DE2721262A1 - Neue thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und die sie enthaltenden arzneimittel - Google Patents

Description

■ψ-SifWj

PATENTANWÄLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. S C H MIE D-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

33 5024 SIEGFRIEDSTRASSEe

TELEFON: (089) MnM/~UCM At\

335025 8000 MDNCHEN 40

sk/sk

PA-B30

Syntox (U.S.A.) Inc.

3401 Hillvisu Avenue

Palo Alto, Ca. 94304 / USA

Nbug Thiazolderivate, Vorfahren zu ihror Herstellung und die sie enthaltenden Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1-Alkylamino-3-(5-carbocyclisches-alkylaminocarbonylthiazol-2-yloxy)-propan-2-ol und auf dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, auf 5-^-Carbocyclisches-all<ylaminoce.rbonylthiazol-2-yloxymethylen)-N-alkyloxazolidin-derivate und auf deren pharmazeutisch annehmbare Salze sou/ie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Präparate, die ein oder mehrere der obigen erfinriungagemäßen Verbindungen umfassen sowie auf Verfahren zur Behandlung kardialer Störungen und Hypertension bei Mensch und Tier.

Derzeit ist die in den USA zur Behandlung schwerer kardialer Arrhythmien häufig verwendete Verbindung das Propranolol (d.h. 1-(lsopropylarrino)-3-(i-naphthyloxy)-2-propanol). Diese Verbin-

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erzielt ihre therapeutische Wirkung hauptsächlich durch Blockieren der kardialen O-adrenergen Rezeptorstellen; 9ie ist allgemein ein ß-adrenerger Blocker, der alle ß-adrenerg_Gn Rezeptorstellen einschließlich denen in der Lunge sowie die ß-adrenerg_en Rezeptorstellen im Herzen blockiert. Propranolol ist bei Patienten kontraindiziert, die an Asthma oder chronischen Obstruktionserkrankungen der Lunge leiden, da nach seiner Verabreichung an den Patienten ein erhöhter Luftwegwiderstand und eine Bronchialkonstriktion festgestellt wurde. Die US PS 3 897 441 beschreibt bestimmte 3-(5-substituierte Aminocarbonylthiazol-2-yloxy)-propan-2-ol-1-amine mit hoher ß-adrenerger Blockerufirkung und kardialer Selektivität. Erfindungsgemäß wurden nun neue Analoge dieser Klasse von Verbindungen mit unerwartet überlegener ß-Blockerwirkung und/oder kardialer Selektivität und/oder reduzierter kardialer Depression gefunden. Die Verbindungen sind besonders günstig zur Behandlung oder Erleichterung von Angina pectoris und kardialer Arrhythmie und können aufgrund ihrer kardialen Selektivität in sicherer Weise an Patienten verabreicht u/ßrden, die an Asthma oder chronischen Obstruktionserkrankungen der Lunge leiden.

Die erfindungsgemäGen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

(D

in welcher Z die folgende Formel hat:

in welcher η einen Wort von 2, 3 oder 4 hat; R ist ein carbo cyclischer Rest aus der Gruppe von Bicyclo-,^3.1.07-hexyl;

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Bicyclo-/2.2.i/-hoptyl; Adnmantyl und 4-Methylbicyclo-/5.2.27-oct-1-yl, wobei die Dindung an die (CH₂)_n bindende Gruppe an irgendeinem Ringatom der BicycΙο-/!.1.o7-hoxyl-, Bicyclo-/?.2. £7-hoptyl- und Adamantylgruppe, bru/. in der Bicyc lo-/2~.2.2/-octylgruppe in der 1-Stellung steht;

Y steht für eine Gruppe der Formel: -CHOH-CH-NIIIl ;

-CH-CH₂

-CH-C

-R³

in welcher R und R niedrig Alkyl bedeuten und R und R unabhängig für Wasserstoff oder niedrig Alkyl stehen.

Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Verbindungen.

Das erfindungsgemäOe Verfahren zur Herstellung der erf indungsge-

mäßen Verbindungen, in welchen Y für die Gruppe -CHOH-CH₂-NHR

steht, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 3-(5-substituierte Thiazol-2-yloxy)-1,2-epoxypropan mit einem

2
Alkylamin mit dem gewünschten R Substituenten behandelt. Diese Verbindungen können erfindungsgemäQ auch durch Hydrolyse der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen Y für Oxazolidin steht, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen Y für eine Qxazolidingruppe steht, sind dadurch gekonnzeichnet, daß man ein 2-Brom- oder 2-Chlorthiazol mit dem gewünschten Substituenten in der 5-Stellung mit

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einem 5-Hydroxymothy 1-oxazolidin mit den gewünschten Substituenten R , R und R kondensiert oder die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen Y für ein Alkylaminopropanol steht, mit dem gewünschten R⁴, R Aldehyd oder Keton behandelt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate umfassen sowohl Lösungen als auch Feststoffe oder Pulver aus einer oder mehreren erfindungsgemäßen Vorbindungen in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Lösungsmittel (z.B. steriles Wasser) odor pharmazeutischen festen Streckmitteln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Unterformeln dargestellt werden:

2' η "- -S- OH II

III

in welchen η einen Wert von 2, 3 oder 4 hat; R steht für eine carbocyclische Gruppe aus der Gruppe von Oicyclo-^T.1.o7-hexyl; Bicyclo-/2.2. i7~heptyl; Adamantyl und A-Methylbicyclo-J^^. 2joct-1-yl, wobei die Bindung an die (CH ) bindende Gruppe an jedem Ringatom der Bicyclo-£j.1.07-heyl-, Bicyclo-/2.2. i/-heptyl- und Adamantylgruppe stehen kann und in der Bicyclo-/2.2.2_>7-ctylgruppe in 1-Stellung steht;

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R und R bedeuten jcujeils niedrig Alkyl und R und R bedeuten unabhängig Wasserstoff oder niedrig Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen von Formel II und III.

Die obigen Verbindungen haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und existieren als optische Isomere. Die endo- und oxo-Formen dos

1 1

R Substituenten sind isomer, und wo der besondere R Substituent auch dissymmetrisch ist (z.B. exo- oder endo-Dicyclo-ZT. 1.07-hex-2-yl) existieren die Verbindungen als weitere optische Isomers. Die obigen Formeln solion daher sowohl die einzelnen Enantioneren und Diastereomeren soiuio deren Mischungen und die entsprechenden einzelnen Isomeren und Mischungen der vorliegenden Erfindung umfassen .

In der vorliegenden Anmeldung haben die folgenden Bezeichnungen die folgende Bedeutung, falls nicht anders angegeben: "Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzujeigkettige Alkylgruppe; "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1-6 Kohlenstoffatomen und umfaßt somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen sind z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Ieopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl usw.

Die Bezeichnung "Alkylamino" bezieht sich auf die Gruppe der Formel R¹HN, in welcher R¹ Alkyl bedeutet, und "niedrig Alkylamin" bezieht sich auf Gruppen, in welchen R¹ niedrig Alkyl bedeutet.

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"Aminocarbonyl" oder "Carbanioyl" bezieht sich auf die Gruppe der

Formel H^NC. "Substituiertes Alkylaminocarbonyl" oder "substituiertes Alkylcarbamoyl" bezieht sich auf die Gruppe der Formel

R¹(CH₂)_r|NHC-

in welcher R und η die obige Bedeutung haben. Typische substituierte Alkylaminocarbonyl- oder substituierte Alkylcarbamoylgruppen sind z.B. 2-(Endobicycl o-/f5.1. 0_7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl odor 2-(Endo bicyclo-/5.1.0/-hex-6-yl)-äthylcarbamoyl;
4-(Adamant-1-yl)-n-butylaminocarbonyl oder 4-(Adamant-1-yl)-nbutylcarbamoyl usuj.

Die Bezeichnung "Bicyclo-^3.1.o7-hexyl" bezieht sich auf und umfaßt die folgenden Strukturformeln und dadurch dargestellten

Reste, tuobei der offene Substituent den Punkt der Bindung an den

HO •ι

NC- Substituenten der Formel I darstellt:

Exobicyclo[3.1.0]hex-6-y1 Endobicyclo[3.1.0]hex-6-yl

fcxobicyclo[3.1.0]hex-3-yl Endobicyclo[3.1.0]hex-3-yl

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Exobicyclo[3.1.0]hex-2-yl*

E ndobicyclo[3.1.0]hex-2-y1*

Bicyclot3.1.0]hex-l-y1*
* = enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.

Die Bezeichnung Bicyclo-^5.2.1_7-heptyl bezieht sich auf und umfaßt die folgenden Strukturformen und dadurch dargestellten Reste,

wobei der offene Substituent den Punkt der Bindung an den ) NC- Substituenten der Formel I dargestellt:

ßicyclo[2.2.1Jhept-l-yl

ßicyclo[2.2.1]hept-7-y1

Ebcobicyclo [2.2 .1]hept-2-y 1* Endobicyclo [2.2.l]hept-2-yl*

* = enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom,

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Die Bezeichnung "4-Methylbicycla-/2_t2.27-oct-i-yl" bezieht sich auf die folgende Strukturformel und den dadurch dargestellten Rest, u/obei der offene Substituent den Punkt der Bindung an den

-(CH₇) NC- Substituenten von Formel I dargestellt:

CH₃

Die Bezeichnung "Adamantyl" bezieht sich auf und umfaßt die folgenden Strukturformeln und die dadurch dargestellten Reste, wobei der offene Substituent den Punkt der Bindung an den _(£₉ \ ^_

Substituenten der formel I darstellt:

Qf

Adamant-2-yl Adamant-1-yl

Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf pharmazeutisch annehmbare Wasserstoff-Anion-Additionssalze, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Grundverbindungen nicht beeinträchtigen. Bezüglich der Additionssalze umfassen geeignete anorganische Anionen z.B. das Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, usu/. Geeignete organische Anionen umfassen z.B. das Acetat, Benzoat, Lactat, Picrat, Propionat, Butyrat, Valerat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Tosylat, Ascorbat, Nicotinat, Adipat, Gluconat usu/.

Typische Verbindungen der Formal II und ihre Salze finden sich 2.B. in den folgenden Beispielen 1, 2, J, 4, 7 und 8. Die bevor zugten R Substituenten sind Endobicyclo-^3.1.07-hex-6-yl; Endobicyclo-/^.1.0/-hex-3-yl; Bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl und

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- jr -

Adamant-2-yl. Die bevorzugten R Substituentenverbindungon der Formel II sind Isopropyl und tert.-Butyl, insbesondere Isopropyli η hat v/orzugsiueise einen Wert von 2, d.h. Äthyl. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind:

1-Isopropylamino-3-(5-/2-endobicyclo-/3.1.07-hex-6-yl)-äthylaminocaΓbony l7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol 1-tert.-Butylam ino-3-(5-/2-endobicyclo-/3.1.07-hex-6-yl)-äthylaminocaΓbonyly^Γ-thiazol-2-yloxy)-pΓopan-2-ol 1-Isoprop y la min o- 3-(5-^2-en dob icy el ο -/5.1 .G⁷-hex-3-yl) -äthylaminocarbonyl/-thiazol-2~yloxy)-propar.-2-ol

1-tert .-Buty lamino-3-(5-/2-endobicyclo-/3.1.C|7-hex-3-y l)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxv)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/2-bicyclo-/2.2. i7-hept-7-yl) -äthylaminocarbonyl/'-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol 1-tert.-Butyl amino-3-(5-/2-bicycIo-^2.2. Λ] -hept-7-yl)-äthy1-aminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-proρan-2-öl

1-1 sop ropylamino-3-(5-/2-adamant-2-yl)-äthylam inocarbonyl7~ thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol und

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-adamant-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol.

Typische Verbindungen der Formel III finden sich in den folgenden Beispielen 5 und 6. Die bevorzugten R Substituenten und bevorzugten Werte für η (d.h. 2) für die Verbindungen der Formel III sind dieselben, wie sie bereits für dio Verbindungen von Formel II aufgeführt wurden. Die bevorzugten R Substituenten sind Isopropyl und tert.-Butyl. Die einfacheren R und R Substituenten werden bevorzugt, daher sind in den bevorzugten Verbindüngen der Formel III R und R jeweils Wasserstoff oder jevueili Methyl. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III haben i/orzugten Substi

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ι 3 λ jeweils die bevorzugten Substituenten R , R , R und R , wobei

ίο

η einen Wert von 2 hat; wie z.B.:

5-(5-/5-EndobicycIo-/5.1.07-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl^- thiazol-2-yloxy)-fTiGthy len-N-isopropyloxazolidin

5- (5-/2-BiCyCIo-Z^. 2.1_7-hept-7-yl)-äthy laminocarbony \J-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-tert.-butyl-2,2-dimethyloxazolidin usiu.

Die bevorzugten, pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Wasserstoff-Additionssalze von Bromid, Sulfat, Lactat, Tartrat, Succinat, insbesondere von Chlorid und Maleat. Somit sind die bevorzugten Salze die bevorzugten Anion-Additionssalze der Formeln II und III; die entsprechenden, besonders bevorzugten Salze sind die bevorzugten Wasserstoff-Anion-Additio nsalze der bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formel II und III und insbesondere die Hydrochlorid- und Maleatsalze.

Die Verbindungen der Formel II können durch die in der U5 PS 3 897 441 (z.B. Spalte 16, Zeile 20 - Spalte 20, Zeile 46 und Spalte 27, Zeile 34 - Spalte 30, Zeile 39) hergestellt werden, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen u/erden; dabei geht man aus vom entsprechenden, in der 5-Stellung substituierten 2-Brom- oder 2-Chlorthiazolsubstrat. Diese Substrate können nach den im folgenden Versuch 3 beschriebenen Verfahren, ausgehend vom 2-Brom-5-carboxythiazol oder 2-Chlor-5-carboxythia- zol, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel II können zweckmäßig auch hergestellt werden, indem man das Epoxyzwischenprodukt (B) nach dem folgenden Verfahren herstellt und dieses mit dem entsprechenden Alkylamin zur gewünschten Verbindung der Formel II umsetzt. Dieses Verfahren kann schematisch durch die folgende Gasemtreaktionofolge dargestellt uierflgrggg^ / Qgg Q

ORIGINAL INSPECTED

(A)

)-CH₂-CH-CH₂-NR²

OH (H)

Dabei steht X für Chlor, Brom, -SOR oder -SO-R , wobei R niedrig

Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; und Z und R haben die oben

angegebene Bedeutung.

