DE2416016A1 - Neue 1- eckige klammer auf beta-(aminocarbonylphenoxy)-aethylamino eckige klammer zu -3- (thiazol-2-oxy)-2-propanole und ihre derivate - Google Patents
Neue 1- eckige klammer auf beta-(aminocarbonylphenoxy)-aethylamino eckige klammer zu -3- (thiazol-2-oxy)-2-propanole und ihre derivateInfo
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Classifications
-
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-
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-
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Description
2Ü6Ö16
PATENTANWÄLTE
Dipl-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KÖWÄRZlk
Dipl.-lhg. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GÜDEL
287014 GR. ESCHENHEIMER STBASSE 3Θ
SK/SK
Case PA-650
Syntex (U.S.Ai) Inc. . 3401 Hilluieuj Avenue
Palo Alto, Ca. 94304 / USA
Neue 1-/ß-(Aminocarbonylphenoxy)~ethylamino/-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanole
und ihre Derivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1-jfQ- (4- Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-1-(thiazol-2"Oxy)-2-propanol
und Derivate desselben soiuie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Sie bezieht sich weiterhin auf 1-/ß-(4-Alkylaminocarbonylphenoxy)-äthylaminq7-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanol
und 1-/ß-(4-Dialkylaminocarbohy!phenoxy)-äthylaminq7-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanolderivate
und auf Verfahren zu ihrer Herstellung Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Präparate
mit einer, oder mehreren dieser Verbindungen oder deren
pharmazeutisch annehmbare Salze und auf Verfahren zur Verwendung dieser Präparate bei der Behandlung bei Mensch und Tier.
Derzeit ist die in den USA zur Behandlung verschiedener Herzärrhythmien
häufig vertuendete Verbindung Propranolol (d.h. 1-(lsopropylamino)-3-(i-naphthyloxy)~2~propanol. Diese Verbindung
erzie'lt ihre therapeutische Wirkung hauptsächlich durch das Blockieren ß-adrenerginischer Rezeptorstellen des HerzBns
und ist ein allgemeiner ß-adrenerginischer Blocker, der die
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2 _ 24160IS
peripheren ß-adrenerginischen Rezeptorstellen, z.B. in der Lunge
und im Herzen, blokiert. Propranolol ist kontraindiziert bei Patienten, die an Asthma oder chronischen Lungerverschlußerkranküngen
leiden, da bei solchen Patienten nach Verabreichung der Verbindung eine Erhöhung des Luftwegwiderstandes und der
Bronchialkonstriktion festgestellt wurde.
In der Anmeldung P 22 52 070.3
wurden 1-Isopropylamino~3-(thiazol~2-oxy)-propanal und verwandte
Aminoderivate mit starken ß-adrenerginischen Stimulierungseigenschaften und schwachen ß-Blockierungseigenschaften (vgl. auch
"Experientia", 28,: 1336-1337 vom 15. Nov. 1972) beschrieben;
Es wurde nun eine neue Reihe von Verbindungen mit einem 1-^ß-(Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-substituenten
anstelle des 1-Alkylaminosubstituenten der bekannten Verbindungen gefunden,
die unerwartet starke selektive myocardische ß-adrenerginische
Blocker mit nur schwachen ß-Stimuüßrungseigenschaften sind. Damit
wurden starke selektive ß-adrenerginische Herzblocker gefunden, die zur Behandlung oder Linderung von Angina pectaris und verschiedenen
Herzarrythmien wirksam sind und in sicherer Weise bei
Patienten verwendet werden können, die an Asthma oder chronischen Beschwerden durch Lungen erkrankungen leiden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine
Formel dargestellt werden:
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_ 3 _ 7416016
in welcher R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht, R und R
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1-10 Kohlenstoffatomen stehen.
Die-vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren
Salze der obigen Verbindungen.
Beim erfindungsgemäßen l/erfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen uiird 1, 2-Epoxy-3-(thiazol-2-oxy)-propan
mit einem ß-(Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin oder substituierten ß-(Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin mit den gewünschten R, R und R Substituenten behandelt.
mit einem ß-(Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin oder substituierten ß-(Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin mit den gewünschten R, R und R Substituenten behandelt.
Insgesamt umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate
sowohl Lösungen als auch Feststoffe oder Pulver aus einer oder
mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer geeigneten pharmazeutischen Lösung (z.B. steriles Wasser) oder " pharmazeutischen festen Streckmitteln.
mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer geeigneten pharmazeutischen Lösung (z.B. steriles Wasser) oder " pharmazeutischen festen Streckmitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende
Formel dargestellt werden:
Formel dargestellt werden:
| -CH-CH. | R | JH0) o-0— | CN^ | 2 | |
| -CH. | 1 Oh .; | ): | |||
in welcher R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht,. R1 und R2
unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
• * 0
1-10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gruppe iiMn1n2
rr -LNH π
in jeder Stellung auf der Phenylgruppe, vorzugsweise jedoch
in der p-(4)-Stellung, stehen kann.
in der p-(4)-Stellung, stehen kann.
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7416016
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren
Salze der obigen Verbindungen υοη Formel (i).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom in der Propanseitenkette und existieren somit als optische Isomere. Entsprechend sollen die obigen Formeln
die einzelnen (+) und (-) optischen Isomeren sowie Mischungen dieser Isomeren und die einzelnen Isomeren sou/ie Mischungen
derselben umfassen. Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen Substituenten
in der 1-5tellung auf der Propankette mit asymmetrischen Atomen haben, zeigen die Verbindungen weiterhin bezüglich
dieser asymmetrischen Atome eine optische Aktivität.
