DE2044621B2 - 33-D^phenyl-3-imidazol-l-yl-propine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

33-D^phenyl-3-imidazol-l-yl-propine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Description

MC=C
(111)
in der
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und M für ein Alkalimetallatom oder einen Halogenmagnesiumrest der Formel
Z-Mg-
worin
Z ein Halogenatom bedeutet, steht
Die Erfindung betrifft 3,3-DiphenyJ-3-imidazoJ-l-ylpropine und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
Es wurde gefunden, daß 3,3-DiphenyI-3-imidazol-l-ylpropine der allgemeinen Formel I
R1—C=C-C
(H)
in der
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, 4,-
mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel HI
in der
R1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Morpholino-, Pyrrolidino- oder Diäthylaminogruppe substituierte Methylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Nitrogruppe,
sowie deren Salze eine gute Wirksamkeit insbesondere gegen human- und tierpathogene Pilze und Hefen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man
a) einen Alkohol der allgemeinen Formel II
(H)
in der
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
MC=C-C-N
(III)
in der
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und
M für ein Alkalimetallatom, wie z. B. Lithium, Natrium oder Kalium oder einen Halogenmagnesiumrest der Formel
Z-Mgworin
Z ein Halogenatom, wie z. B. Chlor, Brom oder
Jod bedeutet,
steht
mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV
R3 —Z (IV)
in welcher
R3 für einen Alkylrest mit 1 —6 Kohlenstoffatomen
steht und
Z die obige Bedeutung hat,
umsetzt,
einen dabei gegebenenfalls gebildeten Komplex mit Wasser zersetzt und aus den so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ein Salz herstellt.
Bei der Verfahrensvariante a) werden die Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise etwa in molaren Mengen eingesetzt Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt:
Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, niedere Dialkyläther wie z. B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Chloroform und Tetrachlormethan und niedere Alkylnitrile wie z. B. Acetonitril. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Acetonitril verwendet.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 120° C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 80° C, durchgeführt.
Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt nach bekannten Methoden in üblicher Weise.
Bei den Verfahrensvarianten b) werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln III und IV in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise in den etwa stöchiometrisch erforderlichen Mengen umgesetzt, wobei die Verbindungen der allgemeinen
Formel III vorzugsweise frisch hergestellt und ohne Isolierung eingesetzt werden. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft genannt:
Aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol und Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Pentan und Hexan und niedere Dialkyläther wie z. B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran oder Gemische vorstehend genannter Lösungsmittel. Als besonders bevorzugte Lösungsmittel werden Diäthyläther und Hexan verwendet.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa — 30 bis 100°C, vorzugsweise -10 bis 8O0C, durchgeführt
Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt nach bekannten Methoden.
Die bei dem Verfahren b) als Reaktionskomponente eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden, soweit sie nicht bekannt sind, vorzugsweise aus den nach Verfahrensvariani-o a) dargestellten 3-Azolylpropinen der allgemeinen Formel V
HC=C-C-N
(V)
in der
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
durch Umsetzung mit Alkalimetallen wie z. B. Lithium, Natrium oder Kalium oder mit Alkyllithium-Verbindungen der allgemeinen Formel
AIk-Li
wobei
Alk für einen Alkylrest mit 1—6 Kohlenstoffatomen steht,
oder mit niederen Alkylmagnesiumhalogeniden der Formel
AIk-Mg-Z
wobei
Alk und Z die oben angegebene Bedeutung zukommt,
in einem der obengenannten Solventien vorzugsweise in situ hergestellt.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen [Verfahrensvariante a)] benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.
Der Verlauf der erfindungsgemäßen Verfahren ist beispielhaft aus den folgenden Formelbildern ersichtlich:
a)
HC=C C-OH +
N=\
N—SO—N I -SO2
I
> HC=C-C-N
NH
b)
χ/
HCsC-C-N !
/=N
+ C4H9Li Li-C=C-C-N
(2)
c) (3) + CH3(CH2U-Br
-LiBr CH3—(CH2)4—C=C—C — N J
(4)
Die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei alle Temperaturen in Celsiusgraden (°C) angegeben sind.