Das Verfahren (a) kann durch Behandlung der Verbindung von Formel A mit Glycid —anion in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, und zwar zweckmäßig, indem man zuerst dae Glycid mit einem Alkalimetallhydrid unter Bildung des Glycid-anions herstellt. Diese Anfangsbehandlung erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -30 bis 3O⁰C., vorzugsweise zwischen etwa
-10 bis 5 C, für etwa 1 Minute bis 1 Stunde, vorzugsweise etwa 5-20 Minuten. Die gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöste Verbindung der Formel A kann dann mit der obigen Glycid—anionmischung behandelt werden, und zwar gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -30 bis 25 C, vorzugsweise zwischen etwa -10 bis OC, für etwa 1 Minute bis 1 Stunde, vorzugsweise etwa 10-30 Minuten. Gewöhnlich werden Mol-Verhältnisse von Alkalimetallhydrid zu Glycid von etwa 1 bis 5, vorzugsweise etwa 1, 0 bis 1,3 verwendet, wobei die Mol-Verhältnisse der Verbindung von Formel A zu Glycid zwischen ictwa 1 bis 5, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,3, liegen. Geeignete Alkalimetallhydride sind z.Q. Natrium-, Kalium-

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Lithiumhydrid usw. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran, Üiäthyläther, Dioxan, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid usw. und Mischungen derselben. Beide Behandlungen erfolgen unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff. Das erhaltene Produkt der Formel D wird vorzugsweise isoliert, bevor es als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet wird. Diese Isolierung kann durch übliche Abtrennungsverfahren, luie Ausfällung mit Wasser, Extraktion, Kristallisation oder Chromatographie, erfolgen. Typische Abtrennungs- und Isolierungsverfahren finden sich im folgenden in den entsprechenden Versuchen.

Die Verbindungen der Formel II können zweckmäßig hergestellt werden, indem man die Verbindung von Formel B mit einem Monoalkylamin mit dem gewünschten Alkylsubstituentsn behandelt, und zwar gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen etwa -10 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa 10-25⁰C, für etwa 1-48 Stunden, vorzugsweise etwa 5-18 Stunden. Gewöhnlich wird ein Mol-Verhältnis von Alkylamin zur Verbindung der Formel B zwischen etwa 1-30, vorzugsweise etwa 1-10, verwendet. Geeignete Alkylamine sind z.B. Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, tert.-Butylamin, n-Pentylamin, 4-Methylpentylamin usw. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, Monoglym, Aceton usw. und Mischungen derselben. Die erhaltenen Produkte der Formel II können dann nach üblichen Verfahren, wie Verdampfung, Kristallisation, Chromatographie, Dünnschichtchroma tographie usw., abgetrennt und isoliert werden. Typische Abtrennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden entsprechenden Beispielen.

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Die -SOR und -SO₂R Ausgangsmaterialien der Formel A können nach den in Versuch A-Z und 1-5 beschriebenen Verfahren oder durch offensichtlichG Modifikationen derselben (z.B. Verwendung eines entsprechenden Rsaktionsteilnehmcrs, luie Methylmercap tan oder Benzylmercaptan anstelle von Äthanthiol, d.h. Äthylmercaptan) in Versuch 1 hergestellt u/erden.

Die Verbindungen der Formel III können hergestellt uierden, indem man die Verfahren der US PS 3 897 441, Spalte 28, Zeile 18 bis Spalte 29, Zeile 54, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen werden, auf das entsprechende 2-Grom- oder 2-

1 / ν ^Vl

Chlor-5-R (CH ) NHC-thiazol anwendet. VUe bereits ermähnt, kennen die entsprechenden 2-Brom- oder 2-Chlorusbstrato durch Anwendung der Verfahren von Versuch 3 auf 2-Brom- oder 2-Chlor-5-carboxythiazol hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III können auch direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II hergestellt werden:

₂ ^(Ι|> ("D

wobei R₁R₁R₁R und Z die obige Bedeutung haben.

Dabei behandelt man zweckmäßig die entsprechende Verbindung der Formel II mit einem Keton oder Aldehyd mit den gewünschten R und R Substituenten. Bei Verwendung eines Ketons erfolgt die Reaktion durch Behandlung der Verbindung von Formel II mit dem gewünschten Keton und Aluminiumisopropoxid oder -tert.-butoxid. Gewöhnlich werden ein Mol-Verhältnis von etwa 1—10 Mol Aluminiumisopropoxid oder -tert.-butoxid und ein wesentlicher Ketonüber-

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if

schuG (ζ.B, etwa 2-150 Mol), der als Lösungsmittel dient, pro Mol Verbindung von Formel II verwendet. Bei Verwendung eines Aldehyds kann die Reaktion durch einfache Behandlung der Verbindung von Formel II mit dem gewünschten Aldehyd unter Verwendung eines niedrigen Alkanols, wie Äthanol, als Lösungsmittel erfolgen. Gewöhnlich wird ein Mol-Verhältnis von ütua 1-10 Mol Aldehyd pro Mol Verbindung von Formel II verwendet. In beiden Fallen erfolgen die Reaktionen gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa 20-100°C. für etwa 1-48 Stunden. Geeigente Ketone und Aldehyds sind z,3. Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Aceton, Diäthylketon usw.

Die Verwendung der Formel III können auch nach dem folgenden schematischen Verfahren hergestellt werden:

Z-NHC-S/ E² |5 41 ² Z-NHC-J^₃/

/V

(A¹) (C) (III)

wobei R , R , R und Z die obige Bedeutung haben und X¹ für Chlor, Brom oder -Sf)R oder -SO₂R steht, wobei R niedrig Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.

Dieses Verfahren erfolgt zweckmäGig in zwei Stufen. In der Anfangsstufe wird das 5-Hydroxymethyl-3-niedrig-alkyl-oxazolidin oder das 2-Mono- oder 2,2-Dialkylderivat desselben (Formel C) mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Diese Behandlung erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -5 bis 100⁰C,

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vorzugsweise zwischen etwa 25-60 C, für etwa 1ü Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 1-3 Stunden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Monoglym, Diglym usw. Die zweite Stufe kann durch Behandlung der anfänglichen Reakt ionsproduktmischung mit dem gewünschten 5-substituierten 2-X-Thiazol, insbesondere dem 5-substituierten 2-SOR oder 2-S0~R Thiazol, erfolgen.Die Behandlung erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -20 bis 8OC., vorzugsweise zwischen etwa 0-30⁰C, für etwa 1 Minute bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 2 Stunden. Das Thiazolreagenz wird gewöhnlich in Form einer Lösung in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktionsmischung zugefügt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Monoglym, Diglym usw. In manchen Fällen kann auch ein ÜberschuQ des Oxazolidinreagenz als Lösungsmittel verwendet werden. Beide Stufen dieses Verfahren erfolgen unter wasserfreiem Bedingungen, vorzugsweise unter einem inerten Gas, wie Stickstoff.

Das Produkt der Formel III kann dann nach üblichen Verfahren, uiie sie z.B. im folgenden Beispiel 6 dargestellt sind, abgetrennt und gereinigt werden. Die Reinigungsverfahren sollten vorsichtig erfolgen, da die Verbindungen der Formel III unter sauren und basischen Bedingungen leicht zu Verbindungen der Formel II hydrolysiert werden. Entsprechend können die Alkylaminoverbindungen der Formel II leicht durch einfache saure oder basische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen von Formel III hergestellt werden. Die saure Hydrolyse erfolgt zweckmäßig durch Behandlung der Verbindung von Formel III mit einer geeigneten organischen Säure, u»ie Essig-, Ameisen-, Oxalsäure usw., oder einer geeigneten an-

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organischen Säure, wie Salz- oder Schwefelsäure usiu. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter mild sauren Bedingungen gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 0-100 C. In ähnlicher Weise kann die basische Hydrolyse durch Behandlung der Verbindung von Formel III mit einer geeigneten Oase, luie verdünntes Natriumoder Kaliumhydroxid usiu. , erfolgen. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter mild alkalischen Bedingungen gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0-100⁰C. die Hydrolyse kann auch durch Austausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der H oder OH" Form erfolgen.

Falls gewünscht, können die einzelnen diastereomeren und optischen Isomeren erhalten werden; und zwar (1) durch übliche Trennungs- und Reinigungsverfahren im Fall der Diastereomeren und (2) durch übliche Auftrennungsverfahren im Fall der optischen Isomeren (z.B. durch Umsetzung der optischen I some renmischungen mit einer optisch aktiven Säure, wie eine Mischung der optischen Salze der Verbindungen von Formel II liefert, die nach üblichen Verfahren, wie Kristallisation, in die entsprechenden (+) und (-) optischen S3lze aufgetrennt werden kann). Die optimalen physikalischen oder physikalisch-chemischen Trennungs- und Auftrennungsverfahren erreicht man durch übliche Routineversuche. Die besonderen optischen Isomeren oder, in manchen Fällen, eine bezüglich der Propan-2-ol-seitenkette (Formel II) angereicherte optische Isomerenmischung kann man auch herstellen, indem man die entsprechenden (+) oder (-) optisch aktiven Isomeren von Glycerinacetonid in den Verfahren der oben genannten US PS 3 897 441 (siehe die obige Zitierung) mit 2-Brom-, 2-Chlor-, 2-Äthylsulfinyl- oder 2-Äthylsulfonyl-5-substitui erten Thiazolausgangsmateriali en

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mit dem gewünschten Substituenten in 5-5tellung umsetzt. Wo angereicherte Isomerenmischungen erhalten werden, können die entsprechenden optischen Isomeren dann durch übliche Auf trennungsverfahren erhalten uierden.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen von Formel II und III können aus der Grundverbindung durch sorgfältige Neutralisation des 1-Alkylaminopropanteiles mit der gewünschten Säure bei einer Temperatur von etwa 0-10O⁰C. hergestellt werden. Dann kann man andere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze aus den Additionssalzen durch Anionenaustausch mit einem geeigneten lonenaustauscherharz in der gewünschten anionischen Form herstellen, und die weniger löslichen Salze können aus den stärker löslichen Salzen durch doppelte Umsetzung oder Reaktion eines Säure-Additionssalzes mit einer anderen Säure hergestellt werden, die die Säure komponente des Säure-Additionsausgangssalzes freisetzt.

Eine weitere wichtige Stufe zur Herstellung der Verbindungen von Formel I, II oder III gemäß Beispiel 8 ist die Umwandlung eines Säure-Additionssalzes einer Verbindung von Formel I, II oder III in die entsprechende freie Bass I, II oder III mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base. Gewöhnlich erfolgt diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0-100⁰C. in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge der anorganischen oder organischen Base, die zum Neutralisieren der Säurekomponente des Säure-Additionssalzes und zum Freisetzen der freien Base I, II oder III ausreicht. Geeignete anorganische Basen umfassen die Hydroxide, Carbonate, Alkoholate von Alkalioder Erdalkalimetallen iOdaiv Anwioniak. Geeignete organische Basen

ORIGINAL INSPECTED

1$

umfassen die primären, sekundären oder tertiären Amine, wie Dimethyl amin, Diethylamin oder Triethylamin. Geeignete inerte Lösungsmittel umfassen niedrige Alkanole, Wasser, niodrige Alkylester niedriger Alkansäuren, niedrige Alkyläther und niedrige aliphatischQ Ketone.

Eine weitere wichtige Verfahrencmodifikation zur Herstellung der Verbindungen von Formel II ist die Kondensation einer Verbindung der obigen Formel A mit einem Anion der Formel:

[Ö-CH₂-CHOH-CH₂iIHRJ

in welcher R die obige Bedeutung hat. Die oben für das "Glycidanion"-Verfahran beschriebenen Reaktionsbedingungen können auf diese Kondensation angewnndet werden, dia den Vorteil der direkten Herstellung der Verbindungen der Formol II bistet.

Die erfindungsgemäOen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und Erleichterung kardiovaskulärer Abnormalitäten bei Mensch und Tier. Diese Verbindungen erreichten ihre therapeutische Wirkung insbesondere durch selektives Blockieren der kardialen O-adrenergen Rezeptorstellen, und - da sie kardial selektiv sind - können sie zur Behandlung kardialer Abnormalitäten bei Patienten angewendet werden, die an Asthma oder chronischen Obstruktionserkrankungen der Lunge leiden. Aufgrund der tatsächlichen Identität der therapeutischen Aktivität zwischen den Verbindungen der Formeln II und III und der Tatsache, daß die Verbindungen von Formel III leicht in die Verbindungen der Formel II hydrolysiert werden, wird vermutet, daß die Verbindungen der Formel III in vivo hydrolysieren und damit therapeutisch wie die Verbindungen der Formel II wirken. Die Verbindungen sind besonders geeignet bei der Behandlung oder Erleichterung kardialer Arrhythmien, Angina pectoris,

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hypertropher subaorbischer Stenose, Phäochromocytorn, Thyreotoxicose, hyperkinetischen Syndromen, Fallot-Totralogie, Mitralstonose mit Tachycardia, allgemeine ischämische Zustände und Hypertension, hervorgerufen durch erhöhte Herztätigkeit aufgrund einer hyperadrenergen Erkrankung. Die Verbindungen sind bei der Behandlung oder Erleichterung akuter Anfälle solcher kardialen Störungen aktiv und können weiter prophylaktisch zur Verhütung oder Verminderung der Häufigkeit solcher Anfälle verwendet werden. Diese prophylaktische Wirkung ist besonders erwünscht zur Vorminderung der Häufigkeit von Angina pectoris Anfällen, da das derzeit häufig bei der Angina pectoris Behandlung verwendete Arzneimittel Nitroglycerin keine anerkannte prophylaktische Wirkung hat. Weitere Informationen bezüglich der Verwendung, Wirkung und Bestimmung von ß-Blockern finden sich z.B. bei Dotlery et al "Clinical Pharmacology and Therapeutics", Bd. 10, Nr. 6, 765-797 und den dort genannten Literaturstellen.

Weiter eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von Hypertension bei Mensch und Tier.

Die erfindungsgemäQen Verbindungen werden zur Behandlung kardialer Störungen und Hypertension gewöhnlich in Dosen von etwa 0,01 0,01-5 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten. Werden die Verwendung zur Behandlung kardialer Zustände, wie Arrhythmien, verwendet, dann werden sie gewöhnlich oral oder intravenös verabreicht. Zur Behandlung von Hypertension oder

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kardialen Zuständen, wie Angina pectoris, uierden die Verbindungen der Einfachheit halber gewöhnlich oral verabreicht.

Die erfindungsgemäGen Verbindungen können zur Behandlung kardialer Störungen und Hypertension in vielen verschiedenen Dosierungsformen, allein oder in Kombination mit anderen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln, in Form von zur oralen oder paronteralen Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen Präparaten verabreicht u/erden. Gewöhnlich erfolgt die Verabreichung der Verbindungen als pharmazeutische Präparate, die im wesentlichen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und einem pharroazGU-tischen Träger bestehen. Im Fall der Verbindungen von Formel II werden diese gewöhnlich als pharmazeutisch annehmbare Salze verabreicht. Der pharmazeutische Träger kann ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein, in welcher die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist, und wahlweise geringe Mengen an Konservierungs- und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel sind z.B. Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel sind u.a. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.

Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen und wahlweise geringe Mengen an Konservierungs- und/oder Puffermitteln enthalten; vorzugsweise enthalten sie das therapeutische Mittel in geeigneter Dosierungskonzentration.

Die festen Präparate können als Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in Dosierungsformen zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierungen, vorliegen. Goeigrote feste

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Träger sind υ.a« pharmazeutische Stärken, Lactose, Natriumsaccharin, Natriumbisulfit usw.

Aufgrund von Untersuchungen an verwandten Verbindungen kann vorhergesagt werden, daß zahlreiche erfindungsgemäßo Verbindungen eine wertvolle lokalanästhetische Wirkung zeigen. Bei Verwendung der Verbindungen als Lokalanästhetika können sie örtlich, intradermal oder subkutan verabreicht werden.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulicht, ohne eingeschränkt zu werden. Dabei bedeutet "Zimmertemperatur" etwa 2O⁰C; Prozent ist Gew.-/i und Mol bezieht sich auf g-Mol. Die Bezeichnung "äquivalent" bezieht sich auf eine gleiche Mol-Menge des Reagenz u/ie die Mol-Menge des vorhergehenden oder nachfolgenden, in dem Versuch oder Beispiel genannten Reagenz, ausgedrückt in Mol oder bestimmtem Gewicht oder Volumen. Fall nicht anders erwähnt, werden als Ausgangsmaterialien racemische Mischungen und/oder diastereomere Mischungen verwendet, wodurch man entsprechend racemische und/oder diastereomere Mischungen als Produkte erhält. Falls notwendig, wurden die Versuche und Beispiele zur Schaffung ausreichender Mengen an Ausgangsmaterialien für die anschli eQenden Versuche und Beispiele wiederholt.

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l/ersuch Α

2-(Exobicyclo-/3.1.^-hex-6-yl)-äzhylamin 2-(Endobicycle-/3.1.07-hex-6-yl)-äthylamin

a. 0,1 Mol Lithiumaluminiumhydrid wurde in 100 ecm iuasserfreicrn Diäthyläther bei O⁰C. unter Stickstoff gelöst, dann wurde 0,1 Mol Exobicyclo-/^. 1. o7-hex-6-yl-carbonf3äure in 100 ecm wasserfreiem Diäthyläther eingetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 0⁰C. gerührt, dann wurden vorsichtig 10 ecm Wasser zugefügt. Nach Filtrieren der Mischung wurde das Filtrat über wasserfreiem Magnesium-sulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 6-(Hydroxymethy1-exobicycio-^3.1.0^-hexan erhielt.

b. 10 g (0,089 Mol) 6-(Hydroxymothyl)-exobicyclo-/3.1.0⁷-hexan wurden mit 23,4 g (0,089 Mol) Triphenylphosphin in 40 ecm Tetrachlorkohlenstoff gemischt und unter Stickstoff 4 Stunden auf 60°C. erhitzt. Dann wurde die Mischung in 200 ecm Hexan gegossen, gerührt und filtriert und das Filtrat durch Eindampfen unter Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde auf Kieselsäuregel chromatographiert, mit einer Mischung aus 5 \Jol-% Äthylacetat und 95 V0I-/S Hexan eluiert und lieferte das 6«(Chlormethyl)-exobicyclo-/3.1.o7-hexan.

c. Eine Mischung aus 9 g (0,069 Mol) o-iChlormethylJ-exobicyclo-/3.1.g7-hexan und 4,9 g (0,1 Mol) Natriumcyanid in 100 ecm Dimethylsulfoxid wurde bei 7O⁰C. unter Stickstoff 4 Stunden erhitzt und dann in 500 ecm Methylenchlorid gegossen. Die Mischung wurde 3 Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen doe Filtrates unter Vakuum wurde der erhaltene Rückstand auf Kieselsäuregel chromatographiert, ^m^U^; _A ^c'er 0ban_ genannten Äthylacetat-Hexan-Mischung

eluiert und lieferte Exobicyclo-/!?.1.qZ-hex-o-yl-acetonitril.

d. 2,2 g (0,058 Mol) Lithiurnaluminiunihydrid uiurden in 100 ecm wasserfreiem Diäthyläther bei O⁰C. unter Stickstoff gelöst, dann wurden 7 g (0,058 Mol) Exobicyclo-/3.1.Q7-hex-6-yl-acetonitril in 100 ecm Diäthyläther eingetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten auf O⁰C. gehalten, dann wurden vorsichtig 10 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Mischung filtriert. Das Filtrat wurde über Kaliumhydroxidtabletten getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Äthylätherlösungsmittels destilliert; so erhielt man 2-(Exobieycla-^3 .1.o7-hex-6-yl)-äthylamin.

2-(En dob icy c Io-^. 1.07-hex-6-yl)-äthy lam in

e. 1,9 g (0,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ecm Diäthyläthor unter Stickstiff und mit Kühlen auf 0⁰C. gelöst, dann wurden 10,8 g (0,1 Mol) Endobicyclo-^3.1.o7-hex-2-en-6-ylcarboxaldehyd in 100 ecm Diäthyläther eingetropft. Die Mischung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 30 Minuten gerührt. 10 ecm Äthylacetat wurden zugefügt, dann uiurden 10 ecm Wasser zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, luudrch man 6-(Hydroxymethyl)-endobicyclo-/3.1.0/-hex-2-en erhielt.

f. Eine Mischung aus 10 g (0,091 Mol) 6-(Hydroxymethyl)-endobicyclo-/l.1.0⁷-hex-2-en und 0,5 g 5 % Platin-auf-Kohle in 250 ecm Äthylacetat wurde unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde (es wurden etwa 2 1 absorbiert). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wodurch man 6-(Hydroxymethyl)-

ORIGINAL INSPECTED

-3¹/-

g. Dann wurde das 6-(Hydroxymethy l)-en dobicyclo-/5.1. 0_7-haxan wie in b-d für 6-fiydroxyniothyl) -exobicyclo-^?. 1. Oj-hexon beschrieben behandelt und lieferte 2-(Endobicyclo-£3 .1.q7-hex-6-yl)· äthylamin.

l/ersuch B 3-(Endobicyc lo-_^3.1 .07-hex-6-yl)-propylamin 3-(Exobicyclo-/3.1.Q7-hex-6-yl)-propylamin

a. Eine Mischung aus 0,1 Mol Enriobicyclo-^. 1. c7-hexan-2-en-6-ylcarboxaldchyd und 0,5 g 5 % Platin-auf-Kohle-Katalysator in 250 ecm Äthylacetat wurde bei Ziinrnertemp oratur unter Wasserstoff gerührt, bis kein u/eiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde (etu/a 2,1 1 in 6 Stunden), Der Katalysator luurde abfiltriort und das Äthylacetatlösungsmittel durch Abdampfen unter Vakuum entfernt; so erhielt man als Rückstand Endobicyclo-j^.1. o7-hexan-6-ylcarboxaldehyd.

B. Eine Mischung aus 10 ecm Acetonitril und 300 ecm wasser freiem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff und mit Rühren auf -7O⁰C. abgekühlt, dann wurde 0,1 Mol Butyllithium in 62,5 ecm Hexan mit kontrollierter Geschwindigkeit eingetropftj so daß die Temperatur nicht über -50⁰C. anstieg. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, dann wurden 10 g (0,091 Mol) Endobicyclo-/5.1.0_7>-hex-6-ylcarboxaldehyd in 60 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft und die Mischung sich auf Zimmertomperatur erwärmen gelassen. Das Tetrahydrofuranlösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und es wurden 300 ecm Äthylacetat zugefügt. Diese Mischung wurde dann 2 Mal mit Wasser gewaschen und die organische Schicht abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wodurch man als Rück-

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stand 1-(Endobicyclo-/3.1 . pJ-hRx-6-y l)-1-hydroxy-2-cyandthan erhielt.

c. 10 g (0,066 Mol) 1-(Endobicyclo-£J.1.07-hex-6-yl)-1-hydroxy-2-cyanäthan wurden in 150 ecm wasserfreiem Pyridin unter Stickstoff gelöst, auf -50⁰C. abgekühlt, dann wurden 9,5 g (0,08 Mol) Thionylchlorid eingetropft und die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach erneutem Abkühlen der Mischung auf 0⁰C. wurde das überschüssige Thionylchlorid durch Zugabe von etuja 2 ecm Wasser zersetzt. Das Pyridinlösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 300 ecm Äthylacetat gelöst, 2 Mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit einer Mischung aus 10 VoI-Ji Äthylacetat und 90 \lol-% Hexan chromatographiert; so erhielt man 1-(Endobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-2-cyanäthylen.

d. Eine Mischung aus 7 g (0,053 Mol) 1-(Endobicyclo-/3.1,tijhex-6-yl)-2-cyanäthylen und 0,7 g 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 200 ecm Äthylacetat wurde unter Viasserstoff gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr verbraucht wurde (es wurden etwa 1200 ecm absorbiert). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äth ylacetatlösungsmittel vom Filtrat unter Vakuum abgedampft; so erhielt man 1-(Endobicyc lo-/3.1.07~hex-6-yl)-2-cyanäthan.

e. 2g (0,052 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ecm wasserfreiem Diäthyläther bei 0⁰C, unter Stickstoff gelöst, dann wurden 7 g (0,052 Mol) 1 -(Endobicyc lo-/5.1. Cj7-hex-6-yl)-2-cyanäthan in 100 ecm wasserfreiem Diäthyläther eingetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, dann uiurdon vorsichtig 10 ecm

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Wasser zugefügt und dia Mischung filtriert. Das Filtrat wurde über Kaliumhydroxidtabletten getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Äthylätherlösungsmittels destilliert; so erhielt man 3-(Endobicyclo-/3.1.0_7-hex-6-yl)-propylamin.

3-(Exobicyclo-/3.1.0_7-hex-6-yl)-propylamin

f. 60 g (0,6 Mol) Chromtrioxid wurden zu einer Lösung aus 94,8 g (1,2 Mol) Pyridin in 150Π ecm Methylenchlorid bei Zimmertemperatur zugefügt und 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 11,2 g (0,1 Mol) 6-(Hydroxyraethyl)-exobicyc lo-/3.1. 07-hexan in 50 ecm Methylchlorid wurde eingetropft und 15 Minuten gerührt. Die Lösung ujurde vom Niederschlag dekantiert und letzterer 2 Mal mit 200 ccr,i Methylenchlorid gewaschen und die Waschmater ialien zum dekantierten Lösung zugefügt. Die kombinierte Lösung ujurde 3 Mal mit 200 ecm 5-^iger wässriger Salzsäure, 3 Mal mit 5-^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde untor Vakuum eingedampft und lieferte den Exobicyclo-/^.1.O^-hex-6-ylcarboxaldehyd.

g. Dann wurde der Exobicyclo-/3.1.0_7-hex-6-ylcarboxaldehyd wie oben unter a-e behandelt und lieferte 3-(Exobicyclo-/3.1.0_7~ hex-6-yl)-propylamin.

Versuch C

2-Bicyc10-^3.1,o7-hex-1-yl)-äthylamin

a. 1-(Hydroxymethyl)-bicyclo-/3.1.q7-hexan wurde wie in Versuch A, b-d, behandelt und lieferte 2-(Bicyc I0-/3.1. Q7-hex-1-yl)-Mthylamin.

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Versuch D

2-(Exobicyclo-/3.1.q7-hox-3-yl)-äthylamin 2-(Endobicyclo-/3.1.0/-hex-3-yl)-äthylamin

a. 3-(Hydroxymethyl)-exobicyclo-/*3.1 .Oj-hexan (Chem.Ber. 100, 3564-3577 (1967)) wurde gemäß Versuch A, b-d, behandelt und lieferte 2-(Exobicyclo-/3.1.0/-hex-3-yl)-äthylamin.

b. In ähnlicher Weise wurde 2-(Hydroxymethyl)-endobicyclo- [j>, 1, g7-hexan (Chem.Ber. 100, ibid.) gemäß Versuch Λ behandelt und lieferte 2-(Endobicy clo-/3 .1. oJ⁷-hox-3-yl)-äthylamin.

Versuch E

3-(Endobicyclo-/3.1.o/-hex-3-yl)-propylamin 3-(Exobicyclo-/3.1.Q7-hex-3-yl)-propylamin

a. Endobicyclo-/3.1.q7o-hex-3-yl)-carboxaldehyd (Ber.100, ibid.) wurde gernäO Versuch B, b-e, behandelt und lieferte 3-(Endobicyclo-/3.1. oJ7-hex- 3 -yl)-p ropy lamin.

b. In ähnlicher Weise wurde Exobicyclo-^3.1.o7-hex-3-ylcarboxaldehyd gemäß Versuch B, b-a, behandelt und lieferte 3-(Excbicyclo-^3.1 . O_7-hex-3-yl)-p ropy lamin.

Versuch F

2-(ExobicycIo-/3.1.o7-hex-2-yl)-äthylamin 2-(Endobicyclo-^3.1.Q7-hex-2-yl)-äthylamin

a. 19 ecm Acetonitril uiurden in 300 ecm uasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt und auf -7O⁰C. abgekühlt. Dann uiurden 62,5 ecm (0,1 Mol) 1,6M Butyllithium in Hexan mit kontrollierter Geschwindigkeit eingetropft, daß die Temperatur der Mischung nicht über -50 C. anstieg. Nach 5 Minuten längere Rühren der Mischung wurde 0,1 Mol Bicyclo-^3.1.0_7-hex-2-on (3 .nrg.Chem. 22_t 1146 (1957)) in 60 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft und die Mischung sich auf Zitrrr.ertemp eratur erwärmen ge-

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1%

lassen. Nach Eindampfen dor Mischung untnr Vnkuum zur Entfernung des Tetrahydrofuranlösungsmittels wurden 300 ecm Äthylacetat zugefügt und die Mischung 2 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht ujurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und lieferte 2-Hydroxy-2-(bicyclo-/3.1 .0_/-hex-2-yl)-acetoni tril.

b. 0,078 Mol 2-Hydroxy-2-(bicyclo-/3.1.q?0-hox-2-yl)-acBtonitril wurde in 200 ecm wasserfreiem Pyridin unter Stickstoff gelöst und auf -5O⁰C. abgekühlt. 0,0942 Mol Thionylchlorid wurden eingetropft und die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann erneut auf 0 C. abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Zugabe von 2 ecm V/asser zersetzt, das Pyridin unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in 300 ecm Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetntlösung wurde 2 MaI mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10 Vol.-/' Äthylacetat/90 Vol.-% Hexan chromatograp hiert, wodurch man 2-(Cyanmethylen)-bicyclo-/3.1.Ό/—hexan erhielt.

c. 0,1 Mol 2-(Cyanmethylon)-bicyclo-/3 .1.0/-hexan wurde mit 1 g 5-% Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 200 ecm fithylocetat bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff bis zum Aufhören der Wasserstoff absorption gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abdestilliert; so erhielt man einen Rückstand, dessen C₁₃ nmr Analyse ihn als eine 60:40 Ggw. -Mischung der Endo- und Exoisomeren von Bicyclo-/!. 1 .oZ-hex^-yl-acetonitril auswies.