Falls nicht anders agegeben, haben die in der vorliegenden Anmel
dung verwendeten Ausdrücke die folgende Bedeutung: "Alkyl" oder "Alkylen" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Alkyl-
hochgestellten
gruppen. Wo Zahlen mit/Strichen mit Bezug auf die Alkylgruppen
gruppen. Wo Zahlen mit/Strichen mit Bezug auf die Alkylgruppen
verwendet werden, sind verzweigte Alkylgruppen gemejrt, wobei
die Zahlen die Stellung der kürzeren Alkylgruppen auf der längeren primären Alkylkette bezeichnen. So bezieht sich z.B.
der' Ausdruck 5'-Hethylhexyl auf die Gruppe
61 5' 41 31 2« I1
"Niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige
Alkylgruppen mit insgesamt 1-6 Kohlenstoffatomen und umfaßt somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedrige
Alkylgruppen sind z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
tert.-Butyl, n-Hexyl usw. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3-12,
"~*~ 509839/0973
vorzugsweise 3-7, Kohlenstoffatomen;, wie Cycloprapyl, Cyclopentyl,
Cycloheptyl usiu. "Alkenyl" bezieht sich auf monoäthylenisch
ungesättigte aliphatische Gruppen, und "niedrig Alkenyl" bezieht sich auf solche Gruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, in welchen die
Doppelbindung zwischen irgendwelchen benachbarten Kohlenstoffatomen stehen kann. Typische niedrige Alkenylgruppen umfassen
z.B. Vinyl, Propenyl usui. Die Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich
auf Gruppen der Formel R1O, in welcher R1 Alkyl bedeutet; daher
bezieht sich entsprechend diä Bezeichnung "niedrig Alkoxy" auf
eine Gruppe der Formel R1O, in welcher R1 niedrig Alkyl ist.
Typische Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy usw. Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt 3od, Brom, Chlor und Fluor.
"Acyl" bezieht sich auf Acylgruppen, die von Carbonsäuren mit
2-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind, wie Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl,
Nonanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl,
o-, m- und p-Toluoyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Formyl
usw.
Die Bezeichnung "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf Gruppen der
0 ,
Formel R fn£_ » -in welcher R-, eine Alkylgruppe mit 1-11 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Typische Alkoxycarbonylgruppem umfassen somit u.a. Methoxycarbonyl Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Undecanoylcarbonyl usw. Die Bezeichnung "Acyloxy" bezieht sich auf Gruppen, die von Carbonsäuren mit 2-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet
werden, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Dctanoyloxy,
Nonanoyloxy, Undecanoyloxy, Lauroyloxy, Benzoyloxy, Phenyl-
^" S09839/0973
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acetyloxy, Phenylprdpionylaxy, a-, m- und p-Toluoyloxy, ß-Cyelopentylpropionyloxy
usui.
Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituierte
Phenylgruppen der im folgenden definierten Art. "Alkylaryl"
bedeutet eine alkylsubstituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Alkylsubstituenten mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, ufie
o-Tolyl, m-Tolyl, p-Isopropylphenyl-, 2,3-Dimethylphenylr 3,5-Dimethylphenyl
usw. "niedrig Phenylalkyl" bezieht sich auf eise Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und einem Phenylsubstituenten.
Die Bezeichnung "substituiertes niedrig Phenylalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und einem
substituierten Phenylsubstituenten (gemäß der hier gegebenen Definition). "Arylalkyl" bezieht sich auf eine niedrige Phenylalkyl-
und substituierte niedrige Phenylalkylgruppe, Die Bezeichnung
"substituiertes Phenyl" bezieht sich auf Phenylgruppen mit einem oder zmei unabhängigen Subsbituenten, ausgewählt aus Hydroxy-,
niedrig Alkyl-, niedrig Alkoxy- oder Halogengruppen. Typische substituierte Phenylgruppen umfassen z.B. p-Hydroxyphenyl,
p-Äthylphenyl, p-tert.-Butoxyphenyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl
und die entsprechenden o- und m-Isomeren, 3,4-Dimethoxyphenyl,
3-Brom-4-chlorphenyl usuf.
Die Bezeichnung "Alkylamino" bezieht sich auf eine Gruppe der
Formel R1KN, in uielcher R1 eine Alkylgruppe bedeutet; und "niedrig
Alkylamino" bezieht sich auf solche Gruppen, in welchen R'
für niedrig Alkyl steht. "Dialkylamino" bezieht sich auf eine
Gruppe der Formel R'R'N-, in welcher R^ und R£ unabhängig für
Alkyl stehen. Typische niedrige Dialkylaminogruppen umfassen
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z.B. Dimethylamine), N-Methyl-N-ätftylamino, Diäthylamino, .N-tert,-Butyl-N-isopropylamino
usiu.
Die Bezeichnung "Arninocarbonyl" oder "Carbarooyl" bezieht sich auf
0
die Gruppe der Formel „ *,£ . Die Bezeichnung "substituiertes
die Gruppe der Formel „ *,£ . Die Bezeichnung "substituiertes
Aminocarbonyl" (z.B. Alkylaminocarbonyl) oder'!substituiertes
0 Carbamoyl" bezieht sich auf die Gruppe der Formel R1HN£_ ' in
.welcher R die obige Definition hat. Typische Alkylaminocarbonyl-
oder Alkylcarbamoylgruppen umfassen z.B. Methylaminocarbonyl
oder Methylcarbamoyl; Heptylaminocarbonyl oder Heptylcarbamoyl; usiu. "Disubstituiertes Aminocarbonyl" oder "disubstituiertes
0 Carbamoyl" bezieht sich auf Gruppender Formel p1p2«,p , in
-ι
welchen R und R~ die obige Definition haben. Typische Dialkylaminocarbonyl- oder Dialkylcafbamoylgruppen umfassen z.B. N-Methy1-M-heptylaminocarbonyl oder N-Methyl-N-heptylcarbamoyl; Diheptylaminocarbonyl oder Diheptylcarbamoyl.
welchen R und R~ die obige Definition haben. Typische Dialkylaminocarbonyl- oder Dialkylcafbamoylgruppen umfassen z.B. N-Methy1-M-heptylaminocarbonyl oder N-Methyl-N-heptylcarbamoyl; Diheptylaminocarbonyl oder Diheptylcarbamoyl.
