DE1811654B2 - N-substituierte imidazole und deren salze - Google Patents

N-substituierte imidazole und deren salze

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DE1811654B2 DE19681811654 DE1811654A DE1811654B2 DE 1811654 B2 DE1811654 B2 DE 1811654B2 DE 19681811654 DE19681811654 DE 19681811654 DE 1811654 A DE1811654 A DE 1811654A DE 1811654 B2 DE1811654 B2 DE 1811654B2
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Description

(H)
35
in welcher X, Y, A und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Chlor- oder Bromatom oder eine OH-Gruppe bedeutet, im letzteren Falle nach Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, und gewiinschtenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem polaren organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 120° C umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit der stöchiometrisch erforderliehen Menge einer Säure zur Umsetzung bringt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
50
Gegenstand der Erfindung sind N-substituierte Imidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der freien Verbindungen und ihrer Salze als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(I)
55
pe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe, Y die Gruppe -(CH2),,- oder -CH=CH-, wobei π eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und entweder der Rest A eine —CH-Gruppe und m eine ganze Zahl von 0 bis 1 bedeuten, oder der Rest A ein Stickstoffatom und m die Zahl 0 bedeutet, sowie deren Salze.
Als Salze der erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole kommen bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure sowie Naphtalin-di-sulfonsäure-1,5 genannt. Von besonderem Interesse sind die Salze mit Halogenwasserstoffsäuren (insbesondere Salzsäure), Milchsäure und Salicylsäure.
Die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der X eine Methylgruppe, eine Methylmerkaptogrupin welcher X, Y1 A und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Chlor- oder Bromatom oder eine OH-Gruppe bedeutet, in letzterem Falle — Z gleich OH — nach Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, und gewiinschtenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem polaren organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 120° C umsetzt.
Bevorzugt wird im Temperaturbereich von etwa 80 bis etwa 100°C gearbeitet. Für den Fall, daß man von einer Verbindung Z gleich OH ausgeht, wird die Halogenierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Petroläther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol durchgeführt. Als Halogenierungsmittel können alle zur Halogenierung tertiärer Alkohole geeigneten Reagenzien Verwendung finden. Beispielhaft seien genannt: Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Acetylchlorid, oder Acetylbromid. Die Halogenierung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 1000C vorzugsweise etwa 10 bis 30°C, wobei nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel durch ein polares Lösungsmittel ersetzt wird. Gegegenenfalls kann es zweckmäßig sein, auch die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne Zwischenisolierung des gebildeten Halogenids direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Diäthylketon, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd genannt. Zur Durchführung der Umsetzung gibt man das trisubstituierte Methylhalogenid entweder in Lösung oder in fester Form langsam zu einer Lösung des Imidazols. Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen oder Verdünnen mit Wasser
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird die Ausgangsverbindung (II) mit der theoretisch erforderlichen Menge Iinidazol zusammen mit der theoretisch erforderlichen Menge eines Säureakzeptors umgesetzt. Als solche kommen die üblichen organischen Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylbenzylamin oder Alkylpyridine in Frage, aber auch anorganische Verbindungen, wie z. B. Alkali- oder Erdalkali- oder Erdalkalicarbonate.
Einige der gemäß Beispiel 1 und 2 erhaltenen neuen Verbindungen sind aus nachfolgender Tabelle ersichtlich:
Tabelle 1
Äthanol Formel lieferte 18,0 g (55%) farblose Kristalle der
x r J vl Y 20 F 'C 25 197-199 40 210-215
X A 156-159 118-120
— 176-180 199-201
a) H CH — 181-184 115-118
b) 4-F CH — 164-165 30 180-183 45
c) 4-CI CH — 134-138 115-118
4-Br CH _ 116-119 80- 85