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d. Eine Lösung aus 0,01 Mol der Endo-Exo-Isomercnmischung von Absatz c wurde zu einer Mischung aus 6 ecm wässrigem 30-^igem Wasserstoffperoxid und 50 ecm Äthanol zugefügt, die Mischung auf 0⁰C. abgekühlt und eine Lösung aus 3,6 g Kaliumhydroxid und 15 ecm Wasser eingetropft. Die erhaltene Mischung wurde allmählich auf 5O⁰C. erwärmt und dann in 250 ecm Äthylacetat gegossen, 3 Mal mit !lasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittels wurde vom filtrat unter Vakuum abgedampft und lieferte eine 60:40 Gew.-Mischung der Endo-Exo-Isomeren von Dicyclo-_^ .1.07-hex-2-yl-acetamid. Die entsprechenden Endo- und Exo-isomeren wurde auf Kieselsäuregel (200 g pro 1 g Isomerenmischung) unter Eluieren mit 50 VoI-[I Äthylacetat/ 50 VoI-/;' Hexan getrennt. Das Exoisomere wurde zuerst eluiert, gefolgt von einer Mischung der Isomeren, der wiederum das reine Endoisomere folgte. Die entsprechende Isomerenroinheit wurde durch Dampfphasenchromatographie bestätigt.

e. 0,01 Mol Exobicyclo-/3.1.0?-hex-2-ylacetamid wurde in eine Lösung aus 0,01 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm Tetrahydrofuran eingemischt, die Mischung kurz zum Rückfluß erhitzt, auf O⁰C. abgekühlt, worauf 5 ecm Wasser vorsichtig zugefügt wurden. Nach Filtrieren der Mischung wurde das erhaltene Filtrat über Kaliumhydroxid getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft; so erhielt man einen Rückstand aus 2-(Exobicyclo-/3.1.o7-hex-2-yl)-äthylamin.

f. 0,01 Mol Endobicyclo-/^,1,o7~hex-2-ylacetamid wurde zu einer Lösung aus 0,01 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm Tetrahydrofuran gemischt, die Mischung kurz zum Rückfluß erhitzt, auf O⁰C.

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abgekühlt und vorsichtig 5 ecm Wasser zugefügt. Nach Filtrieren der Mischung wurde das erhaltene Filtrat über Kaliumhydroxid getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft; so erhielt man 2-(Endobicyclo-/3.1.07-hex-2-yl)-üthylamin ^al-^s Rückstand.

Versuch C

3-(Exobicyclo-/^.1« n/-hex-2-yl)-propylamin 3-(F.ndobicyclo-/5.1 . üj-hex.-2-yl) -propylamin

a. 2 ecm 30-^iges wässriges Kaliumhydroxid wurden mit fJ,fJi Mol Exobicyclo-/!.1.07-hex-2-yl-acotamid in 20 ecm Atbanol gemischt, auf 70⁰C. erwärmt und bei dieser Temperatur gerührt, bis kein Ammoniak mehr freigesetzt wurde. Das Äthanollösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ecm Wasser gegossen und 3 Mal mit Äthyläther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 5N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert und dann 3 Mal mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Äthylätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und.das Filtrat unter Vakuum zur Entfernung des Äthyläthers eingedampft; so erhielt man Exobicyclo- ^3.1.07-hex-2-ylessigsäure als Rückstand.

b. Exobicyclo-/^. 1. 0^-hex-2-yl-essigsäure wurde gemäß Versuch A, a, behandelt und lieferte Exobicyclo-/3.1.g7-hex-2-yl-äthanol, das nach Behandlung gemäG Versuch B, f, wiederum Exobicyclo-^3.1.Ojhex-2-yl-acetaldehyd lieferte.

c. 0,01 Mol Exobicyclo-/3.1.07-hex-2-yl-acetaldehyd und 0,01 Mol Natriumbisulfat wurden in 20 ecm Wasser bei Zimmertemperatur bis zum Lösen allen Aldehyds gerührt. Dann wurde 0,02 Mol Natriumcyanid in 5 ecm Wasser zugefügt und die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde 3 Mal mit Ä'thylacetat

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extrahiert und din vereinigten AthylacetatextraktB über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingodampft; so erhielt man 1-(Bicyclo-/5.1. 0_7-hex-2-yl)-3-cyan-3-hydroxy propan.

ri. 1-(Exobicyclo-/3 .1.o7-hex-2-yl)-3-cyan-3-hydroxypropan wurde gemäß Versuch Λ, d, behandelt und lieferte 3-(Exobicyclo~^3". 1. qJ-hex-2-yl)-propylamin.

3-(Endobicyclo-/3.1 .0/-hex-2-yl)-propylamin

e. In ähnlicher !/eise uurdo Endobicyclo-^3.1. Q^-hex^-ylacetarnirt gemäO Versuch G, a-e, behandelt und lieferte 3-(Endobicyclo- ^3.1.07-hex-2-yl)-propylamin.

Versuch H 2-(Bicyclo-/2.2. ]7-hept-1-yl)-äthylamin

2-(Bicyclo-/2.2.i7-hept-1-yi)-äthylamin wurde durch Behandlung von Bicyclo-/2.2. i7~hept-1-ylcarbonsäure gemäß Versuch Λ (für Exobicyclo-^3.1.oy-hex-o-yl-carbonsäure beschrieben) hergestellt.

Versuch 3 2-(Bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl)-äthylamin

a. Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Bicyclo-/"2.2. i7-hept-7-on und 0,1 Mol (Carboäthoxymethylen)-triphenylphosphoran wurde unter Stickstoff 4 Stunden auf 160 C. erhitzt und dann auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5 VoI-^ Äthylacetat/95 Vol.-/S Hexan chromatographiert, wodurch man 7-Carbätho xymethylen-bicyclo-^2.2 . Ό-heptan erhielt.

b. Eine Mischung aus 0,05 Mol 7-Carbäthoxymethylen-bicyclo- {2,2_t 1_7-heptan und 5 g 5-^i Palladium-auf-Kohle-Katalysator soiuie 250 ecm Äthanol wurde unter Wasserstoff gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mohr absorbiert wurde (et'-ua 1,2 1 wurden absorbiert).

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Der Katalysator wurde abfiltriert und eine Lösung aus 0,1 Mol Kaliumhydroxid in 20 ecm Wasser zum Filtrat zugefügt. Dann wurde die Lösung zum Rückfluß erhitzt, bis durch Überwachung mittels Dünnschichtchromatographie kein weiteres Ausgangs-material mehr festgestellt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter l/akuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in 2Π0 ecm '.,'asser gelöst und 3 Ma] mit Athyläther extrahiert. Die verbleibende wässrige Phase uHjrde mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und dann 3 Mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und lieferte Bicyclo-^2. 2.1_/-hept-7-yl-essigsäure.

C 0,0455 Mol Bicyclo-/2.2. iJ7-hept-7-ylessigsäure wurde mit 20 ecm Thionylchlorid bei Zimmertempeaatur gemischt und 2 Stunden stehen gelassen. Dann wurde die Mischung auf 50⁰C. erwärmt und u/eitere 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das überschüssige Thinylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und lieferte einen rohen Dicyclo-£2 .2.i7-hept-7-yl-acetylchloridrückstand, der nach Lösen in 50 ecm Äthyläther unter schnellem Rühren bei 0 C. zu einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung (20 ecm 58 gew.-/Siger Ammoniak) getropft wurde. Dann wurden 200 ecm Äthylacetat zugefügt und die erhaltene Mischung gerührt. Die organische Schicht wurde abdekantiert, 2 Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtaiert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und lieferte Bicyc lo-/2.2.1_7-hept-7-yl-acetamid.

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d. 0,0425 Mol Lithiumaluminiumhydrod iuurde in 100 ecm u/asserfreiem Tetrahydrofuran bei O⁰C. unter Stickstoff gelöst, dann wurde 0,0425 Mol Bicyclo-,/2.2. i7-hept-7-ylacctamid in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Die Mischung wurde etui a 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden vorsichtig etwa 10 ecm Wasser zum Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids (und des Komplexes) zugefügt. Die Mischung 'xurde filtriert und das Filtrat mit Kaliumhydroxidtabletten getrocknet, filtrerit und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert; so erhielt man 2-(Bicyc lo-/_2.2. 1^/-hept-7-yl)-äthylamin.

Versuch K 2-(Eoxbicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-äthylamin 2-(Endobicyclo-/^2.2.1_7-hept-2-yl)-äthylamin

a. 2-(Hydroxymethyl)-exobi eye I0-/2 .2. i/-heptan (3 .Org .Chetn. 36, 1554-8 (1971)) wurde gemäß Versuch A, b-d, behandelt und lieferte 2-(Exobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-äthylarnin.

b. In ähnlicher Weise wurde 2-('rlydroxymethyl-2-endobicyc lo- /ß. 2. i7 -hep tan gemäß Versuch A, b-d, behandelt und lieferte 2-(Endobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-äthylamin.

Versuch L 3-(Exobicyc Io-/2.2.i7-hept-2-yl)-propylamin 3-(Endobicyclo-/ß.2.i7-hBpt-2-yl)-propylamin

a. Exobicyclo-/^^. i7~hept-2-yl-carboxaldehyd (D.Org.Chem. 36, idib.) wurde gemäß Versuch B, b-e, bßhandelt und lieferte 3-(Endobicyclo-_</2.2.1_7-hept-2-yl)-propylamin.

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b. In ähnlicher Weise lieferte Exobicyclo-/?.2. i7~hopt-2-ylcarboxaldehyd (3.Org.Chom. 2§> ibid.) gemäG Versuch B, b-d, 3-(Exobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-propylamin.

Versuch M
2-(4-r^/lethylbicyclo-/2.2.27-oct-1-yl)-äthylamin

a. Eine Mischung aus 0,1 Mol A-Methylbicyclo-/^. 2.2_7-oct-2-en-1-yl-carbonsäure und 1 g 5 f, Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 300 ecm Äthanol wurde unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur gerührt, bis kein weiterer V/asserstoff mehr absorbiert wurde (etwa 2,4 1 wurden absorbiert). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat unter Vakuum abgedampft, wodurch man 4-Methylbicyclo-/^.2.2/-oct-1-ylcarbonsäure erhielt.

b. 0,0952 Mol Lithiumaluminiumhydrid wurdenin 200 ecm wasserfreiem Diäthylätherunter Stickstoff gelöst und auf O⁰C. abgekühlt. 0,0952 Mol A-Methylbicyclo-^^.^-oct-i-yl-carbonsaure in 100 ecm Tetrahydrofuran wurden eingetropft, dann wurde die Mischung 30 Minuten gerührt, das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Äthylacetat und anschließende vorsichtige Zugabe von 10 ecm Wasser zersetzt. Dann wurde die Mischung filtriert, das Filtrat mit Äthyläther gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat unter Vakuum abgedampft und lieforte i-CHydroxymethylJ-^-methylbicyclo-/?. 2.27-octan.

c. 0,156 Mol p-Toluolsulfonylchlorid wurde in 150 ecm wasserfreiem Pyridin bei O⁰C. unter Stickstoff gelöst, dann wurde langsam 0,078 Mol 1-(Hydroxymethyl)-4-methylbicyclo-/2.2.27-octan zugefügt und die Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2 ecm Wasser wurde die Mischung 5 Minuten gerührt und dann in

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MC"

ecm Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wurde 2 Mal mit Wasser und dann mit 2N wässriger Salzsäure gewaschen, bis kein Pyridin zurückblieb. Die Äthylacetatlösung wurde mit wässriger gesättigter Natriurnbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und lieferte 4-Methylbicyclo-/T.2.27-oct-1-yl-methanoltosylat.

d. Eine Mischung aus 0,065 Mol 4-Methylbicyclo-/2.2.2J-yl-methanoltusylat, 0,1 Mol Natriumcyanid und 100 ecm Dimethylsulfoxid wurde 4 Stunden bei 70 C. gerührt und dann in 500 cen Methylenchlorid gegossen. Die organische Phase wurde 4 Mal mit Wasser gewaschen, abgetrennt, mit wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und lieferte ein Öl, das auf Kieselsäuregel unter Eluiaren mit 10 Vol<' Äthylacetat/90 Vol.-;"' Hexan chroratographiert wurde und 4-MethylbicycIo-f2.2.27-oct-i-y!acetonitril lieferte.

e. 0,043 Mol Lithiumaluniniunhydrid wurde in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei O⁰C. gelöst, dann wurde 0,043 Hol 4-Methylbicyclo-£2.2 .^-oct-i-yl-acetoni tril in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Dia Lösung a'urde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, 5 Minuten gerührt, dann wurden 5 ecm Wasser eingetropft. Wach dem Filtrieren der Lösung wurde der Filterkuchen mit Äthyläther gewaschen, die Waschmaterialien wurden mit dem Filtrat kombiniert und die Lösung über Kaliumhydroxidtnbletten getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert und lieferte 2-(4-Methylbicyclo-/2.2.2/-oct-1-yl)-äthylamin als Rückstand.

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Versuch N 2-(Adamant-1-yl)-äthylamin

a. Eine Mischung aus 15 g 1-Adamantyl-essigsäure und 40 ecm Thionylchlorid uiurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck bei 6O⁰C. abgedampft und lieferte Adamant-1-yl-acety1-chlorid als Öl, das dann in 800 ecm Ä'thyläther gelöst wurde. Anschließend wurde Ammoniak bis zur Absorption won 12,8 g durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde 2 Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und lieferte Adamant-1-yl acetamid; 12,8 g desselben wurden zu einer Mischung aus 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 25°C» zugefügt und 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 5°C. abgekühlt, ein leichter Überschuß einer wässrigen gesättigten Natriumsulfatlösung wurde eingetropft, dann wurde die Tetrahydrofuranlösung über Natriumsulfat getrocknet, fil-

bis triert und das Lösungsmittel unter Vakuum,zur Trockne abgedampft.

Aus dem restlichen Öl wurden 10,1 g 2-(Adamant-1-yl)-äthylamin von Kolben zu Kolben destilliert.