Weitere Termiriologiedefinitionen können der Anmeldung
Γ ^V^JSi^.i Ij1I1 (\% vom gleichen Daten entnommen werden.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare-Salze" bezieht sich auf
pharmazeutisch annehmbare Wasserstoffanion-Additionssalze, die
die pharmazeutischen Eigenschaften der Grunduerbindungen nicht
ungeünstig beeinflussen. Bezüglich dieser Additionssalze sind geeignete anorganische Anionen z.B. das Chlorid, Bromid, Godid,
SuIf atjPhosphat, Carbonat, Nitrat, Hydrocarbonat, usiu. Geeignete
organische Anionen umfassen z.B. das Acetat, Benzoat, Lactat, Picrat, Propionat, Butyrat, Ualerat, Tartrat, Maleat, Fumarat,
Citrat, Succinat, Tosylat, Ascorbat, Pamoaty Nicotinat, Adipat,
Glyconat usuj.
""^509839/0973
a -
Typische Verbindungen der Formel (i) können z.B. den folgenden
Beispiele 4 bis 8 entnommen werden. Der bevorzugte Substituent
1 2 R ist Wasserstoff. Die bevorzugten Substituenten R und R sind
solche, in welchen einer derselben Wasserstoff bedeutet und der andere vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl, Heptyl oder 51-
1 2
Methylhexyl steht; oder R und R stehen jeweils für Methyl.
Methylhexyl steht; oder R und R stehen jeweils für Methyl.
Die besonders bevorzugte Verbindung der Formel (i) ist:
1-/ß-(4'-Aminocarbanylphenoxy)-äthylamino/-4-(thiazol-2~oxy)~
2-propanol.
Die bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Wasserstoff-Additionssalze
von Chlorid, Bromid, Sulfat, Maleat, Lactat, Tartrat, Succinat und insbesondere Chlorid. So bevorzugten Salze
sind somit die bevorzugten Anion-Additionssalze der Formel (i);
insbesondere bevorzugt werden die Wasserstoff-Anion-Additionssalze
der bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (i), und besonders die Maleat- und Hydrochloridsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden?.
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(«J
* H2C-OH
0-CH0-CH-CH9. 2 j j 2
(B)
■ \γ
CH
(3)
(C)
CH OH l„vi
CH2-CH (5)
(E)
(5)
-O-CH-CH-CH -N * OH. ^
(D
'^2
509839/0973
In den obigen Formeln steht X für, Brom oder Chlor, Yr bedeutet
' 1 2
Alkyl oder Phenyl, und R , R und R haben die oben angegebene Bedeutung.
Alkyl oder Phenyl, und R , R und R haben die oben angegebene Bedeutung.
Stufe 1 des obigen Verfahren kann durch Behandlung der Thiazolverbindung
von Formel (A) mit Glycerinacetonid "in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids
erfolgen. Diese Behandlung erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zu/ischen etu/a 2O0C. bis zum Rückfluß für einige Minuten bis 20
Stunden unter Verwendung von Mol-Verhältnissen zwischen etwa 1-100 Mol Glycerinacetonid pro Mol Verbindung (A). Es können jedoch
auch Temperaturen, Reaktionezeiten und Mol-Verhältnisse
unter oder über den genannten angewendet werden. Geeignete
Alkaiimetalihydride sind z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Lithiurehydrid usw. Geeignete inerte organische Lösungsmittel
umfassen Konoglym, Tetrahydrofuran, Üiglym, Dimethylformamid usw.
Als Lösungsmittel kann auch ein Überschuß des Glycerolacetonids verwendet u/erden. Durch Verwendung des optisch reinen ( + ) Glycerinacatonidisomeren
(vgl. O.Biol.Chem., 128, Seite 463 (1939))
oder des optisch reinen (-) Isomeren (vgl. 3.Am.Chem.Soc., 67,
Seite 944 (1945)) erhält man entsprechend die (+) oder (-) optisch aktiven Isomeren der Formel (ß). Wo daher eine (+) und (-) Isomerenmischung
d8s Glycerinacetonid verwendet wird, ist das Produkt
ebenfalls eine Mischung der Isomeren. Dieses optisch aktive Isomerenverhältnis zwischen den Ausgangsmaterialien und Produkten
besteht in sämtlichen Stufen der verschiedenen, hier beschriebenen
Verfahren. Gewöhnlich wird zweckmäßig eine racemische Glycerirtacdtonidisomerenmischung verwendet, so daß das Produkt
entsprechend ebenfalls eine racemische Mischung ist. Die 2-Chlor-
"^ 509839/0973
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und 2-Bromthiazolausgangsmaterialien sind bekannt und können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. Ganapathi und Ventefcaraman "Proc.Indian Acd. Sei"., /\22, 362 (145)), die 2-Bromthiazol
beschreiben.