e) 4-SCHj CH — 156-158 147-149
f) 3-CF3 CH — 186-187 161-163
50
g) 3-CI CH — 216-218 35
h) 2-CI CH -(CHi)2- 178-180
i) H CH —(CH2)2 — 208-211
4-CI CH -(CH2),- 230-231
1) 4-F CH CH=CH 231
m) H CH CH = CH
n) 4-F CH CH=CH
o) 4-CI CH CH = CH
P) 4-Br CH CH=CH
q) 2-Cl CH CH=CH
r) 3-CF3 CH CH=CH
3-CI CH CH2-CH2
t) 3-CF3 CH CH2-CH2
u) 4-SCH3 CH CH2-CH2
v) 3-CF3 CH —
W) H 3-N CH2-CH2
H 3-N —
y) 2-CH3 CH iel 1
Beis ρ
F: 156—159° C.
Beispiel 2
5-Phenyl-5-imidazolyl-[a,d]-dibenzocycloheptan
9-(4-Fluorphenyl)-9-imidazo.yl-fluoren
27,6 g (0,1 Mol) 9-(4-Fluorphenyl)-fluorenol-9 wurden in 250 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur mit 13,0 g (0,11 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man ließ eine halbe Stunde stehen, kochte 5 Minuten unter Rückfluß und engte ein. Der feste Rückstand wurde mit wenig Aceton gewaschen und no getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene 9-(4-Fluorphenyl)-9-chlorfluoren wurde portionsweise in eine 8O0C heiße Lösung von 20 g Itnidazol in 150 ml wasserfreiem Acetonitril eingetragen. Nach 10 Minuten wurde die heiße Lösung filtriert, eingeengt und der (,5 Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Absaugen und Anreiben des Rückstandes mit Äther wurden 31 g gelbliches Rohprodukt erhalten. Umkristallisieren aus 15,2 g (0,05 Mol) des 5-Phenyl-5-chlor-[a,d]-dibenzocyclche^tans wurden portionsweise zu einer siedenden Lösung von 6,8 g (0,10MoI) trockenem Imidazol in Acetonitril gegeben. Man kochte 10 Minuten und kühlte auf 00C ab. Nach Zugabe von 100 ml Äther wurde abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, dann mit 100 ml Äther gewaschen. Die vereinigten Äther-Filtrate wurden dreimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Äthanol versetzt, abgekühlt, abgesaugt, mit wenig kaltem Äther gewaschen, mit dem zuerst erhaltenen Filterrückstand vereinigt und getrocknet. Gesamtausbeute an Verbindung obiger Formel: 13,1 g (78%). Weiße Blättchen vom F. 186- 187°C.
Die Ausgangsverbindung ist folgendermaßen erhalten worden: 28,6 g (0,10 Mol) 5-Phenyl-5-hydroxy-[a,d]-dibenzocycloheptan wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 13,8 g (0,12MoI) Thionylchlorid versetzt. Nach wenigen Minuten begann eine kräftige SO2-Entwicklung. Man ließ eine halbe Stunde stehen, kochte 5 Minuten und engte ein. Der Rückstand wurde aus Leichtbenzin umkristaillisiert. Man erhielt 24,4 g (80%) 5-Phenyl-5-chlor-[a,d]-dibenzocycloheptan vom F. 115° (Zers.).
Die gleichen Ergebnisse werden erzielt, wenn man statt der Chloride die Bromide als Ausgangsverbindungen einsetzt.
Die Überführung der freien N-substituierten Imidazole in ihre Salze erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Erwärmen in Acetonitril mit etwas mehr als der stöchiometrisch erforderlichen Menge an der entsprechenden Säure und anschließende Isolierung. Die Hydrochloride erhält man zweckmäßigerweise durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung des Imidazol-Derivats beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff.
Die Salze der Verbindungen c, e, k und I zeigen folgende Schmelzpunkte:
Fumarat von c:
Hydrochlorid von e:
Tartrat von k:
Saiicylat von /:
182° C (Zers.)
ab 900C; (Zers.)
1860C; (Zers.)
137-138° C.
Die erfindungsgemäßen Imidazole sind wertvolle Arzneimittel, ihre mikrobiologische Wirksamkeit ist aus nachfolgenden Ausführungen ersichtlich:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro auf Sabouraud's Milieu d'epreuve und in Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon eine gute fungistatische Wirkung gegen humanpathogene Pilze wie:
Trichophyton-Arten, insbesondere Trich.ment., Trich. rubrum, Epidermophyton floccosum.
Microsporon-Arten, insbesondere M.canis, M.felineum u. M. audouini.
Candida-Arten, insbesondere Candida albicans.
Weitere Sproßpilze, insbesondere Cryptokokken.
Histoplasmen und Coccidioides-Arten.
Aspergillen, insbesondere A. fumigatus, A.niger
u. A. nidulans.
Penicillium-Arten, insbesondere Penxomune., Chromomyceten (Hormodendrum- und PhiaJophora-Arten).
Die minimalen Hemmkonzentrationen (y/ml) gegen einzelne dieser Pilze sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt und den entsprechenden Werten des bekannten Antimykotikums Griseofulvin gegenübergestellt:
Tabelle 2 Trichoph. ment. u. ohne Serum Candida alb. ohne Serum Asperg. Penicillium
Geprüfte Microsporon canis <4 <4 niger comune
