DE1811654C3

DE1811654C3 - N-substituierte Imidazole und deren Salze

Info

Publication number: DE1811654C3
Application number: DE19681811654
Authority: DE
Inventors: Wilfried Dr.; Büchel Karl-Heinz Dr.; Plempel Manfred Dr 5600 Wuppertal Draber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1977-09-29

Description

(H)

35

in welcher X, Y, A und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Chlor- oder ' Bromatom oder eine OH-Gruppe bedeutet, im letzteren Falle nach Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, und gewünschtenfalls in Anwesen- heil eines Säureakzeptors, mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge ImidazoI in einem polaren organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 12O⁰C umsetzt und gegebenenr falls anschließend mit der stöchiornetrisch erforder- liehen Menge einer Säure zur Umsetzung bringt.

3, Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind N-substituierte Imidazole. Verfahren /u deren üjrsieüung sowie die Verwendung der freien Verbindungen und ihrer Salze als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

60

(I)

in der X eine Methylgruppe, eine Metbylmerkaptogrup in welcher X, Y, A und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Chlor- oder Bromatom oder eine OH-Gruppe bedeutet, in letzterem Falle - Z gleich OH — nach Umsetzung mit einem Halogemerungsmittel, und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem polaren organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 120¹¹C umsetzt.

Bevorzugt wird im Temperaturbereich von etwa 80 bis etwa !00⁰C gearbeitet. Für den Fall, daß man von einer Verbindung Z gleich OH ausgeht, wird die Halogenierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Petroläther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol durchgeführt. Al? Halogenierungsmittel können alle zur Halogenierung tertiärer Alkohole geeigneten Reagenzien Verwendung finden. Beispielhaft seien genannt: Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Acetylchlorid, oder Acetylbromid. Die Halogenierung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C vorzugsweise etwa 10 bis 3O⁰C, wobei nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel durch ein polares Lösungsmittel ersetzt wird. Gegegenenfalls kann es zweckmäßig sein, au-h die Halogenierung in einem; polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne ZwM schenisolierung des gebildeten Halogenide direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seiefrbeisjläeteweise Acetonitril, Nitromethan, Aceton» Diäthylklton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd genannt Zur Durchführung der Umsetzung gibt man das trisubstituierte« Methylhalogenid entweder in Lösung oder in fester' Form langsam zu einer Lösung des Imidazole, Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in üblicher V/eise, beispielsweise durch Einengen oder Verdünnen mit Wasser.

In einer bevorzugten Ausführungsforrnides vorliegen- Äthanol lieferte 18,0 g (55%) farblose Kristalle der

„„ Verfahrens wird die Ausennssvonh nHunu m\ _m\i _Ci ι ° ^y '

, den Verfahrens wird die Ausgnngsverbindiing (II) mit Formel ι-.' der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol zusam- · jjnen mit der theoretisch erforderlichen Menge eines

Sdureäkzeptors umgesetzt, Ais solche kommen (lic /iöbücb'en organischen Basen wie Triethylamin, Pyridin,

Dimethylbenzylamin oder Alkylpyridine in Frage, aber , ^uch anorganische Verbindungen, wie z, B. Alkali- oder * 'Crdalkaü-oder Erdalkalicarbonate. > > /'Ά Einige der gemäß Beispiel 1 und 2 erhaltenen neuen V, 'Verbindungen sind aus nachfolgender Tabelle ersieht-/ 'lieh:

F:'156-^159⁰C,

Tabelle

15

20

Beispiel 2

5-Phenyl"5■imίdazolyl·[a,d]-dibenzpcycloheptan

F ⁰C

a)
b)
c)
d)
e)
0

h)

i)

k)

I)

m)

n)

■$\
^v\

,w)
x)

y)