Versuch 0 2-(Adamant-2-yl)-äthylamin

a. 10 ecm Acetonitril wurden mit 300 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt und auf -7O⁰C. abgekühlt. 62,5 ecm (0,1 Mol) 1,6N Butyllithium in Hexan wurden mit kontrollierter Geschwindigkeit eingetropft, so daß die Temperatur der Mischung nicht über -5O⁰C. anstieg. Dann wurde die Mischung 5 Minuten gerührt, es wurde 0,1 Mol Adamant-2-on in 60 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft und die Mischung sich dann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach Eindampfen unter Vakuum 709884/0668

zur Entfernung des Tetrahydrofuranlösungsmittels wurden 300 ecm Äthylacetat zugefügt, die Mischung wurde 2 Mal mit Wasser gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter
Vakuum zur Trockne eingedampft und lieferte 2-Hydroxy-2-(adamant-2-yl)-acetonitril.

b. 0,078 Mol 2-Hydroxy-2-(adamant-2-yl)-acetonitril wurde in
200 ecm wasserfreiem Pyridin unter Stickstoff gelöst und auf
-5O⁰C. abgekühlt. 0,0942 Mol Thionylchlorid wurde eingetropft

und die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen« Nach erneutem Abkühlen auf 0 C. wurde das überschüssige Thionylchlorid durch Zugabe von 2 ecm Wasser zersetzt. Das Pyridin wurde unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in 300 ecm Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde 2 Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10 \lol-% Äthylacetat/90 VoI-^ Hexan chromatographiert, wodurch man Cyan-2-adamantyliden erhielt.

c. Eine Mischung aus 0,0578 Mol Cyan-2-adamantyliden und 1 g
5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 200 ecm Äthanol wurde
unter Wasserstoff gerührt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde (etwa 1300 ecm Wasserstoff wurden absorbiert). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wodurch man Adamant-2-yl-acetonitril erhielt.

d. 0,051 Mol Lithiumaluminiumhydrid wurde in 200 ecm wasserfreiem Äthyläther bei O⁰C. unter Stickstoff gelöst. 0,0571 Mol Adaraant-2-yl-acetonitril in 100 ecm wasserfreiem Äthyläther wurden unter

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Rühren eingetropft und die Mischung sich auf Zimmertemperatur eru/ärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Nach Eintropfen von 10 ecm Wasser wurde die Mischung filtriert, das Filtrat u/ur de über Kalium· hydroxidtabletten getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat lieferte nach Destillieren zwecks Entfernung dos Lösungsmittels 2-(Adamant-2-yl)-äthylamin.

Versuch P

4-(Endobicycle-/3.1. o7-hex-6-yl)-butylamin 4-(Exobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-butyla min

a. 0,1 Mol Endabicyclo-^. 1. 0/-hex-6-ylcarboxaldehyd wurde zu einer Mischung aus 0,1 Mol 3-Brompropyliden-triphenylphosphoran (Org.React., Bd. 14, Seite 270, Dohn Wiley & Sons, Inc. (1965)) in 250 ecm Diäthyläther zugefügt und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, dae Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10 \lol-% Äthylacetat/90 Vol-ji Hexan chromatographiert; so erhielt man 1-Brom-4-(endobicyclo-£3.1 .0_7-hex-6-yl)-but-3-en.

b. Eine Mischung aus 0,0558 Mol 1-Brom-4-(endobicyclo-/3.1.0/-hex-6-yl)-but-3-en_f 0,0923 Mol Natriumazid, 24 ecm Wasser und 120 ecm Methanol wurde 4 Stunden bei 6O⁰C. gerührt und dann durch Eindampfen unter Vakuum zum Abdampfen eines wesentlichen Anteile des Methanols konzentriert. Das Konzentrat wurde in 500 ecm Di-Mthyläther gegossen, die organische Schicht 3 Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat lieferte nach Eindampfen unter Vakuum zur Trockne 1-Azido-4-(endobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-but-3-en.

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c. Eine Mischung aus 0,0339 Mol 1-Azido-4-(endobicyclo-/3.1,o/-hex-6-yl)-but-3-en und 0,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 150 ecm Äthanol wurde bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff gerührt, bis alles Ausgangsmaterial verbraucht uiar. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft; so erhielt man 4-(Endobicyclo-/3.1.q7-hex-6-yl)-butylamin.

d. AusExobicycl O-/3.1 .o7-hex-6-yl)-carboxaldahyd uiurde nach Versuch P, a-c, 4-(Exobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-butylamin hergestellt.

Versuch R 4-(Endobicyclo-/3.1.o7-hex-3-yl)-butylamin 4-(Exobicyclo-/3.1.o7_hax-3-yl)-butylamin

a. EndobicyclO-/3.1.0_/7-hex-3-yl-carboxaldehyd wurde gemäß Versuch P, a-c, behandelt und lieferte 4-(Endobicyclo-/3,1.07-hex-3~ yl)-butylamin.

b. In ähnlicher Weise lieferte Exobicyclo-/3,1.o7-hex-3-ylcarboxaldehyd nach Versuch P, a-c, 4-(Exobicyclo-/3.1.O^-hex-3-yl)-butylamin.

Versuch S 3-(B icycIo-/5.1.o7-hex-1-yl)-propylamin 4-(Bicyclo-/3.1.07-hex-1-yl)-butylamin

a. Bicyclo-/3.1. 07-hex-i-yl-carboxaldehyd vuurde hergestellt, indem man 1-Hydroxymethylbicyclo-/3.1 .Oj^hexan gemäß Versuch B, f,

-yl)

behandelte. Dann wurde 3-(Bicyclo-/3.1 .[!/-hex-'V-propylamin hergestellt, indem man daa Carboxaldshydprodukt gemäß Versuch B, b-e, behandelte.

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s-0

9 V 7 1 9 R 9 b. In ähnlicher Weise erhielt man 4-(Bicyclo-/3.1.O/-hex-1-yl)-butylatnin durch Behandlung des Carboxaldehydproduktes geraäO Versuch P, a-c.

V/ersuch T

4-(Exobicyclo-/3.1.o7-hex-2-yl)-butylamin A-(Endobicyclo-^3,i _#q7-hex-2-yl)-butylamin

a. Exobicyclo-/3.1.o7-hex-2-yl-acetaldehyd ujurde gemäß Versuch B, b-e, behandelt und lieferte A-CExobicyclo-^?.1.o7-hex-2-yl)-butylamin.

b. In ähnlicher Weise wurde Endcbicyclo-^. 1 .Q7-hex-2-ylacetaldehyd gemäß Versuch B, b-e, behandelt und lieferte 4-(Endobicyclo-/3.1.0_/-hox-2-yl)-butylamin.

Versuch U

3-(Bicyclo-/2.2. i7-hept-7-yl)-propyla^rnin 4-(Bicyclo-/2~.2.iy-hept-7-yl)-butylamin.

a. 3-Bron-1- (bicyclo-^T. 2. i7-hept-7-yl)-propy liden uiurds durch Behandlung von Bicyclo-^2.2.i7-hept-7-on gemäß Versuch P, a, hergestallt.

b. 3-Bicyclo-/T.2.l7-hept-7-yl)propylamin erhielt man dann durch Behandlung des 3-Bromproduktes gemäß Versuch P, b und c.

c. 4-(Bicyclo-_//T.2. i7-hept-7-yl)-butylamin uiurde hergestellt, indem man zuerst das 3-Bromprodukt gemäß Versuch M, d, behandelte, was zum 3-Cyan-1- (bicyclo-^2~.2. V7-hept-7-yl)propyliden führte; dieses uiurde dann gemäß Versuch 0, c, zum 1-Cyan-3-(bicyclo- ^2~.2. i7-hept-7-yl) -propan umgesetzt. Das Propanprodukt murde gemäß Versuch M, e, behandelt und lieferte 4-(Bicyclo-/2.2. \]-hapt-7-yl)-butylamin.

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Versuch V 3-(Bicyclo-/2.2.l7-hept-1-yl)-propylam in 4-(Bicyclo-Z2.2.i7-hept-1-yl)-butylamin

3. 3-(Bicyclo-</l2. 2. i7-hept-1-yl)-propylamin u/urde hergestellt, indem man Bicyc I0-/IF.2. fj-hept-i-yl-carboxaldehyd gemäß Versuch B, b-e, behandelte.

In ähnlicher Weise erhielt man 4- (Bicyclo-^.2. ij-hept-i-yl)-butylamin durch Behandlung von Bicyclo-^2".2, V7-hept-1-yl-carboxaldehyd gemäß l/ersuch P, a-c.

V/ersuch W 4-(Exobicyclo-/2.2.1_7-hept-2-yl) -butylamin 4-(Endobicyclo-/2.2.1_7-hept-2-yl)-butylamin

a. Exobicyclo-^2". 2. f7-hept-2-yl-carboxaldehyd (D.Org.Chem. 36, 1554-9 (1971)) u/urde gemäG Versuch P, a-c, behandelt und lieferte 4-(Exobicyc10-^2.2.l7-hept-2-yl)-butylamin.

b. In ähnlicher Weise lieferte Endobicyclo-/?.2. i7-hept-2-ylcarboxaldehyd (J .Org.Chetn. , ibid.) gemäß Versuch P, a-c, das 4-(Endobicyclo-/2~. 2. i7~hept-2-yl)-butylamin.

Versuch X 3-(Adamant-1-yl)-propylamin 4-(Adamant-1-yl)-propylamin

a. 3-(Adamant-1-yl)-propylamin ujurde hergestellt, indem man zuerst Adamant-1-yl-carbonsäure gemäß Versuch A, a, zu 1-Hydroxymethyladamantan umsetzte; letzteres wurde dann gemäß Versuch B, f, behandelt und lieferte Adamant-1-yl-carboxaldehyd, der wiederum gemäß Versuch B, b-e, behandelt wurde und 3-(Adaraant-1-yl)-propylamin lieferte.

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b. 4-(Adamant-1-yl)-butylamin uiurde hergestellt, indem man Adamant-1-yl-carbüxaldehyd gemäß Versuch P_f a-c, behandelte.

l/ersuch Y 3-(Adamant-2-yl)propylamin 4-(Adamant-2-yl)-propylamin

a. 3-(Adamant-2-yl)-propylamin u/urde hergestellt, indem man zuerst Adamant-2-on gemäß V/ersuch P, a_f zu 3-Brom-1-(adamant-2-yl)-propyliden umsetzte und dieses wiederum gemäß Versuch P, b und c, zur Bildung von 3-(Adamant-2-yl)-propylamin behandelte.

b. 4-(Adamant-2-yl)-butylamin wurde hergestellt, indem man zuerst 3-Brom-1-(adamant-2-yl)-propyJirien gemäß Versuch M, d zum 3-Cyan-1-(adamant-2-yl)~propyliden umsetzte und dieses dann gemäß Versuch 0, c, in 1-Cyan-3-(adamant-2-yl)-propan umu/andelte Das Propanprodukt u/urde dann gemäß Versuch M, e, in 4-(Adamant-2-yl)-butylamin übergeführt.

Versuch Z

a. 1-(Hydroxymethyl)-4-methylbicyclo-/2.2.27-octan u/urde gemäß Versuch B, f, zum 4-Methylbicyclo-^2".2. ^-oct-i-ylcarboxaldehyd umgesetzt und dieser dann gemäß Versuch 0, a-d, zur Bildung von 3-(4-Methylbicyc lo-^2~.2.27-oct-1-yl)-propylamin behandelt.

b. 4-Methylbicyclo-£2.2.27-oct-1-ylcarboxaldehyd wurde gemäß Versuch P, a-c zum 4-(4-Methylbicyclo-^2.2.2/-oct-1-yl)-butylamin umgesetzt.

Versuch 1 2-Äthylthiothiazol

0,15 Mol 50-^iges Natriumhydrid in Mineralöl wurde in 100 ecm Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann

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auf -50⁰C. abgekühlt, worauf 0,1 Mol 2-Bromthiazol (K. Ganapathi et al, "Proc.Indian Acad.ScL¹¹, A22, 362 (1945)) zugefügt wurde. Die erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur'ertuärmt und auf dieser Temperatur gehalten, bis die Reaktion laut Dünnschichtchromatographie beendet war, was etwa 2 Stunden dauerte. Anschließend wurde die Mischung in 500 ecm Hexan gegossen, 3 Mal mit Wasser Wasser gewaschen, die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat unter Vakuum eingedampft; so erhielt man 2-Äthylthiothiazol als farbloses Öl.

V/ersuch 2
2-Äthylthio-5-carboxythiazol

0,2 Mol 2-Äthylthiothiazol wurde in 300 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst, dann auf -80⁰C. abgekühlt und 0,2 Mol 9utyllithium in 125 ecm Hexan unter Rühren eingetropft. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, dann wurde wasserfreies Kohlendioxid bi3 zur Beendigung der Reaktion (die durch Dünnschichtchromatographie überwacht wurde) durch die Mischung geleitet. Die Mischung wurde sich auf 0 C. erwärmen gelassen und filtriert, der getuünnene Filterkuchen wurde mit Äthyläther gewaschen und lieferte das Lithiumsalz von 2-Äthylthio-5-carboxythiazol, worauf mit 300 ecm Äthylacetat aufgeschlämmung wurde. Die Äthylacetataufschlämmung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Wasser gewaschen. Doe organische Schicht wurde gewonnen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man 2-Äthylthio-5-carboxythiazol erhielt.

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Versuch 2A
2-Benzylthio-5-carboxythiazol

a. Benzyldithiocarbamat

200 1 Ammoniak wurdsn durch eine Mischung sua 500 ecm Kohlendisulfid und 4 1 Isopropylacetat 20 Stunden lang hindurchgeleitot. Der Ammoniumdithiocarbamat-Niederschlag wurde unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert und mit Isopropylacetat gewaschen sowie in 4 1 Methanol auf gsschlämrct. Dann wurden 600 g Benzylchlorid innerhalb von 2,5 Stunden zur Aufschlämmung zugefügt und die Mischung über Nacht gerührt. Das Ammoniumchlorid wurde abfiltriert und das Methanol abgestrippt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Mit Hexan wurden 84^g Benzyldithiocarbamat mit einem F. von 77-80⁰C. (= 97 % d.Th.) ausgefällt.

b. 2-Benzylthio-5-carboxythiazol

431 g Natriummethoxid wurden absatzweise zu einer Mischung aus 867 g Methylchloracetat, 1,48 1 Methylformiat und 2,5 1 Toiuol bei -10 bis -2O⁰C. innerhalb von 1,5 Stunden zugefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei -1O⁰C. gerührt, dann wurde eine Mischung aus 2,2 1 Methanol und 0,3 1 konz. Salzsäure zugefügt. Nach Zugabevon 300 g Natriumbicarbonat und 847 g Benzyldithiocarbamat wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß gehalten und dann mit Äther und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde auf ein geringes Volumen konzentriert, der Niederschlag in 4 1 Methanol gelöst, dann wurden 560 g Kaliutrhydroxid in 3 1 Wasser zugefügt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß er· thitzt, abgekühlt und mit Toluol und Wasser extrahiert. Die wässrige Phase lieferte nach Ansäuern 512 g 2-Benzylthio-5-carboxy-

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thiazol mit einem F. von 140-143°C. (Ausbeute 44 % d.Th., bezogen auf Benzyldithiocarbamat).