Verbindung aus
TaKpUp 1 - 		mit Serum <4 mit Serum 4-10
I aUCIIC I · <4 <4 10-4 <4 <4 <4
a) <4 <4 100 4 <4 <4
b) <4 <4 40 10 10 <4
c) 10 <4 20 <4 <4 4
d) <4 <4 100 4 100 100
e) <4 <4 20 <4 <4 <4
0 <4 <4 40 <4 4 <4
g) <4 <4 20 4 <4 <4
h) <4 <4 40 100 <4 <4
i) <4 <4 4 40 — —
k) 10 4 100 10 <4 10
1) <4 <4 100 10 100 20
W) 10 <4 4 4 — 40
v) 10 4-10 10 40-100 — 40
x) <4 4 <1
y) 4-10 40-100 40-100 40-100
Griseofulvin
In vivo wurden die Präparate therapeutisch angewandt:
1. Am Modell der Candida-infizierten weißen Maus. Bei Gaben von 50—100 mg/kg Körpergewicht l-2mal täglich oral überlebten im Durchschnitt mehr als 80% der Tiefe die Infektion, während die unbehandelten, infizierten Kontrolltiere zu 95-100% 6 Tage p. i. an der Infektion starben. Besonders wirksam in dieser Versuchsanordnung waren z. B. die Verbindungen a, c, d, f, g, k und y aus Tabelle 1.
2. Am Modell der mit Trichophyton quinckeanum infizierten weißen Maus wurde mit den Verbindungen a, d und f mit 2 mg/Maus pro Tag oral (100 mg/kg) die typische Quinckeanum-Dermatomykose behandelt. Der Ablauf der Dermatomykose wurde unter der Therapie wesentlich abgekürzt; im prophylaktischen Versuch konnte das Angehen der Infektion bei der angegebenen Dosierung unterdrückt werden.
3. Bei lokaler Applikation an mit Trich. ment, infizierten Meerschweinchen, l%ig in Dimethylsulfoxyd/Glycerin gelöst, zeigen z. B. insbesondere die Verbindungen a, f, g und k gute therapeutische Wirkung.
Das bekannte Antimykotikum Griseofulvin zeigt bei oraler Applikation bei Mäusen eine DL50 von 2000 mg/kg, wobei das Präparat nur zu k 5% der oralen Dosis resorbiert wird. Dagegen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen g und h DL50-Werte von 5000. die Verbindungen a, d, f, k, m, o, w und χ DL5O-Werte von 2000 —4000, jeweils bei Resorptionsquoten von >50%.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hinsichtlich ihrer Toxizität dem Griseofulvon überlegen. In der FR-PS 15 11 875 sind einige der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II als antimykotisch wirksam beschrieben. Sie zeigen jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der in vivo-Prüfung am Modell der Candida-infizierten weißen Maus keinerlei Wirksamkeit.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 60 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 30 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 12 Stunden auf die Dauer von etwa 12 bis 20 Tagen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden
muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese Γη mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen z. B. Tabletten, kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Geeignete Träger sind z. B. feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Bett acht kommenden Darreichungsformen z. B. Tabletten, mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcaronat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgiermitteln und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol oder Glyzerin Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.
Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise. Bei lokaler Anwendung (z. B. in Form von Lösungen, Cremes und Salben) liegen die Anwendungskonzentrationen bei etwa 0,5 bis 10% Wirkstoff.
Neben der antimykotischen Wirkung besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine Wirkung gegen pathogene Protozoen, wie z. B. Trypanosomen.
Trichomonaden, Entamoeba histolytika, Toxoplasma, Malariaerreger sowie gegen Viren und Bakterien, wie z. B. Staphylokokkoen, Streptokokken, Klebsiella, E. coli.
Ferner zeigen Verbindungen dieses Typs eine granulationsfördernde Wirksamkeit (Wundheilung) sowie eine cholesterinsenkende Wirkung.
709508/460

Claims (2)

18 H Patentansprüche:
1. N-substituierte Imidazole der allgemeinen Formel I
(D
in der X eine Methylgruppe, eine Methylmerkaptogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe, Y die Gruppe -(CH2Jn- oder -CH = CH-, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und entweder der Rest A eine - CH-Gruppe und m eine ganze Zahl von 0 bis 1 bedeuten, oder der Rest A ein Stickstoffatom und m die Zahl 0 bedeutet, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE19681811654 1968-11-29 1968-11-29 N-substituierte Imidazole und deren Salze Expired DE1811654C3 (de)

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