4-F

4-CI

4-Br

4-SCH3

3-CF3

3-CI

2-Cl

4-CI

4-F

4-F

4-CI

4-Br

2-CI

3-CFj

3-Cl

3-CF3

4-SCH3

3-CF3

2-CH3

CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
3-N
3-N
CH

-(CH₂);- -(CHa)₂-CH=CM CH=CH CH=CH CH=CH CH=CH 'CH=CH CH=CH

CH2-C"H2

CH2-CH2 CH₂-CH₂

25

197-199 156-159 176-180 131-184 164-165 134-138 116-119 156-158 186-187 216-218

178-180 208-211 230-231 231

40

210-215 118-120 199-201 115-118 180-183 115-118 80- 85 147-149

J61-163

50

Beispiel 1 9^4TF|uorplienyl)-9-imidazoIyl-f|uöi;en

27B g (0,1 Mpi) 9-(4-FIuorphenyl)-fluörendl-9 wurden 'in 2S5O! m! tföc^ettem MetKy)ehch)örid g:elöst und bei 4jiau^iemperätäi^t mit 13,0 g1(0,ll Mo)) TKionylchlorid versetzt Man ließ eine halbe Stunde stehen, kochte 5 ΐ!$Ρ|*η ün^;RlEkfiuß*|iä engte eiiE 'Der feste iRickständ würde riiit wenig Aceton gewaschen und .'i^liröckWei^Dais' auf 'dieser Weise erhaltene 9-(4-FIuoryl)-9-chIorfluoren wurde portionsweise in eine ; heiße Lösung von 20 g Imidazol in 150 ml freiem Acetonitril eingetragen. Nach 10 Minuten die¹ heiße Lösung filtriert, eingeengt und der iand rriit Wasser versetzt Nach Absäugen und Änmberi des Rückstandes mit Äther wurden 31 g gelbliches Rohprodukt erhalten. Umkristallisieren aus 15,2 g (0,05MoI) des 5-Phenyl-5-ch!or-[a,d]-dibenzocycloheptans wurden portionsweise zu einer siedenden Lösung von 6,8 g (0,10MoI) trockenem Imidazo! in Acetonitril gegeben. Man kochte 10 Minuten und kühlte auf 0°C ab. Nach Zugabe von 100 ml Äther wurde abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, dann mit 100 ml Äther gewaschen. Die vereinigten Äther-Filtrate wurden dreimal mit je 200 m) Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Äthanol versetzt, abgekühlt, abgesaugt, mit wenig kaltem Äther gewaschen, mit dem zuerst erhaltenen Filterrückstand vereinigt und »* trocknet Gesamtausbeute an Verbindung obiger Formel: 13,1 g (78%). Weiße Blättchen vom F. 186 - 187°C.

Die Ausgangsverbindung ist folgendermaßen erhalten worden: 28,6 g (0,10 Mol) 5-Phenyl-5-hydroxy-[a,d]-dibenzocycloheptan wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 133 g (0,12MoI) Thionylchlorid versetzt. Nach wenigen Minuten begann eine kräftige SO₂-Entwicklung. Man ließ eine halbe Stunde stehen, kochte 5 Minuten und engte ein. Der Rückstand wurde aus Leichtbenzin umkristaillisiert. Man erhielt 24,4 g (80%) 5-Phenyl-5-chlor-[a4]-dibenzocycloheptan vom F. 115° (Zers.),

Die gleichen Ergebnisse werden erzielt, wenn man statt der Chloride die Bromide als Ausgangsverbindungen einsetzt.

Die Überführung der freien N-substituierten Imidazole in ihre Salze erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Erwärmen in Acetonitril mit etwas mehr als der stöchiometrisch erforderlichen Menge an der entsprechenden Säure und anschließende isolierung. Die Hydrochloride erhält man zweckmäßigerweise durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung des Imidazo)-Derivats beispielsweise in Tetrach'orkohlenstöff. · f.

Die Salze der Verbindungen c, e, k und I zeigen folgende Schmelzpunkte:

Fumarai von c. Hydrochlorid von e: Tartrat von k: Salicyiat von /:

182⁰C (Zers.) ab 90⁰C; (Zers.) lS6°C;(Zers.)! 137-138°C.