V/ersuch 3

2-Alkylthio-5-substituiertos-alkylaminocarbonylthiazol 0,1 Mol 2-Äthylthio-5-carboxythiazol wurde in 300 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst, dann wurde 0,1 Mol Triethylamin zugefügt und die erhaltene Mischung auf -30°C. abgekühlt. 0,1 Mol Äthylchlorformiat wurde unter Rühren eingetropft und die erhaltene Mischung sich auf 0 C. erwärmen gelassen. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde auf -30 C. abgekühlt, und es wurden 0,11 Hol 2-(Bicyc lo-/"2.2. i7-hept-7-yl)-äthylamin in ecm Tetrahydrofuran eingetropft. Die Mischung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, in 500 ecm Äthylacetat gegossen, mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter Vakuum eingedampft und lieferte 2-Äthylthio-5— (2-(bicyclo-/5. 2.1_7-hept-7-yl)-ethylaminocarbonyl7-thiazol als Feststoff, der durch Umkristallisation aus Äthylacetat weiter gereinigt wurde.

Nach demselben Verfahren erhielt man durch Verwendung der in Tabelle A genannten Amine anstelle von 2-(Bicyclo-^2.2. i7~hept-7-yl)-äthylamin die entsprechenden, in Tabelle B aufgeführten Verbindungen.

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Tabelle A

2-(Bicyclo-^2.2. i7-hopt-1-yl)-äthylatnin 2-(Exobicyclo-^2,2.i7-hQpt-2-yl)-äthylamin 2-(Endobicyclo-/2.2.i/-hept-2-yl)-äthy lamin 2-(Exobicyclo-/l.1.07-hex-6-yl)-äthylarnin 2-(Endobicyclo-/3.1.07-hex-6-yl)-äthylamin 2-(Exobicyclo-/Ö.1, o7-hBX-3-yl)-ä thy lamin 2-(Endobicyclo-/5.1.07-hex-3-yl)-äthylamin 2-(Exobicyclo-/5.1.g7-hex-2-yl)-äthylamin 2-(Endobicyc Io~[j>* 1. o7-hox-2-yl)-äthylamin 2-(8icyclo-/3.1.o7-hex-1-yl)-äthylamin 2-(4-Mothylbicyclo-/2.2.27-oct-1-yl)-äthylamin 2-(Adamant-2-yl)-äthylamin 2-(Adamant-1-yl)-äthylamin 3-(Bicyclo-/2.2.\/-hept-7-yl)-n-propylamin 3-(Bicyclo-^2".2.1^~hept-1-yl)-n-propylamin 3-(Exo.bicyclo- ^[2.2.1_7~hept-2-y l)-n-propylamin 3-(Endobicyclo-/2.2. \J -hept-2-yl)-n-propylamin 3-(Exobicyclo-^3.1.Q7-hex-6-yl)-n-propylamin 3-(Endobicyc Io-/3.1.Q7-hex-6-yl)-n-propylamin 3-(Exobicyclo-/3.1.Oj-hex-3-yl)-n-propylamin 3-(Endobicyclo-/3.1.o7-hex-3-yl)-n-propylamin 3-(ExobicycIo-/3.1.o7-hex-2-yl)-n-propylamin 3-(Endobicyclo-^3.1.o7-hex-2-yl)-n-propylamin 3-(Bicyclo-/T.1.0^-hex-1-yl)-n-propylamin 3-(4-Methylbicyclo-/2.2.27-oct-1-yl)-n-propylamin 3-(Adamant-2-yl)-n-propylamin 3-(Adamant-1-yl)-n-propylamin 4-(Bicyclo-/?.2. i7-hept-7-yl)-n-butylamin A-(Bicyclo-^2.2. i7-hept-1-yl)-n-butylamin 4-(Exobicyclo-£2\2.i7-hept-2-yl)-n-butylamin A-(Endobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-n-butylamin A-iExobicyclo-ZJ. 1.07-hex-6-yl)-n-butylamin 4-(EndobicycIo-/J. 1. 07-hex-6-yl)-n-butylamin 4-(ExObICyClO-^T. 1.07-hex-3-yl)-n-butylamin 4-(Endobicyclo-/3.1.o7-hex-3-yl)-n-butylamin 4-(Exobicyclo-/5.1.o7-hex-2-yl)-n-butylamin

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4-(Endobicyclo-/f3.1.o/-hex-2-yl)-n-butylamin 4-(Bicyclo-/~3.1.Q/-hex-1-yl)-n-butylamin 4-(4-Methylbicyclc-/2.2.2/-oct-1-yl)-n-butylamin 4-(Adamant-2-yl)-n-butylamin und 4-(Adamant-1-yl)-n-butylamin.

Tabelle B

2-Äthylthio-5-^-(bicyc 10-^2.2. i7-hept-1-yl)-äthy laminocarbonyl7-thia zol

2-Äthylthio-4-/2-(exobicyclo-/2". 2.1_e7-hept-2-yl)-äthylaminocarbonylj-thiazol

2-Äthylthio-5-/2*-(endobicyclo-^2*.2.i7-hept-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol

2-Äthylthio-5-^2*-(exobicyclo-^3.1.07-hcx-6-yl)-äthylaminocarbonylT-thiazol

2-Äthylthio-5-/2"-(endobicyclo-^T. 1 _#o7-hex-6-yl)-äthy laminocarbonyl7~thiazol

2-Ä thy It hio-S-^-Cexobic yc 10-/3.1.0JiIeX-3yl)-ä thy laminocarbonyl7-thiazol

2-Äthylthio-5-/2-(endobicyclo-/[3.1.q7-hox-3-yl)-äthylarainocarbonyl/-thiazol

2-Athylthio-5-/2-(exobicyclo-^3.1.o7-hex-2-yl)-äthylatnino-

2-Äthy lthio-5-/J-(endobicyclo-^. 1. o7-hax-2-yl) -äthy laminocarbonyl7-thiazol

2-Äthylthio-5-/2-(bicyc10-/3.1.Q7-hex-1-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol

2-A'thylthio-5-/2-(4-methylbicyclo-^5.2.27-oct-1-yl)-äthylaroino· carbonyl7-thiazol 2-Äthylthio-5-/2-(adamant-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol 2-Äthy 1 th io - 5-/2*-(a daman t-1-yl)-ä thy laminocarbony^-th la zol

2-Sthylthio-5-^3-(bicyclo-£2.2.i7-hept-7-yl)-n-propylaminocarbonyl7~thiazol

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- <rfr - ί

2-Äthylthio-5-/3-(bicyclo-/2'.2. i7-hept-1-yl)-n-propylamino- !

carbonyl/-thiazol i

2-Äthylthio-5-^3-(exobicyc 10-^2.2. *CJ -hop t -2 -yl) -n -p ropy la mi nocarbonyl7~thia zol

2-Ä thy lthio- 5-^3 -(endob ic yc Io-,/2.2. i7~hapt-2-yl )-n-p ropy 1 amino carbonyl7-thiazol

2-Äthylthio-5-^3-(exobicyc1o-^3.1. 07-hex-6-yl)-n-propylaminocarbonylj-thiazol

2-Äthylthio-5-/3-(endobicyclo-^J. 1 .o7-hex-6-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thia zol

2-Ä thy lthio-5-/T-(BXObICyCIo-^. 1. Q7-hex-3-yl) -n-propylaminocarbonyl/-thiazol 2-Äthylthio-5-^3-(endobicyclo-^3.1.^-h ex-3-yl)-n-p ropy lam ino-

carbonyl7-thiazol

2-Äthylthio-5-^3-(axobicyclo-/3.1.07-hBx-2-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazol

2-Äthylthio-5-^3-(endobicyclo-^3.1.07-hQx-2-yl)-n-propylamino-

carbonyl/-thia zol 2-Sthylthio-5-/3-(bicycl0-/1.1.Q7-hax-1-yl)-n-propylaminocarbonyl-thiazol

2-Äthylth io-S-^-CA-methylbicyclo-^. 2.2J-OCt-I-yl)-n-p ropy lam inocarbonylj-thiazol 2-Äthylthio-5-^3-(adamant-2-yl)-n-propylaminocarbonyl^-thiazol 2-Äthylthio-5_</5-(adam an t-1-yl)-n-propyl ami nocarbonyl^- thiazol

2-Äthylthio-5-/Z-(bicyclo-/2*.2.i7-hept-7-yl)-n-butylaminocarbonylj-thiazol

2-Äthylthio-5-/4-(bicyclo-^2.2.i7-hept-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thia zol

2-Äthylthio-5-A-(exobicyclo-^2.2.i7-hept-2-yl)-n-butylatPinocarbonyl7-th iazol

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2-Äthylthio-5-/4-(endobicyclo-/2.2.i7-hept-2~yl)-n-butylaminocarbonyl-thiazol

2-Äthylthio-5-£i- (exobicyclo-/!. 1. 0j-hex-6-yl)-n-butylaminocarbonyl7~thiazol 2-Äthy.lthio-5-/4-(ondobicyclo-/3.1.07-hex-6-yl)-n-butylaminocarbonyl/-thiazol 2-Äthylthio-5-/4-(cxobicyclo-/3.1. 0/-hGX-3-yl)-n-butylaminocarbonyl/-thiazol

2-Äthylthio-5-/4-(endobicyclo-_//3.1.Q7-hex-3-yl)-η-butylaminocarbonyl7-thiazol 2-Äthylthi o-S-^A-Cexobicyclo-jT. 1. 07-hex-2-yl) -n-butylarninocarbonyl7-thiazol 2-Äthylthio-5-/Ä-(endobicyclo-^7.1.o7-hex-2-yl)-n-butylaminocarbonylj-thiazol 2-Äthylthio-5-^Ä-(bicyclo-/3.1.q/-hex-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7~thiazol 2-Äthy lthio-5-/4-(4-"1BtHyIbICyClO-/?.2.27-oct-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7~thiazol 2-Äthylthio-5-/A-(adamant-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol und 2-Äthy lth io-5-^/Γ-(adamant-1 -yl)n-butylaminocarbonyl7-thia2ol·

Versuch 3A

2-Benzylthio-5-substitu iertes-alkylaminocarboxylthiazol 656 g 2-Benzylthio-5-carboxythiazol_f 210 ecm Thionylchlorid, 1C5 ecm Dimethylformamid und 5,68 1 Toluol wurden 3 Stunden bei Rückflußt gerührt, dann wurde weiter über Nacht gerührt. Das überschüssige, nicht umgesetzte Thionylchlorid u/urda abdestilliert, die verbleibende Mischung zu einer Mischung aus 2-(Endobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-äthylamin (hergestellt aus 316 g Endobicyclo-/3.1.07-hex-6-yl-acetonitril und 109 g Lithiumaluminiumhydrid gemäQ Versuch A, d) und 363 ecm Triäthylamin zugefügt, 1 Stunde gerührt und mit Toluol und Wasser extrahiert. Die organische

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ίο

Phase wurde mit wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, auf ein kleines Volumen konzentriert, dann wurde Hexan zur Ausfällung von 437 g 2-Benzylthio-5-/2-(endobicyclo-^3.1.tf7-h0X-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol mit einum F. von 92-95°C. in einer Ausbeute von /46 % d.Th. zugefügt. 409 g dieses Produktes wurden durch Lösen in 1,2 1 Pyridin und 6 1 Wasser umkristallisiert und lieferten 362 g Produkt mit einem F. von 98-100 C. in einer Ausbeute von 88 % d.Th.

Versuch 4 2-Äthylsulfiny1-5-substituiertes-alkylaminocarbonylthiazol

Eine Mischung aus 20 g 2-Äthy lthio-S-j^-Cbicyclo-/^^. i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl?-thiazol (0,064 Mol), 40 ecm 30-jSigem wässrigem Wasserstoffperoxid und 200 ecm Essigsäure wurde bei 40-50⁰C. 4 Stunden gerührt, durch Abdampfen eines großen Anteil dBr Essigsäure unter Vakuum bei Zimmertemperatur konzentriert und der erhaltene Rückstand in 500 ecm Äthylacetat gegossen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis keine u/eitere Essigsäure mehr in der organischen Schicht anwesend uiar. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2-Äthylsulfinyl-5-/2-(bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol.

Wurde im obigen Verfahren das 2-Äthylthio-5-_</2-(bicyclo-/2.2. i7> hept-2-yl)-aminocarbonyl7-thiazol durch die Verbindungen der Tabelle B von Versuch 3 ersetzt, dann erhielt man die entsprechen den 2-Sthylsulfinylanalogen, wie z.B. 2-Äthylsulfinyl-5-/2-(endobicyclo-/J.1.o7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol; nmr (Ti 1,29t, 3H; 1,65 m, 11H, 3,30 m, 4H; 6,80 bs, 1H; 8,30 β, 1H.

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. 2721 ?B2

Versuch 5

2-Λ thy lsulfonyt-S-substitui er tos-a Ik ylaminocarbonyl thiazol Eine Mischung aus 10 g (0,028 Mol) 2-Äthylthio-5-/2-iadamant-1-yl)-äthy lam inocgrbonyly-thi azol, 20 ecm 30-/Sigem Wasserstoffporoxid und 100 ecm Essigsäure u/urde 2 Stunden auf 75°C. erhitzt, dann u/urde dor größe Teil der Essigsäure untor Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in 250 ecm Äthyiacetat gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatläsung gewaschen, bis alle Easigeäurespuren entfernt waren. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2-Äthylsulfonyl-5-/2-(adamant-1-yl)-äthylarninocarbony\j-thiazol.

Wurde im obigen Verfahren da9 2-Äthylthio-5-/2-(adamant-1-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol durch die Produkte von Versuch 3 ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden 2-Äthylsulfonylanalogen derselben.

Versuch 5A

2-Benzyl su lfonyl-5-sub st ituiertes-al kylaminocarbonyl thiazol 412 ecm 4O.-gew.-$ige Peressigsäure u/urden zu 362 g 2-Benzylthio-5-/^-(endobicyclo-^3.1 .Q7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl_>7-thiazol in 3,6 1 Essigsäure zugefügt und die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 60⁰C. erhitzt. Nach Zugabe von 100 g Natriutnbicarbonat in 500 ecm Wasser wurden 6 1 Wasser zugefügt, wodurch man 372 g 2-Benzy1sulfonyl-5-^2-(endobicyc10-^3.1.g7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol mit einem F. von 103-105⁰C. in einer Ausbeute von 94 % d.Th. erhielt.