Beispiel 1 3,3-DiphenyI-3-[imidazolyl-(l)]-propin
HC=C-C-N
Zu einer Lösung von 0,1 Mol Thionyl-bis-imidazol (Angew. Chem. 73, 26 [1961] in 300 ml Acetonitril werden bei 250C 0,1 Mol 3,3-Diphenyipropinol-(3) (F. 45 -460C, J. Amer. Chem. Soc. 83 [1961], 49SiO), in 200 ml Acetonitril gelöst, innerhalb von 10 Min. eingetropft.
Die Schwefeldioxid-Entwicklung setzt sofort ein. Zur Vervollständigung der Reaktion wird danach noch 4 Stunden bei etwa 80° C gerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Äther aufgenommer und gründlich mit Wasser gewaschen. Aus der über Kaliumcarbonat getrockneten ätherischen Phase werden nach Behandlung mit Aktivkohle die basischen Bestandteile durch Versetzen mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird anschließend in 300 ml Wasser aufgenommen. Zur Darstellung der freien Base werden etwa 100 ml 20%ige Natronlauge in die wäßrige Lösung des Hydrochloride eing;erührt. Das ausgeschiedene Produkt wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach dem Umlösen des Rückstands aus Acetonitril erhält man 3,3-Diphenyl-3-[imidazolyl-(l)]-propin in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 136° C.
In analoger Weise werden erhalten:
Beispiel 2
3-Phenyl-3-(3-methylphenyl)-3-[imidazolyl-(l )]-propin
HC=C-C-N
Aus 3-Phenyl-3-(3-methylphenyl)-propinol-(3) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 83 - 85° C (Petroläther).
Beispiel 3
1,1 -Diphenyl-1 -[imidazolyl-(l )]-octin-(2)
CH3-(CH2J4-
/=N
-C=C-C-N I
a) Aus l,l-Diphenyl-octin-(2)-ol (Sdp. 160 bis 165°C/0,5 Torr) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als viskoses öl. η ξ? 1,5755.
b) Zu einer Lösung von 5,16 g (0,02 Mol) 3,3-Diphenyl-3-[imidazolyI-(l)]-propin (Beispiel 1) in 300 ml Äther tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,9 g (0,03 Mol) n-Butyl-Lithium in Hexan zu, versetzt das Reaktionsgemisch nach 3 Stunden mit einer Lösung von 4,53 g (0,03 Mol) n-Pentylbromid,
rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, hydrolysiert mit verdünnter Schwefelsäure und arbeitet die organische Phase in der üblichen Weise auf.
Beispiel 4
1,1 -Diphenyl-4-[pyrrolidinyl-( 1 )]-l-[imidazolyl-(l)]-butin-(2) .
I /
N-CH1-C=C-C-N
20%iger Schwefelsäure hydrolysiert, die Äther-Phasi abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Rührei mit 180 ml (2,1 Mol) Morpholin versetzt. Nacl Beendigung der stark exothermen Reaktion wird da Gemisch in 1000 ml Wasser eingerührt, das ausgeschie dene Kristallisat abgesaugt, mehrmals mit Wasse gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach den Umlösen aus Acetonitril erhält man l,l-Diphenyl-4 morpho!ino-butin-(2)-ol als farblose Kristalle von Schmp. 150-1510C.
Beispiel 6
1,1 -Diphenyl-4-(N,N-diäthyIamino)-1 -[imidazolyl-(l )]-butin-(2)
Aus l,l-Diphenyl-4-[pyrrolidinyl-(l)]-butin-(2)-ol (Schmp. 151 -152°C; Bull. Soc. chim France, 1969, 911) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 66 - 68° C.
Beispiel 5
1,1 -Diphenyl-4-morpholino-[l-imidazolyl-(l)]-butin-(2)
C2H5
N-CH1-C = C-C-N
C2H5
Aus l,l-Diphenyl-4-(N,N-diäthylamino)-butin-(2)-ol (Schmp. 94,5 - 95° C) und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 83 - 84° C.