Die Stufe 2, kann zweckmäßug durch Behandlung der Verbindung von ·
Formel (B) mit einer, geeigneten organischen oder anorganischen
Säure, vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Gewöhnlich erfolgt diese Behandlung bei einer
Temperatur zwischen etwa 0-65 C., vorzugsweise etwa 25-30 C. für
etwa 3 Minuten bis 18 Stunden, vorzugsweise etwa 1-4 Stunden.
und
Es können jedoch auch Temperaturen /Reaktionszeiten
Es können jedoch auch Temperaturen /Reaktionszeiten
. unter oder über den angegebenen Werfen verwendet werden.
Geeignete anorganische Säuren umfassen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.; geeignete organische
Säuren sind z.B. Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure usw. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. Wasser,
Methanol, Aceton, Monoglym, Äther usw. Gute Ergebnisse erzielt man gewöhnlich durch Verwendung einer wässrigen Ameisensäurelösung.
Die Stufe 3 des obigen Verfahren kann durch Behandlung der Verbindung
der Formel (C) mit einem geeigneten Phenylsulfonylchlorid
oder -bromid oder Alkylsulfonylchlorid oder -bromid in einem , geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer
Base erfolgen. Das besondere verwendete SuIfonylderivat ist nicht besonders entscheidend, da der Sulfonylsubstituent während
der nächsten Stufe abgespalten wird. So können auch andere Phenylsulfonylchlorid-
oder -bromid- oder Alkylsulfonylchlorid- oder -bromidderivate verwendet werden. Die Behandlung erfolgt gewöhn-
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lieh bei Temperaturen zwischen etu/a 0-60 C., vorzugsweise etwa
0-25°C, für etwa 5 Minuten bis 18 Stunden, vorzugsweise etwa
10-45 Minuten, unter Verwendung von Mol-Verhältnissen zwischen etwa 1,0-1,1 Mol SuIfonylderivat pro Mol Verbindung der Formel (C).
Es können jedoch auch Temperaturen, Behandlungszeiten und Mol-Verhältnisse
über oder unter diesen Bereichen angewendet werden. Geeignete Phenylsulfonylchloride oder -bromide sind z.B. Benzolsulf
onylchlorid, Benzolsulfonylbromid oder p-Tpluolsulfonylchlorid,
p-Äthylbenzolsulfonylbromid usui. Geeignete Alkylsulfonylchloride
und -bromide umfassen z.B. Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid
usw. Geeignete Basen sind z.B. Pyridin, Triäthylamin
oder andere tertiäre Amine usw. Geeignete Lösungsmittel umfassen Hethylendic hlorid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw.
Zweckmäßig kann Pyridin sowohl als Base als auch als Lösungsmittel
verwendet werden.
Stufe 4 erfolgt zweckmäßig durch Behandlung der Verbindung der Formel (D) mit einer starken Base, vorzugsweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel« Diese Behandlung wird zweckmäßig durch Zugabe einer starken Base direkt zur Reaktionsmischung der Stufe
ohne Abtrennung des Produktes der Formel (D) aus derselben -durchgeführt.
Die Behandlung kann selbstverständlich auch auf das isolierte Produkt der Formel (D) angewendet u/erden. Diese erfolgt
gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa 0-1000C., vorzugsweise
'etwa 20-600C, für 0,5-3 Stunden» . ■ ..
Geeignete starke Base umfassen z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kaliumhydroxid usw. und Alkalimetallalkoxide, wie
Natrium- und Kaliummethoxid und Alkyl- oder Aryllithiumverbin-
509839/0973
241601S
düngen, wie. B-u-ty3.lithi.um, Octyllithium, Phenyllithium usw.- Geeignete
inerte organische Lösungsmittel umfassen z.B. Monoglym,
Äthyläther-, Benzol, Methanol usw.
Die Stufe 5 kann durch ,Behandlung der Verbindung der Formel (E)
mit dem gewünschten ß-(2-, -3- oder -4-Aminocarbonylphenoxy)-äthyl-
amin oder dem gewünschten R und/oder R und/oder R substituierten
Derivat desselben in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Diese Behandlung wird gewöhnlich bei Temperaturen
zwischen etwa 15-100 C. für etwa 10 Minuten bis 18 Stunden durchgeführt,
wobei Temperaturen unter oder über dem genannten Bereich ebenfalls verwendet werden können. Geeignete Lösungsmittel umfassen
z.B. Monoglym, Methanol,, Äthanol, Pyridin usw. Geeignete Amine sind z.B. Q-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin; N-Methyl-ß-(4-aminocarbonylphenoxy)-äthylamin;
ß-(4-Methylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin,
ß-(4,5'-Methylhexylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin;
l\l-Methyl-ß-(4,5'-methylhexylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin,
N-Meth.yl-ß-/4-(l\i' -methyl-5 '-methylhexylaminocarbonyl)- .
phenoxy7-äthylamin und die entsprechenden, in der 2- und 3-Stellung
substituierten Phenoxyisomeren usw. Die Amine können zweckmäßig
nach den in 3.Med.Chem., Bd. 1.6, No. 11, 1245 (1973.)