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Versuch 6

1,2-Epoxy-3-(5-substituiertee-alkylaminocarbonylthiazol-2-

yloxy) -propan

0,0525 Mol Natriumhydrid in einer 50-/Sigen Mineralölmischung wurde in 300 ecm wasserfroiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt, dann auf -3O⁰C. abgekühlt, dann u/urde 0,055 Mol Glycid eingetropft. Die Mischung wurde sich auf -5 C. erwärmen gelassen, 10 Minuten gerührt, und dann erneut auf -30⁰C. abgekühlt. Eine Lösung aus 0,05 Mol 2-Äthylsulfinyl-5-/J-(bicyclo-/2.2.i7-hept~ 7-yl)-äthy Iaminocarbonyl7-thi azol in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eingetropft und die erhaltene Mischung sich auf 0⁰C.erwärmen gelassen. Nach Bedarf wurde weiteres Lösungsmittel zwecks leichteren Rühren zugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten auf 0 C. gehalten, dann in 500 ecm Äthylacetat gegossen, mit 100 ecm Wasser und 100 ecm wässrigem Natriumchlorid extrahiert, über luasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI-tet wurde unter Vakuum eingedampft und lieferte einen öligen Rückstand, der durch Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 40 \lol-% flthy lacotat/60 VoI-^ Hexan weiter gereinigt wurde und 1,2-Epoxy-3-(5-/2-(bicyclo-/2.2. i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan.

Nach dem obigen l/erfahren wurdenddie Produkte von Versuch 4 in die entsprechenden 1,2-Epoxyanalogen umgewandelt.

Versuch 7

1,2-Epoxy-3-(5-substituiertes-alkylaminocarbonylthiazol-2-yloxy)-propan

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0,0525 Mol Natriumhydrid in einor 50-^igen Mino ralölmischung wurde in 300 ecm wasserfreiem Totrahydrofuran unter Stickstoff gerührt, dann auf -30°C. abgokühlt, worauf 0,055 Mol Glycid eingetropft wurden. Die Mischung wurde sich auf -5 C. erwärmen gelassen, 10 Minuten gerührt und dann erneut auf -3O⁰C. abgekühlt. Eine Lösung aus 0,05 Mol 2-Äthylsulfonyl-5-/2-(adamant-1-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eingetropft und die erhaltene Mischung sich auf 0 C. erwärmen gelassen. Nach Bedarf wurde weiteres Lösungsmittel zwecks leichterem Rühren zugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten auf

O⁰C. gehalten, in 500 ecm Äthylacotat gegossen, mit 1C0 ecm Wasdann πit

ser und^x100 ecm wässrigem gesättigten Natriumchlorid extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und lieferte einen öligen Rückstand, der durch Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit AO Vol-$ Äthylacetat/60 Vol-?S Hexan veiter gereinigt wurde und 1,2-Epoxy-3-£5~-(2-adamant-1-yl)-äthylaminocarbonyl)-thiazol-2-yloxy_7~ propan.

Nach dem obigen Verfahren wurden die Produkte von Versuch 5 in die entsprechenden 1,2-Epoxyanalogen umgewandelt. Versuch 8

Natriumhydrid (18 g; 56 gaw.-^ige Dispersion in Öl) wurde mit η-Hexan gewaschen und das Hexan wurde 100 ecm Monoglym ersetzt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 44,5 g (+) Glycerinecetonid (3.Biol.Chem., 128, Seite 463 (1939)) in 200 ecm Monoglyra unter Stickstoff zugefügt. Nach 15 Minuten wurden 32 g 2-Äthyleulfonyl-5-^2-(oxobicyclo-/3.1. 0^-hox-6-yl)-äthy Iaminocarbonyl7-thiazol zugefügt und die Mischung 1,25 Stunden zum RückfluO

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erhitzt; dann wurde sie abgekühlt, mit Äther verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung 2 Mal gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen konzentriert. Nach Kolonnenchromatographie unter Eluieren mit 1:1 Äthylacetat/Hexan erhielt man (+) 3-^5-(2-/Tixobicyclo-^3.1. o7-hex-6-yl7-äthylaminocarbonyl)-thiazol-2-yloxy7-propandiol-1,2-acetonid.

Wurde im obigen l/erfahren das 2-Äthylsulfonyl-5-^2-exobicyclo- £3.1.o7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thia zol durch die in Versuch 4 und 5 hergestellten Verbindungen ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden (+) 3-(5-substituierten-Alkylsminocarbonylthiazol-2-y Io xy)-propan d.iol-1,2-aceton id ν erb indungen.

Wurde das obige Verfahren mit jedem 2-Äthylsulfinyl- und 2-Äthylsulfonylausgangsrnaterial, jedoch unter Verwendung von (-) Glycerinacetonid (3.Am.Chem.Soc., 67, Seite 944 (1945)) anstelle des (+) Glycerinacetonid wiederholt, dann erhielt man die entsprechenden (-) 3-(5-substituierten-Alkylaminocarbonylthiazol-2-yloxy)-propandiol-1,2-acetonide.
Versuch 9

Eine Mischung aus 2 g (+) 3-(5-/T-(Exobicyclo-/3.1.g7-hex-6-yl)-öthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy7-propandiol-1,2-acetonid in ecm BO-^iger wässriger Ameisensäuro wurde bei Zimmertemperatur Hinuten gerührt, dann unter Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft und lieferte einen Rückstand aus (+) 3-(5-/2-(Exobicyclo- ^3.1.o7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-1,2-diol, das durch Umkristallisation mit einer Äthylacetot/Hexan-Miechung weiter gereinigt wurde.

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Nach dem obigen l/erfahren wurden die in Versuch Q horges tell hen Produkte in die entsprechenden, optisch aktiven Propandiolvorbindungen gespalten·
Versuch 10

0,42 g Methansulfonylchlorid wurde unter schnellem Rühren zu einer Mischung aus 1,2 g ( + ) 3- (5-^2-(Cxobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-1,2-diol in 20 ecm Pyridin bei -30⁰C. zugefügt. Die Mischung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und lieferte nach Eindampfen zur Trockne einen Rückstand aus (+) 2-Hydrcxy-1-mothylsulfonyloxy-3-(5-_2-(exobicycl o-£5.1. 0"7-hex-6-yo)-ä thy laminaearbonyl7-ihiazol-2-yloxy )-propan. Dieser wurde in 50 ecm wasserfreiem Methanol gelöst und auf O⁰C. abgekühlt. Eine Mischung aus 1 g Natriumrnetiioxid in 10 ecm iuasserfreiem Methanol u/urdo zugefügt und die erhaltene Mischung 2 Minuten gerührt und zur Entfernung des Methanols eingedampft. 100 ecm Äthylacetat wurden zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 3 Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man einen Rückstand aus ( + ) 1, 2-Epoxy-3- (5-/2*-(exobicyc lo-^3.1 .£7-hex-6-yl)-a'thylaminocarbonyl^7-thiazol-2-yoxy) -propan.

Nach dem obigen Verfahren wurden die Produkte von Versuch 9 in die entsprechenden, optisch aktiven 1^-Epoxypropan-i-substituierten-alkylaminocarbonylthiazo!derivate umgewandelt.

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Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Herstellung der erfindungo-

gemäGen Verbindungen.

Eine Mischung aus 12 g (0,037 Mol) 1,2-Epoxy-3-/iT~(2-(bicyclo-/2.2. i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl)-thiazol-2-yloxy_7-propan, 12 g (0,164 Mol) tort.-Butylamin und 20 ecm Äthanol wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehen gelassen, dann zur Entfernung des Äthanols unter Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in 50 ecm Äthylacetst gelöst, auf -2O⁰C. abgekühlt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit kaltem (etiua O⁰C.) Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; so erhielt man 1-tert.-Butylamino-3-(5-/2~-(bicyc I0-/2. 2.i7-hept-7-yl) -äthy laminocarbonyl^. thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

Wurden im obigen Verfahren die Produkte von Versuch 6 als Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen»

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(bicyclo-^J.2.^7-hept-1-yl)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy) -propan-2-ol 1-tert.-Butylamino-3-(5-^2-(exobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy) -propan-2-öl

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-^2". 2.17-hopt-2-yl)-äthylaminocaΓbonyl7-thiazol-2-yloxy)-pΓopan-2-ol 1-tert.-Butylamino-3-(5-^"-(3xobicyclo-^3.1.o7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yioxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-/3.1.o7-hex-6-yl)-äthylaπIinocaΓbonyl7-thiazol-2-ylovy)-p_ΓOp_C,_n..2-ol; Γ. 111-113°C.

1-tert.-Butylamino-3-(5-^2-(exobicyclo-/^^<3.1.07-hspt-3-yl)-äthylaminocarbonyi7~thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

' 709884/0868

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(Bndobicyclo-/3.1.o7-hex-3-yl)-äthylaminocarbonylj-thia zol-2-yloxy)-ρro pan-2-ο1

1-tert.-Dutylamino-3-(5-^2-(Gxobicyclo~₍£3.1.07-hex-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-öl

1-tBrt.-Butylamino-3-(5-^-(sndobicyclo-_i/5.1.o7-hGX-2-yl)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan~2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(bicyclo-/3.1.07-hex-1-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol ι

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(A-fnethylbicyclo-/*2.2.27-oct-1-yl)-äthylaminocarbonyl7_thiazol-2-y.loxy)-propan-2-ol; F. 141 -142⁰C.

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(adamant-2-yl)~athyIaminocarbonyl7-thiazol-2-y]Dxy)-propan-2-ol; F. 76-78⁰C.

1-tert.-Bu ty 1amino-3-(5-^2-(adamant-1-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/3'-(bicyclo-/2.2.1_>7-hept-7-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-^3-(bicyclo-/2.2. 1_>7hept-1-yl)-n-propyleminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-^3-(Bxobicyclo-^2.2.27-hept-2-yl)-n-propyl aminocarbonyl^-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tBrt.-Butylamino-3-(5-^-(endobicyclo-/?.2.27-hept-2-yl)-npropylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol 1-tBrt.-Butylamino-3-(5-_t^3-(exobicyclo-^3,1. C27-hex-6-yl)-npropylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol 1-tert.-Butylamino-3-(5-/3-(endobicyclo-/5.1.o7"hex-6-yl)-npropylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

propylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Buty lamino-3-(5-/3*-(Bndobicyclo-^5.1 .o7-hex-3-yl)-npropylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

706814/0668

1-tert.-Butylamino-3-(5-/3-(Bxobicyclo-/3.1.q7-hθx-2-yl)-npΓopylaminocaΓbonyl/-thiazol-2-yloxy)-pΓopan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/3-(endobicyclo-/3.1.0?-hex-2-yl)-npropylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-prüpan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/3-(bicyclo-/3.1.Q7-h0x-1-yl)-n-propylaminocarbonyiy-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/3-(4-tnethylbicyclo-/2.2.27-oct-1-yl)-npropylaniinocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert..Butylamino-3-(5-/3-(adamant-2-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-cl

1-tert.-Butylamino-3-(5-/5-(adamant-1-yl)-n-propylaminocarbonyI⁷-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/Z-(bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tort.-Butylamino-3-(5-^-(bicyclo-/2.2.^7-hept-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/Ä-(exobicyclo-/2.2. i7-hept-2-yl)-nbutylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamirio-3-(5-/4-(andobicyclo-/2.2.i7-hept—2-yl)-nbutylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/4-(exobicyclo-/3.1.07-hex-6-yl)-nbutylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butyl amino-3-(5-/4-(endobicycl0-/3.1.o/-hex-6-yl)-nbutylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/4-(exobicyclo-/5.1.g7-hex-3-yl)-nbutylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/T-(endobicyclo-/3.1.07-hBX-3-yl)-nbutylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/Ä-(exobicyclo-/3.1.o7-hex-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/4-(endobicyclo-/3.1.07-hex-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

700814/0668

1-tert.-Butylamino-3-(5-/V(bicyclo-/3.1.q7-hex-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-tert.-Butylamino-3-(5-/4-(4-rnethylbicyclo-/2.2.27-oct-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propon-2-ol 1-tert.-Butylamino-3-(5-/A-(adarnant-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol und

i-tert.-Butylamino-3-(5-/4-(adamant-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-) -propan-2-ol.

Wurde im obigen Verfahren das tert.-Buty lamin durch Methylamin und Hexylamin ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden Methylamine»- und Hexylaminohomologen der obigen Produkte.

Wurden im obigen Verfahren die Produkte von Versuch 10 als Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man die entsprechenden (+) und (-) optisch aktiven (bezüglich der Propan-2-ol-seitenkette) Isomeren der obigen Produkte.

Beispiel _2

Dieses Beispiel zeigt u/eitere Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Eine Mischung aus 12 g (0,0314 Mol) 1,2-Epoxy-3-(5-/2-(adamant-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan, 12 g (0,203 Mol) Ieopropylamin und 20 ecm Äthanol wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehen gelassen, dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in 50 ecm Äthylacetat gelöst, auf -20⁰C. abgekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit kaltem (etwa O⁰C.) Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; so erhielt man i-Isopropylamino-3-(5-/2-(adamant-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-

709864/0668

Ή)

2-ol.

Wurden im obigon Vorfahren die ontsprächenden Produkte von Versuch 7 als Ausgangsmatoria lien v/eriusndet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen:

1-Isopropylamino-3-(5-₍/2-bicyclo-^. 2. iZ-hept-T-ylJ-athylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/2-(bicyclo-/2.2.i7-hept-1-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Ieopropylam^;no-3-(5-£2-(exobicyclo-/2.2.1_7-hept-2-yl)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-pr<mpan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-^2-cndobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-äthyjaminocarbonyl^7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/2-exobicyclo-/3.1,o7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; Γ. 128-13O⁰C.

1-Isopropylamino-3-(5-/2-endobicyclo-/^3.1.0/-hex-6-yl)-äthyleminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; F. 84-85⁰C.