··<· Pie erfindungsgemiißen Imidazole sind werivollo Arzneimittel, Ihre mikrobiologische Wirksamkeit ist am nachfolgenden Ausführungen ersichtlich;
, Die erfindungsgemiißen Verbindungen zeigen in vitro

«auf Sabourpud's Milieu d'epreuve und in Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon eine gute Fungisiniische Wirkung gegen humanpathogene Pilze wie:

Triebophyton-Arten, insbesondere Trich.ment., Trich, rubrum, Epidermophyton floccosum,
Mierosport/if-Arten, insbesondere M.canis, M.felineumu, M.audouini,
Candida-Arten, insbesondere Candida albicans.

Tabelle 2

Weitere Sproßpilze, insbesondere Cryptokokken,

Hisioplasmen und Coccidioidcs-Arten.

AspergiHen, insbesondere A, fumigatus, A-nigcr u, A. nidulans.

Penicillium-Arten, insbesondere Ren_tcomune„

Chromomycetcn (Hormodendrum- und Phialophora-Arten),

Die minimalen Hemmkonzentrutionen (y/ml) gegen einzelne dieser Pilze sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt und den entsprechenden Werten des bekannten Antimykotikums Griseofulvin gegenübergestclli:

Geprüfte	Trichoph. ment. u.	cams	Candida alb.	ohne Serum	Asperg.	Pcnicillium
Verbindung aus TaKpIIp I ·	Microsporon	öl,.ie Serum		<4	niger	comune
I dUL UU I·	mit Serum	<4	m^:i Serum	4-10
a)	<4	<4	10-4	<4	<4	<4
b)	<4	<4	100	4	<4	<4
c)	<4	<4	40	10	10	<4
d)	10	<4	20	<4	<4	4
e)	<4	<4	100	4	100	100
f)	<4	<4	20	<4	<4	<4
g)	<4	<4	40	<4	4	<4
h)	<4	<4	20	4	<4	<4
i)	<4	<4	40	100	<4	<4
k)	<4	<4	4	40	—	—
D	10	<4	100	10	<4	10
W)	<4	4	100	10	100	20
v)	10	<4	4	4	—	40
x)	10	<4	10	40-100	—	40
y)	<4	4-10	4	<1
Griseofulvin	4-10	40-100	40-100	40-100

In vivo wurden die Präparate therapeutisch angewandt:

< 1. Am Modell der Candida-infizierten weißen Maus.

:; Bei Gaben von 50—100 mg/kg Körpergewicht l-2mal täglich oral überlebten im Durchschnitt mehr als 80% der Tiefe die Infektion, während die

-■'.. unbehandelten, infizierten Kontrolltiere zu 05-100% 6 Tage p. i. an der Infektion starben. Besonders wirksam in dieser Versuchsanordnung waren z. B. die Verbindungen a, c, d, f, g, k und y aus Tabelle 1.

2. Am Modell der mit Trichophyton quiockeanum infizierr.en weißen Maus wurde mit den Verbindungen a, d und f mit 2 mg/Maus pro Tag oral (100 mg/kg) die typische Quinckeanum-Dermatomykose behandelt. Der Ablauf der Dermatomykose wurde unter der Therapie wesentlich abgekürzt; im prophylaktischen Versuch konnte das Angehen der Infektion bei der angegebenen Dosierung unterdrückt werden.

3. Bei lokaler Applikation an mit Trich. ment, infizierten Meerschweinchen, 1%ig in Dimethylsulfoxyd/Glycerin gelöst, zeigen z. B. insbesondere die Verbindungen a, f, g und k gute therapeutische Wirkung.

Das bekannte Antimykotikum Griseofulvin zeigt bei oraier Applikation bei Mäusen eine DL50 von 2000 mg/kg, wobei das Präparat nur zu <: 5% der oralen Dosis resorbiert wird. Dagegen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen g und h DL50-Werte von 5000, die Verbindungen a, d, f, k, m, o, w und χ DL»-Werte von 2000-4000, jeweils bei Resorptionsquoten von >5O°/o. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hinsichtlich ihrer Toxizität dem Griseofulvon Überlegen.