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Mit Ausnahme der Stufe 4, die, wie oben erwähnt, zweckmäßig durch
Zugabe zum vorherigen Reaktionsproduktmischung erfolgt, werden
die entsprechenden Produkte aus jeder Stufe vorzugsweise vor der anschließenden Verwendung als Ausgangsmaterialien in der nächstfolgenden
Stufe isoliert. Trennung und Isolierung kann nach jedem
geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie z.ß*
Eindampfen, Kristallisation, Chromatographie, Dünnschichtchromatographie
usu/. Typische Abtrennungs- und Isolierungsverfahren
finden sich z.B. in den entsprechenden folgenden Beispielen,
wobei selbstverständlich auch andere äquivalente Abtrennungs- oder Isolierungsverfahren angewendet werden können. Wo
eine Isomerenmischung des Produktes der Formel (i) erhalten
wird, z.B. wo eine racemische Glycerinacetonidmisch'ung in Stufe 1 verwendet wurde, können die entsprechenden, optisch aktiven
(+) und (-) Isomeren durch übliche Verfahren aufgetrennt werden. Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (i) mit einer pptisch
aktiven Säure, die eine Mischung der optischen Salze der Verbindungen
von Formel (i) liefert, können diese durch übliche Verfahren (z.B. wiederholte Kristallisation) in den entsprechenden
(+) und (-) optischen Salzs getrennt werden, die dann zu den
freien Verbindungen gespalten werden können.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen
von Formel (l) können durch Neutralisation der Grundverbindung, gewöhnlich durch Neutralisation eines Aminoteils mit der
gewünschten Säure, hergestellt werden. Dann können andere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze zweckmäßig aus den Neutrali-
509839/0973
■ ■ - 15 -
sationssalzen über Anionenaustausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz
in der gewünschten Anionform hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen'sich zur Behandlung und
Linderung cardiovasculärer Abnormalitäten bei Mensch und Tier. Die Verbindungen erzielen ihre therapeutische Wirkung hauptsächlich
surch das selektive Blockieren der ß-adrenerginische Rezeptorstellen
des Herzens, und da sie cardialselektiv sind, können sie auch zur Behandlung von Herzabnormalitäten bei Patienten verwendet
werden, die an Asthma oder chronischen Verengungserkrankungen der Lunge leiden. Auf der Grundlage von Herzuntersuchungen ·
beim Tier (d.h. Hund) ist z.B. 1-/v*-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthy.la[iiino7-3~(thiazol-2-oxy)-2-propanol
zweimal so aktiv wie Practolol bei der Inhibierung des Kontraktilkraftansprechens auf
Isoproterenol und viermal so aktiv bei der Inhibierung des Ansprechend der Herzgeschwindigkeit auf Isoproterenol. Weiterhin
scheint diese Verbindung keine Cardialdepression zu ergeben und ist etwa dreimal so selektiv wie Practolol in ihrer Fähigkeit,
die durch Isoproterenol induzierte Stimulierung der Myocardadenylcydase
gegen die durch Isoproterenol induzierte Stimulierung der Lungenadenylcydase zu inhibieren. Auf der Grundlage
dieser Tests ist diese Verbindung somit sowohl aktiver als auch selektiver als Propranolol. Die Verbindungen sind besonders
geeignet zur Behandlung oder Linderung von Herzarrythmien, Angina pectoris, hypertropher subaortischer „Stenose, Pheochromocytom,
Thyrotoxicose, hyperkinetischen Syndromen, Fallot-scher Tetralogie,
Hitralstenose mit Tachycardie, allgemeinen ischemischen Erkran-
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kungen und Hypertension durch erhöhte Herztätigkeit aufgrund
eines hyperadrenerginischen Zustandes. Die Verbindungen sind bei der Behandlung und Linderung aktuer Anfälle, wie cardiälen
Störungen, aktiv und können weiterhin prophylaktisch zur Verhütung
oder Verringerung der Häufigkeit solcher Anfälle verabreicht werden. Diese prophylaktische Wirkung ist besonders uiünschensiuart
bei der Verringerung der Häufigkeit von Angxa pectoris Anfällen,
da das derzeit zur Angina pectoris Behandlung am häufigsten Verwendete
Arzneimittel (d.h. Nitroglycerin) keine erwiesene prophylaktische Wirkung hat.
Weitere Informationen über Verwendung, Wirkung und Determination
der ß-Blockex finden sich z»B. in "Clinical Pharmacology and
Therapeutics", Bd. 10, Nr. 6, 765-797 und den dort zitierten
Literaturstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vielen verschiedenen
Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch
verträglichen Arzneimitteln in Form der zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Präparaten verwendet werden.
Die Verbindungen werden gaiöhnlich als pharmazeutische Präparate
verabreicht, die im wesentlichen aus den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel (i) und einem pharmazeutischen
Träger bestehen. Letzterer kann ein festes oder
flüssiges Material sein, in welchem die Verbindung gelöst, dispergiert
oder suspendiert ist, und wahlweise geringe Mengen von
Konservierungsmitteln und/pder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete
Konservierungsmittel umfassen z.B. Benzylalkohol usw., während
geeignete Puffermittel z.B. Natriumacetat und pharmazeutische
"" 509839/0373
Phosphatsalze usw.. sind.
Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen,
Suspensionen, Sirups oder Elixieren vorliegen und wahlujeise
geringe Mengen von Konservierungs- und/oder Puffermitteln
enthalten.
Die festen Präparate können als Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw.,.' vorzugsweise ein Einzeldosisform zur einfachen
Verabreichung oder genauen Dosierung vorliegen. Geeignete feste Träger umfassen z.B. pharmazeutische Stärken, Lactose, Natriumsaccharin,
Natriumbisulfit ism.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen' werden gewöhnlich in Dosen von
etwa 0,01-5 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame
Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der
Verabreichungsweise, der behandelten Erkrankung und dem Patienten, Die Verbindungen werden vorzugsweise oral als feste Präparate,
z.B. Tabletten, oder Flüssigkeiten verabreicht, wie im folgenden nach ausgeführt.