Beispiel 7
1,1 -DiphenyI-3-brom-l -[imidazolyl-(l )]-propin
Aus l,l-DiphenyI-4-morpholino-butin-(2)-ol und Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 63 - 64° C (Äther).
Das als Ausgangsmaterial benötigte Carbinol wird folgendermaßen hergestellt: -r,
Br—C=C-C—N
O N-CH2-C = C-C-OH
Aus l,l-Diphenyl-3-brom-propin-(l)-ol und Thionylbis-imidazol in Acetonitril als schwachgelbgefärbte Kristalle vom Schmp. 186,5 -187° C.
Beispiel 8
1,1 -Diphenyl-3-jod-1 -[imidazolyl-(l )]-propin
Zu einer Lösung von 33,4 g (0,45 Mol) Propargylchlorid in 200 ml trockenem Äther tropft man bei -20 bis -3O0C unter Rühren eine Lösung von 28 g (0,44 MoI) n-Butyl-Lithium in 200 ml Hexan zu. Man rührt noch 10 Minuten bei dieser Temperatur nach und tropft anschließend eine Lösung von 63,7 g (0,35 Mol) Benzophenon in 250 ml Äther im Laufe von 45 Minuten ein.
Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird noch 2 Stunden nachgeriihrt, unter Eiskühlung mit 200 ml
.1-C=C-C-N
Aus l,l-Diphenyl-3-jod-propin-(2)-ol und Thionyl-bisimidazol in Acetonitril als farblose Kristalle vom Schmp. 198-199° C (Zersetzung).
Beispiel 9
1,1 -Diphenyl-l-[imidazolyl-(l)]-propin, Nitrat
/-NH
HC=C-C-N I NO.,
In eine Lösung von 25,8 g (0,1 Mol) 1,1-Diphenyl-l-[imidazolyl-(l)]-propin (Beispiel 1) in 100 ml Chloroform werden allmählich 7 ml 95%ige Salpetersäure, gelöst in 25 ml Chloroform, eingetropft. Der nach dem Verdünnen mit Äther abgeschiedene Niederschlag wird aus Acetonitril umgelöst. Man erhält so 24,9 g (77,5% der Theorie) des Salzes vom Schmp. 146 -147° C.
Beispiel 10
l,l-Diphenyl-l-[imidazolyl-(l)]-propin,
1,5-Naphthalindisulfonat
Zu einer Lösung von 25,8 g (0,1 Mol) 1,1-Diphenyl-l-[imidazolyl-(l)-]-propin (Beispiel 1) in 100 ml 1 n-Salzsäure werden 33,2 g (0,1 Mol) des Dinatriumsalzes der 1,5-Naphthalinsulfonsäure, gelöst in 150 ml Wasser,
r) zugegeben. Der abgeschiedene Niederschlag wird
abgenutscht und aus 800 ml Äthanol umgelöst. Man erhält so 29 g (72,2% der Theorie) des Salzes vom Schmp. 180- 1810C.
Wie bereits erwähnt, zeigen die Verbindungen der
ίο Formel I eine hervorragende antimykotische Wirksamkeit, wie aus den folgenden In-vitro- und In-vivo-Versuchen ersichtlich ist.
Aufgrund dieser Wirksamkeit können die neuen Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden. Die
Ii gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte nicht vorausgesehen werden und ist als außerordentlich überraschend zu betrachten.
Die Präparate zeigen in vitro und in vivo eine überraschend gute und bnite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Filze, die sich sowohl auf Dermatophyten und andere Mycelpilze als auch der Sproßpilze, Hefen und biphasische Pilze erstreckt.
1/2
2·> 1. Antimycotische Wirkung in vitro
In der Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen der Präparate gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die Bestimmung der MHK erfolgte im Reihenverdünnungstest; Nährmedien waren
a) für Dermatophyten, Aspergillen, Penicillien und biphasische Pilze: Sabouraud's milieu d'epreuve
b) für Hefen und Sproßpilze: Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon
SO.,H Bebrütungstemperatur war 28°C, Bebrütungsdauer
24-96Std.
Tabelle 1
Minimale Hemmkonzentration in y/ml gegenüber verschiedenen Pilzspezies
Verbindung
aus
Beispiel Nr. Trich.
ment.1)
MHK in y/ml bei
Ilislopl.
caps.2)
Candida
albicans
Microsp.