In der FR-PS 15 11 875 sind einige der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II als antirnykotisch wirksam beschrieben. Sie zeigen jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der in vivo-Prüfung am Modell der Candida-infizierten weißen Maus keinerlei Wirksamkeit.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 60 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 30 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 12 Stunden auf die Dauer von etwa 12 bis 20 Tagen. 4 ^j

Trotzdem kann, es gegebenenfalls erforderlich sein, von deiugenann.ten Mengen abzuweichenj und zvp|;in * abhängigkeit von der Art dpi Appjikationsy/eges, aber auch aufgrund des individuollen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von desseji Formulierung und dem Zeitpunk^bzw. Intervall, zuwelchern die Verabreichung erfolgt. Sq kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten ,Mindestmenge auszukommen, während Jn anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden

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muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben -iüber den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika.können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als,Darrei- :chungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen z.B. Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige ^Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Geeignete träger sind z. B. feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darreichungsformen z. B. Tabletten, mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten VtW in einer Konzentration von etwa 04 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im FvHe der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumca nat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedsehi sind, kann der Wir„sto..

„ mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoff;

'* 'fen, Emulgiermitteln und/oder zusammen mit Verdün-^

. nungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Prbpyienglycol oder ¹^.

Glyzerin Verwendung ^rinden.*' ^f£ ^J'J'.'^"

^r'- Für den Fall der parenteralen Anwendung können ', Losungen der Wirkstoffe in Sesam- «,der.Erdnußöl oder -/ in wäßrigem Propylenglycol oder NlN-Dimethylfdrm^»

< amid eingesetzt werden, ebenso wie 'sterile'wäßrige * ^Losungen im' Falle der wasserlöslichen ,^Verbindungen^-',

ίο Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in <*" üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und ' . intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise. Bei lokaler Anwendung (z. B. in Form von Lösungen, Cremes und Salben) liegen die Anwendungskonzentrationen bei etwa 04 bis 10% 'Wirkstoff.

Neben der antimykotischen Wirkung besitzen die ' erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine Wirkung gegen pathogene Protozoen, wie z. B. Trypanosomen,

Trichomonaden, Ent amoeba histolytika, Toxoplasma, Malariaerreger sowie gegen Viren und Bakterien, wie

z.B. Staphylokokkoen, Streptokokken, Klebsieila, E.

coil

Ferner zeigen Verbindungen dieses Typs eine

granulationsfördemde Wirksamkeit (Wundheilung) so-

4 /

Claims

18 I 1

Patentansprüche;

I \j N-substituierte Imidazole der allgemeinen Fornjel I

O)

^;in,der Xleine Methylgruppe, cine Mcthylmcrkaptofuppejeih.Flüpr-,Chlor-öder Bromatomoder'eine

, ie,.; Y iaie^Grüpleu -(GH₂)„-=

oder — Crt » CH-,wobei /7 eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und entweder der Rest A eine -CH-Gruppe und m eine ganze Zahl von 0 bis t bedeuten, oder der Rest A ein Stickstoffatom und /n die Zahl 0 bedeutet, sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in »n sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel H

pe, ein Fluor·, Cnlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppc, Y die Gruppe -(CHu)_n- oder -CH-CH-, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und entweder der Rest A eine -GH-Gruppe 5'· und »; eine ganze Zahl von 0 bis 1 bedeuten, oder der Rest A ein Stickstoffatom und m die Zahl 0 bedeutet, sowie deren Salze,

Als Salze der erfindungsgemäßen N-substituierten imidazole kommen bevorzugt solche mit physiologisch ίο verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und * Hydroxycarbonsäuren, Als Beispiele organischer Sau-■ i-eh seien Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, 15'Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure sowie Naphtalin-di-sulfonsäure-1,5 ge-•|fnannt. Von besonderem Interesse sind die Salze mit '-'' -Halogenwasserstoffsäuren (insbesondere Salzsäure),

Milchsäure und Salicylsäure.

Die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il