesam31), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin),

2 ο s s 11/

20U621 2?

Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z,B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, J Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). ™

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können wie bereits erwähnt Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees,Suppositorlen , Ampullen usw. auch in Form von i

Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Le A 13 283 -31-

209812/1757

Die Applikation der neuen Verbindungen kann sowohl oral als auch parenteral und lokal erfolgen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, insbesondere bei der oralen Applikation Mengen von etwa 2 mal 12,5 bis etwa 2 mal 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag für die Dauer von etwa 2 bis 6 Wochen zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht und dem individuellen Verhalten des zu behandelnden Objektes bzw. der Art flfc des Applikationsweges des Arzneimittels, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist etwa der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

Für die parenterale Applikation gilt ein ähnlicher Dosierungsspielraum, wie er für die orale Applikation angegeben ist.

W LokaX kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z.B. 1% Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.

Außer der näher beschriebenen Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze und Hefen, ist bei den neuen Verbindungen auch eine Wirkung gegen pflanzenpathogene Pilze und Hefen, sowie eine Wirkung gegen Bakterien und Protozoen, wie z.B. Trypanosomen und Trichomonaden zu beobachten.

-32-

209812/1757

Claims

20U621 Patentansprüche

1.) 1,3,3-trisubstituierte 3-Azolylpropine der allgemeinen Formel

worin

R¹ für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylgruppe, ^ eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aryloxyalkyl-, t Arylthioalkyl-, Arylaminoalkyl-, Arylalkylaminoalkylgruppe, eine Alkoxyalkyl-, Alkylmerkaptoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe,wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der weitere Heteroatome oder Heterogruppen enthalten

kann, steht und
2
R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte

Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet und
R³, R und R⁵ gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, die Alkyl-, Alkoxy- oder die ä Alkylmerkaptogruppe sowie für elektronegative Substituenten stehen und wobei

Az für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest steht, sowie deren Salze.

Le A 13 283 -33-

209812/1757

204A621

2.) 1,3,3-trisubst±tuierte 3-Azolylp, opione der allgemeinen Formel

R¹'-C=C-C--N

worin 1»

R für Wasserstoff, den Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch einen Äthylphenoxyrest, Morpholinorest, Pyrrolidinorest oder eine Diäthylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und

R²' für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Nitro oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest steht,

und deren Salze.

3.) Verfahren zur Herstellung von 1,3,3-trisubstituierten 3-Azolylpropinen der allgemeinen Formel

R⁴

R¹-CSC-C -Az

worin

R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl-, Arylamlnoalkyl-, Arylalkylaminoalkylgruppe, eine Alkoxyalkyl-, Alkylmerkaptoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylreste der Dlalkylaminogruppe zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden

können,

Le A 13 283 »34-

209812/1757

20U621

der weitere Heteroatome oder Heterogruppen enthalten kann,

steht und
2
R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte

Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte

Arylgruppe bedeutet und
2J Zt 5
R , R und R gleich oder verschieden sein können und

für Wasserstoff, die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppe sowie für elektronegative Substituenten stehen und wobei

Az für einen gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen fünfgliedrigen heterocyclischen Rest steht,

sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Z

a) Alkohole der allgemeinen Formel

R¹-CSC-C-OH

in der

λ ρ "5 L 5
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen mit einem Thionyl-bisazol der allgemeinen Formel

Az-SO-Az

worin

Az die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt

oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel

MCSC-C-Az R^

Le A 13 283 -34-

209812/1757

20U621

in der

2 3 4 5 R , R , R , R und Az die oben angegebene Bedeutung

besitzen und

M für ein Alkalimetallatom oder einen Halogenmagnesiumrest der Formel

Z-Mgworin
Z ein Halogenatom bedeutet, steht

mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

R¹⁵-Z in welcher

R für eine Alkylgruppe steht und Z für ein Halogenatom steht,

umsetzt, den gegebenenfalls gebildeten Komplex mit Wasser zersetzt

und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt,

4.) Verfahren gemäß Anspruch 3b), dadurch gekennzeichnet, daß man die nach bekannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁵ Ρ-!- R³ j
MC«C-C-Az
R* worin R² bis R⁵, M und Az die in An, sprucl besitzen, ohne ihre Isolierung umsetzt. Le A 13 283 -35- 2U9812/ 1757

5.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,5,3-tr!substituierten 3-Azolylpropion gemäß Anspruch 1.

6.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3,3-trisubstituierte 3-Azolylpropione gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 13 283 -36-

209812/1767