IeMn.1)
Asperg.
nigcr1)
Penic.
comune^)
Saprol.
10
4
10
10
10
10
4
20
4
100
40
4
40
100
10
10
) Trichophyton mcntagrophytcs; -) llistoplasnia capsulatiim; !) Microsporon l'ulincum; ') Aspcrgillus nigcr; ^) l'cnici comune; ) Saprolega parasitica.
illium
Im Wirkungstyp sind die Präparate primär fungistatisch; fungizide Effekte mit Reduzierung des Inokulums um 90% in 24 Std. können mit Konzentrationen erreicht werden, die der 4fachen MHK entsprechen. Die Präparate werden durch Zusatz von 30% Rinderserum zum Nährmedium nur geringgradig in ihrer Wirksamkeit abgeschwächt, d. h. Eiweißbindung und -inaktivierung sind gering.
2. Antimykotische Wirkung in vivo
a) Experimentelle Candidose weißer Mäuse
20-22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CFi-SPF (Ssniff-Pellet-Futter und Wasser ad libitum) werden in mit 1 χ 10b Candida-albicans-Zellen einer 24-Std.-Kultur durch i. v. Injektion in die Schwanzvene infiziert. Die Infektion führt bei unbehandelten Kon-
trolltieren durch multiple Abszeßbildung in den Nieren zur Urämie und 4—5 Tage p. i. zum Tode. Wenn so infizierte Mäuse mit den genannten Präparaten, insbesondere mit der Verbindung aus Beispiel 1, in einer Dosierung von 2 χ 25 bis 2 χ 75 mg/kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde 2 χ täglich behandelt werden, so überleben am 6. Tag p. i.
bei der Dosierung 2 χ 25 mg/kg 14 von 20 Mäusen
bei der Dosierung 2 χ 50 mg/kg 19 von 20 Mäusen
bei der Dosierung 2x75 mg/kg 20 von 20 Mäusen
In der Kontrollgruppe überlebten 2 von 20 Mäusen.
Die angegebenen Überlebenszahlen sind Durchschnittswerte von 6 Versuchen mit der Verbindung aus Beispiel 1.
p. i. = postinfectionem;i. v. = intravenös
b) Experimentelle Mäusetrichophytie durch
Trichophyton quinckeanum
20 —22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CFi-SPF werden auf dem geschorenen, nicht scarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton quinckeanum infiziert. Innerhalb 10 Tagen p. i. entwickelt sich bei unbehandelten Kontrolltieren an der Infektionsstelle eine Dermatomykose mit der Bildung typischer Scutula. Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Tag der Infektion, täglich 2 χ j0 —75 mg der Testsubstanzen pro kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde bis zum 10. Tag p. L, so läßt sich das Angehen der Infektion mit der Verbindung aus Beispiel 1 und 4 völlig, mit der Verbindung aus Beispiel 3 weitgehend unterdrücken.
Bei einer Behandlung mit der Verbindung des Beispiels 1 zeigten 0 von 20 Tieren am 10. Tag p. i. Scutula, bei der Verbindung nach Beispiel 3 2-6 von 20 Tieren. In der unbehandelten Kontrollgruppe hatten 18 von 20 Tieren multiple Scutula.
c) Lokalanwendung am Modell der
experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie
durch Trichophtyon mentagrophyles
Männliche Meerschweinchen der Rasse Pearl-brightwhite, 450—600 g schwer (Pellet-Futter, Runkelrüben und Wasser ad libitum) werden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb 24 — 30 Tagen die typische Dermatomykose mit Haarausfall, Hautrötung und Ulcerationen an der Infektionsstelle.
Die genannten Präparate werden l%ig, gelöst in Polyäthylenglykol 400, Imal täglich, beginnend mit dem 4. Tag p. i. bis zum 15 Tag p. i., auf die Infektionsstelle aufgetragen und leicht verrieben. Die Präparate, insbesondere die Verbindung aus Beispiel 1, führen zu einer Unterdrückung des Angehens der Infektion oder zu einer leicht verlaufenden Infektion, die zwischen dem 6. und 14.Tag p. i. abzuheilen beginnt.