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die-vorliegende
Erfindung, ohne sie zu beschränken. "Zimmertemperatur" bezieht sich auf etwa 20 C. Prozentangaben sind in Gew.-%. Die
Bezeichnung "Äquivalent" bezieht sich auf eine Menge eines Reaktionsteilnehmers
in Mol zu der Molanzahl des in diesem Beispiel genannten, vorangehenden oder folgenden Reaktionsteilnehmers in
Mol oder Gewicht oder Volumen. Falls nicht anders
angegeben, wurden als Ausgangsmaterialien racemische Mischungen
509839/0973
verwendet, uiodurch als Produkte entsprechend ebenfalls racemische
Mischungen erhalten wurden. Falls notwendig, wurden l/ersuche und
Beispiele zur Schaffung ausreichender Mengen an Ausgangsmaterialien
für die anschließenden Versuche und Beispiele wiederholt.
l/ersuch 1
Eine Mischung aus 100 g p-Hydroxymethylbenzoat, 200 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 400 g 1,2-Dibromäthan in 1500 ecm Methyläthy!keton
wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, filtriert und durch Eindampfen konzentriert. Das Konzentrat wurde dann in
Athylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem öligen Feststoff eingedampft, der zur Entfernung von überschüssigem Dibromäthan weiter unter Vakuum ein-,
gedampft wurde; so erhielt man als Rückstand 1-Brom—.2—?4-methyl
oxycarbonylphenoxy)-äthan.
Versuch 2
Versuch 2
Eine Mischung aus 130 g 1-Brom-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthan,
.8D g Natriumazid in 1400 ecm Methanol und 300 ecm Wasser wurde bei
etwa 00C. 12 Stunden gerührt. Dann wurde das Methanollösungsmittel
durch Abdampfen entfernt und das erhaltene Konzentrat in 2 1 Athylacetat gegossen, zwei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft. Dann wurden 1,5 1 abs. Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung
durch Eindampfen auf ein'Volumen von 750 ecm verringert. Das
erhaltene, an 1-Azido-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthan reiche Konzentrat wurde zur Verwendung in den anschließenden Versuchen
aufgehoben.
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- 19 Versuch J
Das in Versuch 2 hergestellte 1-Azido-(4-methoxycarbanylphenöxy)-ähankonzentrat
Wurde mit-2 g eines 5-/oigent Palladium-auCTierkohle-Katalysators
heftig gerührt, dann uiurde etuia bei Zimmertemperatur
24 Stunden lang Wasserstoff langsam durch die Mischung geleitet. . Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels
erhielt man 2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin als Öl. Versuch 4
Eine Mischung aus 0,05 Mol 2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin,
0,065 Mol Formaldehyd, 1 g fein zerteiltem Palladiumoxidkatalysator in 100 ecm Äthanol uiurde heftig 24 Stunden unter Wasserstoff
bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Äthanollösungsmittels erhielt man einen rohen
Rückstand aus N-Methyl-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin.
Dieser wurde durch Behandlung mit verdünnter wässriger Salzsäure weiter gereinigt und lieferte das entsprechende Hydrochloridsalz,
das durch Kristallisation gereinigt und dann durch Behandlung mit verdünntem Natriumhydroxid in die freie Base umgewandelt wurde.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von Formaldehyd Propionaldehyd,
tert.-B'Jtyraldehyd und n-Hexaldehyd verwendet, dann erhielt
man die folgenden Verbindungen:
N-Propyl-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin
N-tert,rButyl-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin und
f\l-Hexyl-2-(4-methoxycarbo.nylphenoxy)-äthylamin.
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V/ersuch 5
10Og 2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin wurden mit 500 ecm
konz. Ammoniumhydroxid 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt , und lieferten einen Niederschlag aus 2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin,
der abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äthanol weiter gereinigt wurde.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von Ammoniumhydroxid die entsprechenden
primären oder sekundären Amine und Äthanol als Lösungs mittel verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen:
ß-(4-Methylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin
ß-(4-tert.-Butylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin
ß-(4-Isoprop ylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin
ß~(4,5'-MethylhexylaminocarbonyIphenoxy)-äthylamin
ß-(4,4l-Methylhexylaminocarbonylphenoxy)-äthylacDin
β-(4-Heptylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin
ß-(4-DirnethylaminocarbonyIphenοxy)-äthylamin
ß-(4-N'-Hethyl-51-methylhexylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin
ß-(4-Dihexylaminocarbonylphenoxy)-äthylamin und ß- ( 4- Didecylaminocarb'ony lphenoxy) -äthylamin.
Wurde im obigen Verfahren das 2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin
durch N-Methyl-2(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthylarnin, IM-Propyl-2-(4-methoxycarboηyiphenoxy)-äthylamin,
N-tert.-Buty1-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin
und N-Hexyl-2-(4-methoxycarbonylphenoxy)-äthylamin ersetzt, dann erhielt man die entspre-
sekundären
chenden/Hethyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und n-Hexylaminderivate
chenden/Hethyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und n-Hexylaminderivate
der obigen Verbindungen.
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' - 21 Versuch 6
2-(3-Aminocarbonyphenoxy)-äthylamin
2-(3-Aminocarbonyphenoxy)-äthylamin
Die Verfahren von Versuch 1 bis 6 wurden wiederholt, bei Uersuch 1 wurde jedoch das, p'«.Hydroxymethylbenzoat durch 3-Hydroxymethylbenzoat
ersetzt, wodurch man die entsprechenden 3-substituierten Phenoxyisomeren der in Uersuch 1 bis 5 hergestellten Produkte
erhielt. . '
Versuch 7
2-(2-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin
2-(2-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin
Die Verfahren uon Versuch 1 bis 6 wurden wiederholt, bei Versuch
1 wurde jedoch das p-Hydroxymethylbenzoat durch 2-Hydroxymethylbenzoat
ersetzt, wodurch man die entsprechenden 2-substituierten Phenoxyisomeren der Produkte uon Versuch 1 bis 5 erhielt.