Aufgrund der verschiedenen Versuche können die Verbindungen der Formel I als hoch wirksame Antimykotika mit breitem Wirkungsspektrum bezeichnet werden. Als Indikationsgebiete in der Human- und Veterinärmedizin sind beispielsweise vorgesehen:
1. Dermatomykosen durch Dermatophyten, Hefen, Sproß und Schimmelpilze sowie biphasische Pilze und Chromomyceten
2. Organmykosen durch Hefen, Sproß- und Schimmelpilze sowie biphasische Pilze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung ) gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösun-
K) gen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes oder Lotionen in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste und halbfeste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe aber auch ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und alle zur Formulierung des Arzneimittels benötigten Hilfsstoffe. Selbstverständlich können z. B. die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen werden oder für den parenteralen Gebrauch bestimmte Zubereitungen mit Puffermitteln oder sonstigen Zusätzen versehen werden.
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugs-
>■> weise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Das heißt in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise
in hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmit- > tel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden können.
Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
•to Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche
•t"i Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäu-
-)ii re-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
v< Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke,
Mi Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können wie bereits erwähnt Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen,
hi Dragees, Suppositorien, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die Applikation der neuen Verbindungen kann sowohl oral als auch parenteral und lokal erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, insbesondere bei der oralen Applikation Mengen von etwa 2mal 12,5 bis etwa 2mal 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag für die Dauer von etwa 2 bis 6 Wochen zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht und dem individuellen Verhalten des zu behandelnden Objektes bzw. der Art des Applikationsweges des Arzneimittels, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist etwa der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Für die parenterale Applikation gilt ein ähnlicher Dosierungsspielraum, wie er für die orale Applikation angegeben ist.
Lokal kann die Applikation in Form geeigneter in Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1% Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.
Außer der näher beschriebenen Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze und Hefen, ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine Wirkung gegen pflanzenpathogene Pilze und Hefen, sowie eine Wirkung gegen Bakterien und Protozoen, wie z. B. Trypanosomen und Trichomonaden zu beobachten.
Vergleichsversuche
Die antimykotische ln-vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Mäuse-Candidose wurde mit derjenigen repräsentativer Vertreter der aus der DE-OS 19 40 388 bekannten Gruppe in gleicher Richtung wirkender Imidazolderivate verglichen.
Wirkstoff
Bei 2 χ KK) mg/kg/
die oral überleben
am 6. Tag p. i. (in%)
<50
XHNO3
(DE-OS 19 40 388)
Cl
χ H N O3
(DE-OS 19 40 388)
Cl
CH-O—CH2-<O >
keine Wirkung
ü—ν
(DE-OS 19 40 388)
Erfindungsgemäße Verbindungen Bei 2X100 mg/kg/
der Beispiele Nr. die oral überleben
am 6. Tag p.i. (in %)
1 100
3 75-90
4 60-75
5 75-90
6 75-90
7 60-75
8 60-75
9 75-90 10 75-90
ToxizVt DE-OS 19 40 388 sind bei mehrfacher oraler Applika
tion vergleichbarer Dosen die erfindungsgemäßer
Bei vergleichbaren DL50-Werten der erfindungsge- Verbindungen deutlich besser verträglich, was sich aud mäBen Verbindungen und der Verbindungen aus der in den angegebenen In-vivo-Werten widerspiegelt

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Substituierte a^-Diphenyl-S-imidazol-l-yl-propine der allgemeinen Formel!
R1—CsC-C —
10
(I)
15
in der
R1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine durch eine Morpholino-, Pyrrolidino- oder Diäthylaminogruppe substituierte Methylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Nitrogruppe bedeutet,
sowie deren Salze. "'
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) einen Alkohol der allgemeinen Formel II 3()
mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV
R3—Z (IV)
in welcher
R3 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und
Z die obige Bedeutung hat,
umsetzt,
einen dabei gegebenenfalls gebildeten Komplex mit Wasser zersetzt und aus den so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ein Salz herstellt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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