Dieses Beispiel zeigt die erste Stufe der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen. 18 g Natriumhydrid (56 Gew.-^ige Dispersion in Öl) wurden mit η-Hexan gewaschen und das Hexan durch
100 ecm Monoglym ersetzt. Zu dieser Mischung, wurde eine Lösung
aus Glycerinacetonid (44,5 g) in 200 ecm Monoglym unter einer
Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 15 Minuten wurden 32 g 2-Chlorthiazol zugefügt und die Mischung 1,25 Stunden zum Rückfluß
erhitzt, dann abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
zweimal gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen konzentriert. Nach fraktionierter Destillation erhielt man 3-(Thiazol-2-oxy)-propandiol-1,2-acetonid.
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Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit 2-Bromthiazol erhielt
3-(Thiazol-2-oxy)-propandiol-1,2-acetonid.
1 g 3-(Thiazol-2-oxy)-propandiol-1,2-acetonid in 2 ecm 88-^iger
wässriger Ameisensäure wurde bei Zimmertemperatur 5 Minuten gerührt, Dann wurde die Lösung unter Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft
und lieferte einen Rückstand aus 3-(Thiazol-2-oxy)-1,2-propandiol.
50 g 2-(Thiazol-2-oxy)-1 ,2-propandiol wurden in 200 ecm Pyridin
bei 20 C. gelöst, dann-wurden 22,5 ecm iiethylsulf onylchlorid
zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten stehen gelassen und dann in zwei Anteile (i/i0 Anteil und 9/iO Anteil) geteilt. Der 1/1O
Anteil wurde mit Wasser verdünnt, filtriert und der erhaltene Filterkuchen zu 2-Hydroxy-1-methylsulfonyloxy-3-(thiazol-2-oxy)-propan
getrocknet.
Der restliche 9/i0 Anteil wurde mit 1 1 Äthyläther verdünnt, und
in 5-10 Minuten wurden absatzweise 200 g festes Natriummethoxid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 20-25°C. oder
bis zu der durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesenen vollständigen
Umwandlung gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Äther-schicht wurde einige Male mit Wasser verdünnt und dann konzentriert.
Das Konzentrat wurde mit Benzol verdünnt und mit 20 Vol.-^iger wässriger Essigsäure drei Mal,-dann drei Mal mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung und einmal mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische
Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfer nung von restlichem Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand lie-
^~**~ 509839/0973
ferte nach Destillation unter vermindertem Druck 1,2-Epoxy-3-(thiazol-2-oxy)*-propan..
Beispiel 4 ■
Dieses Beispiel zeigt das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen von Formel (i). 1 g ß-(4-Aminocarbonylphenöxy)-äthylamin,
wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1,2-Epoxy-3-(thiazol-2-oxy)-propan
in 20 ecm wasserfreiem abs. Äthanol bei 200C. zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde durch Dünnschichtchromatographie
überwacht und bis zur praktisch beendeten Umwandlung
des. 1,2-Epoxy-3-(thiazol-2-oxy)-propans stehen gelassen. Dann
wurde sie zur Trockne eingedmpaft und lieferte einen rohen Rückstand,
der durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel weiter gereinigt wurde und 1-/ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamin7-3-(thiazol~2-oxy)-2-propanol
lieferte.
Wurden im obigen Verfahren die entsprechend substituierten Amine als Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man die folgenden
Produkte:
1~/ß-(4-MethylaminocarbonyIphenoxy)-ethylamino/-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanol
1-/ß-(4-tert. -Butylaminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-3-··
(thiazol-2-oxy)-2-propanol
1-^-(4-Isopropylaminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanoi
1-/ß-(4,5l-Fiethylhexylaminocarbonylphenoxy)-äthylamino^-3-(thjaz
ol-2-oxy)-2-propanol
ΐ-/β- (4, 4' -Methylhe'xylaminocarbonylphenoxy)-äthylaminq7-3-vthiazol-2-oxy)-2-propanol
509 839/0 97
7416016
1 -/β- (4-Hexylaminocarbonylphenoxy)-äthylami.no7-3-(thiazo1-2-0xy)-2-propane1
1-.^ß-( 4-Dime t hy laminocarbony Ip hen oxy)-ethylamino/-3-(thiazol-2-oxy)-propanol
1-/ß-(4-N l-Hethyl-5'-methylhexylaminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-3-(thiazo,i-2-oxy)-2-propanol
1-^ß-(4-DihBxylaminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-3-(thiazol-2-oxy)-p~ropanol
1-/*ß-(4-Didecylaminocarbonylphenoxy )-äthylamino7-3-(thiazol-2-oxy)-propanol.
Wurden im obigen Verfahren als Aminreaktionsteilnehmer die in
Versuch 5 hergestellten sekundären N-ivlethyl-, N-Propyl-, N-tert.-Butyl-
und fj-Hexylamine verwendet, dann erhielt man die entsprechenden
N-Methyl-, N-Propyl-, N-tert.-Butyl- und N-Hexylderivate
der obigen Verbindungen.
Durch Verwendung der in -Versuch 6 und 7 hergestellten Amine erhielt
man die entsprechenden, in der 3- und 2-Stellung substituierten Phenoxyisomeren der obigen Produkte.
Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer
Hydrochlorid-Additionssalze. 1 g (1-/ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino7//(thiazol-2-oxy)-2-propanol
u/urde in 10 ecm Äthyläther
■bei 20 C. gelöst. Über die Oberfläche der Lösung wurde ein Strom
aus gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff geleitet, bis die überstehende Flüssigkeit farblos wurde. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und aus Methanol, das 1 % Wasser und 1 % Aceton enthielt, kristallisiert; so erhielt
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man 1-/ß-(4-Äminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanolhydrochlorid.
Durch Verwendung der in Beispiel 4 hergestellten Verbindungen
der Formel (i) als Ausgangsmaterialien im obigen Verfahren erhielt
man die entsprechenden Hydrochlorid-Additionssalze dieser Verbindungen.
B e i s ρ ie 1 6_
Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen·
Maleat-Additionssalze. 1 g 1-/ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino//(thiazol-2-oxy)-2~propanol
uiurd.e in einer Lösung aus 5 ecm Äthyläther und 5 ecm Äthanol bei 2O0C. gelöst. Zu dieser
Lösung wurden 10 ecm einer gesättigten Maleinsäurelösung in Äthyläther
zugefügt. "Die Mischung ujurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde
stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, drei Mal mit Äthyläther gewaschen und dann aus einer 1:1-Mischung aus
Äthyläther und Äthanol kristallisiert; so erhielt man 1-/ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino7-3-(thiazol-2-oxy)-2-propanolmaleatsalz.
Wurden im obigen.Verfahren die in Beispiel 4 hergestellten Produkte
als Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Maleat-Additionssalze.
Dieses Beispiel zeigt die erfindungsgemäße Herstellung der reinen
(+) optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen. Dabei
wurden die Verfahren von Beispiel 1 bis 6 wiederholt, wobei jedoch
anstelle des racemischen Glycer.inacetonids das reine (+) optische Isomere von Glycerinacatonid als Ausgangsmaterial
"""" S09839/0973
- 26 in Beispiel 1 verwendet uiurde.
Beispiel _£3 ·
Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der reinen (-) optischen
Isomeren der ecf indungsgemaßen !/erbindungen wurden die Beispiele
1 bis 6 wiederholt, wobei jedoch anstelle des racemischen Glycerinacetonids
das reine (-) optische Isomere desselben als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendet ujurd. ,
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Claims (1)
- 7416016Paten'ta η- sprüche
j 1^1- Verbindungen der Formel:-CHogHCH2N^in. ujelcher R für Wasserstoff odar eine niedrige Alkylgruppe mit1 2 1-6 Kohlenstoffatomen steht; R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen0 ·
stehen und die Gruppe ciubIr^ iR JBCler Stellung auf dem Phenyl-ring'stehen kannund die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.3.- Verb ndungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß1 2 mindestens einer der Substituenten R oder R für Wasserstoff steht.4.- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.5.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß1 2
einer der Substituenten R oder R für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff, Methyl, Heptyl oder 51-Methylhexyl steht. 6.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:* r\ ff A0-CHnCHCH0N-CIl-CH0O-< O >~CN · o2Oh z 2 2 V-/ ^irin welcher.R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.~"~*~ 509839/0973? 4 1 6 O 1 Θ7.- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.8,- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch ,gekennzeichnet, daß1 einer der Subsütuenten R oder R für Wasserstoff steht.9.- 'Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Subsütuenten für Wasserstoff und der andere für Viasserstoff, Methyl, Heptyl oder 5' -Fiethylhexyl steht.10.- Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.11.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß12
R und R jeweils für Viasserstoff stehen.12.- Die Hydrochlorid- und fialeat-Additio nssalze der Verbindungen won Anspruch 1,13.- Die Hydrochlorid-- und Maleat-Additionssalze der Verbindungen nach Anspruch14.- Die Hydrochlorid- und Haleat-Additionssalze der Verbindungen nach Anspruch15.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:(Γ y°-CII2g;cii2N1 2 in welcher R und R u/ie oben definiert sind509839/0973und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Thiazol-2-oxy)-1,2-epoxypropan mit dem entsprechenden Amin der Formel:.R1ΟΛ NR2in welcher R, R1 und R die obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 15-100 C. zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (i) umsetzt.16.- Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel ein niedriges Alkanol, Monoglym, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eine Mischung derselben verwendet wird.17.- Heilmittel, bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.Der Patentanwalt*509839/0973
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US451194A US3896139A (en) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | Process for preparing 3-(4-or-5-azidocarbonylthiazol-2-oxy)-propanediol-1,2-acetonides |
| US451195A US3897442A (en) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | Thiazole cardiovascular agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2416016A1 true DE2416016A1 (de) | 1975-09-25 |
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ID=27036271
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2414038A Pending DE2414038A1 (de) | 1974-03-14 | 1974-03-22 | Verfahren zur herstellung von 3-(4- oder 5-substituierten-thiazol-2-oxy)propandiol-1,2-acetoniden und der entsprechenden azidocarbonyl- und isocyanatoderivate |
| DE2416016A Pending DE2416016A1 (de) | 1974-03-14 | 1974-04-02 | Neue 1- eckige klammer auf beta-(aminocarbonylphenoxy)-aethylamino eckige klammer zu -3- (thiazol-2-oxy)-2-propanole und ihre derivate |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2414038A Pending DE2414038A1 (de) | 1974-03-14 | 1974-03-22 | Verfahren zur herstellung von 3-(4- oder 5-substituierten-thiazol-2-oxy)propandiol-1,2-acetoniden und der entsprechenden azidocarbonyl- und isocyanatoderivate |
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