1-Isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-/3.1.07_hex-3-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/2-(oxobicyclo-/T.1.07-hex-3-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-_i/2-exobicyclo-_if3.1.q7-hex-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yIoxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-_//2-endobicyclo-/3.1.07-hex-2-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy )-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/2-(bicyclo-/3". 1.g7-hex-1-yl)-äthylaminocaΓbonyl7-thiazol-2-yloxy )-propan-2-öl

1-Isopropylamino-3-(5-/.2-(4-mothylbicyclo-/2. 2.27-oct-1-yl)-öthylaminocaΓbonyl7-thiazol-2-yloxy)-pΓopan-2-ol

1-1 sopropylamino-3-(5-/2-(adamant-1-yl)-äthylam inocarbonyiy'-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

700814/0688

1-Isopropylamino-3-(5-/^3-(bicyclo-_j^2".2, i/-hept-7-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-^3-(bicynlo-/2.2.i7-hept-1-yl)-n-propylaminocarbonyl_7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-1 sop ropyla mino-3-(5-^3-exobicyclo-/2.2. |7-hept-2-yl)-n-propy1-a mino ca rbo nyl7-thiazo 1-2-yloxy )-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-,/f3-(endobicyclo-/2.2. i/-hept-2-yl)-npropylaminocarbonyl7-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/3-(exobicyclo-/3.1.Q7-hex-6-yl)-n-propylaminocarbonyl7~thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/.3-endobicyclo-/3.1. Q7-hex-6-yl)-n-propyla min oc a rbony 17-thiazo 1-2-yloxy)-prop an-3-ol

1-1 sop ropylamino-3-(5-/3-(exobicyc 1ο-£Τ.1.07-hex-3-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/3-(endobicyclo-/3.1.07-hex-3-yl)-n-propylaminocarbonyl7~thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-,/T-(exobicyclo-Z3.1.07-hex-2-yl)-n-propylaminocarbony 17-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/T-(endobicyclo-/!3.1.07-hex-2-yl)-n-propylaminocarbonyl/-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/l-(bicyclo-/3.1.07-hex-1-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-I sopropylamino-3-(5-/3-(4-methylbicyclo-/^.2.27-oct-i-yl)-npropylam inocarbonyiy-thiazo 1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/3-(adamant-1-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazol-2-yIoxy)-propan-2-ol

1-l8opropylamino-3-(5-^3-(adamant-2-yl)-n-propylaminocarbonyl7-thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-^-(bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl)-n-butylaminocarbonyl_7-thiazo 1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/4-(bicyclo-/2.2.iJ-hept-1-yl)-n-butylaminoca rbony 1_7-thiazo 1-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/^-(exobicyclo-_/^2_#2. i/-hept-2-yl)-n-butylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/4-endobicyclo-/2.2.i7-hept-2-yl)-n-butylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-/4-(exobicyclo-/3.1.07-hθx-6-yl)-n-butylaminocaΓbonyl7-thiazol-2-·y loxy)-propan-2-ol

1-Ieoprop ylamino-3-(5-/4-(endobicyclo-^3.1. 07-hex-6-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-l3opropylamino-3-(5-/4-(exobicyclo-/^.1#o/-hex-3-yl)-n-butylaminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-l8opropylamino-3-(5-^4-(endobicyclo-£T.1.07-hex-3-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-^Ä-(exobicyclo-/3·1·0/-hex-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-^Ä-endobicyclo-^3.1, 0y-hex-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7~thiazo1-2-yIoxy)-propan-2-01

1-Isopropylamino-3-(5-/Ä-(bicyclo-^3.1. o7-hex-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol

1-Isopropylamino-3-(5-_//3-(4-methylbicyclo-/2_#2.27-oct-1-yl)-nbutylam inocarbonyl7"thiazol-2-yIoxy)-propan-2-01

1-Ieopropylamino-3-(5-/4-(adamant-1-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol und

1-l8opropylamino-3-(5-/Ä-(adamant-2-yl)-n-butylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol.

Wurde im obigen V/erfahren das Isopropylamin durch Sthylamin und Pentylamin ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden Ethylamino- und Pentylaminohomologen der obigen Produkte, wie z.B. 1-Äthylaroino-3-(5-^-endobicyclo-/3.1.07-hθx-6-yl)-äthylaminocaΓbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol.

7068·4/0β8ί

In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung der Produkte von Versuch 10 als Ausgangsmaterialien im obigen Verfahren die entsprechenden (+) und (-) optisch aktiven (bezüglich der Propan-2-olseitenkette) Isomeren der obigen Produkte hergestellt.

B e i s ρ i e 1 3_

Dieses Baispiel zeigt Verfahren zur Herstellung der Hydrochloridadditionssalze der Verbindungen von Formel II.

1 g 1-tert.-Butylamino-3-(5-/2"-(bicyc 10-/2.2. i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol wurde in 10 ecm Äthyläther bei 20⁰C. gelöst. Über die Oberfläche der Lösung wurde ein Strom aus gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff geleitet, bis die überstehende Flüssigkeit farblos wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther kristallisiert, wodurch man kristallines 1-tert.-Butylamino-3-(5-^2"-(bicyclo-/2.2.x7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid mit einem F. von 161-166°C. erhielt.

Nach dem obigen Verfahren wurden die entsprechenden Hydrochloridadditionssalze der Produkte von Beispiel 1 und 2 hergestellt, wie z.B. u.a. 1-Isoprop yl amino-3-/5~-(2-/adamant-2-yl7-äthylarainocarbonyl)-thiazol-2-yloxy7_propan-2-ol-hydrochlorid mit einem F. von 159-161⁰C.

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Herstellung der Maleatadditionssalze der Verbindungen von Formel II.

1 g 1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(adamant-1-yl)-äthyIaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-cl wurde in einer Lösung aus 5 ecm Äthyl-

706864/0668

äther und 5 ecm Äthanol bei 2O⁰C. gelöst. Zu dioser Lösung wurden 10 ecm einer gesättigten Maleinsäurelösung in Äthyläther zugefügt, Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, 3 Mal mit Äthyläther umkristallisiert und dann aus siner 1:1-Mischung aus Äthyläther und Äthanol umkristallisicrt. So erhielt man kristallines 1-tert.-Bu ty la mino-3-(5-/^2-(adamant-1-yl)-ä thylaminocarbony l7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol-maleat mit einem F. von 180-181⁰C.

Nach dem obigen Verfahren wurden die entsprechenden Maleatsalze der Produkte von Beispiel 1 und 2 hergestellt, wie z.B. u.a.

1-I sopropylamino-4-(5-^2-(endobicycl0-/3.1.0/-hex-6-yl)-äthy1-aminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol-maleat; F. 136-138⁰C.

1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-₍/3.1.07-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol-maleat; F. 136-137⁰C.

1-Äthylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-/3.1 .n_7-hex-6-yl)-äthy laminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol-maleat; F. 126-12B°C.

B e i s ρ i e 1 5

Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Umwandlung dor entsprechenden

R Verbindungen von Formel 11 in die entsprechenden erfindungs-

gemäOen Verbindungen der Formel III.

1 g 1-Isopropylamino-3-(5-/2~-(bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol wurde in 25 ecm Aceton bei 2O⁰C. gelöst, dann wurden 2 g Aluminiumisopropoxid zugefügt. Die Lösung wurde A Tage bei 20⁰C. gerührt, dann wurden * die erhaltene Mischung 15 Minuten stehen gelassen. Dia erhaltene Athylätherphase wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft und lieferte 5-(5-^2-(Bicyclo-Z2.2. i7-hop t-7-yl)-äthyIaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-isopropyl-2,2-dimethyloxazolidin. / 50 ecm Athyläther und 5 ecm Wasser zugefügt

709884/0668

Nach dan obigen Verfahren wurden die Produkte von Beispiel 1 und 2 in die entsprechenden Verbindungen der Formel III umgesetzt, u/odurch man z.B. u.a. 5-(5-^2-(Endobicyclo-^3.1.07-hex-6-yl)-a'thylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-mothylen-N-i80propyl-2,2-ditnethyl-oxazolidin erhielt.

Beispiel 6_

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung der Verbindungen von Formel III nach dem oben beschriebenen "Glycid—anion"-\/erfahren.

0,012 Mol Natriumhydrid (50 % Mineralöl) wurde in 50 ecm Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt, und es wurde 0,03 Mol 5-Hydroxymethyl-N-tert,-butyloxazolidin zugefügt. Die Mischung wurde auf 50⁰C. erwärmt, bis die Reaktion aufhörte (etwa 30 Minuten) und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 0,01 Mol 2-Äthylsulfinyl-5-/2-(endobicyclo-£f3.1.7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde zugefügt, die Miechung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gorührt, in 200 ecm Äthylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und lieferte einen rohen Rückstand aus 5-(5-^T-(Endobicyclo-^,1.0_7 -hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-tort.-butyloxazolidin, der in 100 ecm Diethylether gelbst wurde, über die Oberfläche wurde unter schnellem Rühren gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus einer Propanol/Diäthyläther-Mischung umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, unter Vakuum getrocknet

7098·ί/0β68

und lieferten 5-(5-^2-(Endobicycl o~/3.1.0?-hax-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thia zol-2-yloxy)-methylen-N-tert.-butyloxazolidinhydrochlorid.

Wurden im obigen Verfahren die Produkte aus Versuch A als Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Verbindungen der Formel III bzw. ihre Hydrochloridsalze.

Wurden im obigen Verfahren anstelle von 2-Äthylsulfinyl-5-bicycloalkylaminocarbonylthiazol die 2-ftthylsulfonylprodukte aus Versuch 5 veru/endnt, dann erhielt man die entsprechenden Verbindungen der Formel III bzw. ihre Hydrochloridsalze.

Nach demselben Verfahren wurde 2-Benzylsulfinyl-5-/2~-(endobicyclo-/^. 1.07-hex-6-yl)-Mthylaminocarbonyl7-thiazol mit 5-Hydroxymethyl-N-isoprop yloxazolidin umgesetzt und lieferte 5-(5-/2^- (Endobicyclo-/5.1.0/-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-isopropyloxazolidin.

B ei 3 pi el 7

Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen von Formel III in Verbindungen der Formel II· 1 g 5-(5-^2*-(Bicyclo-/2.2.i7-hept-7-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-tert.-butyl-2,2-dimethyloxazolidin wurde in 50 ecm Äthylacetat gelöst und diese Lösung bei 2O⁰C. mit 20 ecm wässrigem 5-^igem Natriumhydroxid behandelt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden stehen gelassen, 3 Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhielt man 1-tert.-Butyl-3-(5-/?-(bicyclo-^2'.2. i7-hept-7-yl)-8thylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol.

eT.spi.el 6

Nach dem obigen Vorfahren wurden die Produkte von BeT.spi.el 6 zu den entsprechenden Verbindungan der Formel II hydrolysiert; so wurde z.B. 5-(5-/2-(Endobicyclo-/3.1.Q7~hQx-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-mothylen-N-isoprop yl-oxazolidin zu 1 -I sop ropy la min ο- 3- (5-/2- (endobicyclo-/?. 1.0/—hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thia2ol-2-yloxy)-propan-2-ol mit einem Γ. von 84-85°C» hydrolysiert.
Beispiel 8_

Dieses Beispiel zeigt ein anderes Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen von Formel III in Verbindungen der Formel II. 1 g 5-(5-/2-(Endobicyclo-Zi?. 1 .G7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-methyien-N~tert.-butyloxazolidin wurde in 20 ecm Methanol, die 4 ecm 5-^ige wässrige Salzsäure enthielt, bei 20⁰C. gelöst. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft und lieferte 1-tert.-Butylamino-3-(5-^2-(En dob icy c Io-/3.1. 0_7-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thia zol-2-yloxy)-propan-2-ol.

Nach dem obigen Verfahren wurden die Produkte von Beispiel 6 in die entsprechenden Verbindungen der Formel II hydrolysiert; so wurde z.B. 1-Isopropylamino-3-(5-/2-(Endobicyclo-/3.1. 0_7-hex-6-yl)-äthy laminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol mit einem F. von 84-85°C. durch Verwendung seines Hydrochloridsalzes in Lösung als Zwischenprodukt für die Herstellung der freien Base erhalten.

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Beispiel 9

Dieses Beispiel zeigt weitere Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen von Formel II in die entsprechenden Verbindungen der Forme Formel III.

1 Millimol 1-Isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-/3.1.0_/-hex-6-yl)-äthy laminocarbonyl/-thiazol-2-yloxy7-propan-2-ol in 10 ecm Methanol u/urde mit 20 ecm 37-/£igern wässrigem Formaldehyd gemischt und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und lieferto rohes 5-(5-/2-(Enriobicyclo-/5·1.07-hex-6-yl)-äthylaminocarbony\7-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-isopropyloxazolidin als Rückstand, der in 50 ecm Äthyläther gerührt und filtriert wurde. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde über die Oberfläche des Filtrates unter schnellem Rühren geleitet, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieser wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus einer Mischung aus Propanol und Diäthylä'thor umkristallisiert; so erhielt man 5-(5-/2-(E:ndobicyclo-_</3.1. 0/-hex-6-yl)-äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-methylen-N-isopropyloxazolidin-hydrochlorid.

Nach dem obigen Verfahren wurden die Produkte von Beispiel 1 und 2 in die entsprechenden Verbindungen der Formel III und ihre Hydrochloridsal ze umgewandelt.

Wurde im obigen Verfahren anstelle von Formaldehyd Acetaldehyd verwendet, dann 9rhielt man die entsprechenden 2-Mathyloxazolidinhomologen der obigen Produkte.

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Beispiel 1_0

Dieses Beispiel zeigt die biologische kardiovaskuläre Aktivität der erfindungsgemäGen Verbindungen im Vergleich mit dem ß-adronergen Blockerbezugsstandard "Propranolol" (d.h. 1-Ieopropylamino-3-(naphth-1-yloxy)-propan-2-ol).

Männliche und weibliche Versuchshunde von 7,6-14,0 kg Gewicht «wurden intravenös mit 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhetisiert und gewöhnlich durch u/eitere Gaben von 5 mg/kg/std ergänzt. Dedes Tier wurde durch einen Respirator mit Zimmerluft beatmet und bilateral vögatomiert. Die rechte Ventrikularkontraktilkraft u/urde mittels einer Zugaufzeichnungsvorrichtung aufgezeichnet, die an die freie rechte Ventrikeltuand genäht war; der syatemischg Blutdruck wurde an einer kanülierten Femoralarterie aufgezeichnet und der Trachealdruck mittels eines venösen Druckumwandler aufgezeichnet, der durch eine Kanüle an die Endotrachealrchre angeschlossen war. Die Daten wurden auf einer physiologischen Aufzeichnungsvorrichtung festgehclten.

Die Arzneimittel wurden intravenös in eine kanülierte Femoralvene verabreicht. Dosen von 0,09 /ug/kg und 0,5 /ug/kg des allgemeinen ß^Stimulanten (+)-Isopropterenolsulfatdihydrat uiurden während der Kontrollperiode und 10 bzui. 20 Minuten nach jeder Dosis des "Test"-G-Blockers verabreicht. Eine Histamindosis von 0,5-2,5 /ug/kg, die eine Standarderhöhung des Trachealdruckes von 10-20 mm HjO bewirkte, wurde 30-40 Sekunden nach Jeder 0,09 /ug/kg Dosis Isoproterenol verabreicht. Gemäß einer der folgenden Sequenzen wurden 4-6 Dosen des "Test"-G-Blockers vorabreicht: 0,01, 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 und 3,16; oder 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 und 3,16; oder 0,1, 0,316, 1,0 und 3,16 mg/kg. Die Dosen

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in Jeder Sequenz waren durch einon Abstand von 45 Minuten vonein ander getrennt. Pro Hund wurde nur oine "Tesf'-Q-Blockerverbindung untersucht. Die Dosen sind als freie Base und nicht als Salz ausgedrückt.

Die kumulative Dosis jeder "Tesf-ß-Blockerverbindung, die eine 50-^ige Inhibierung der Herzkrafterhöhung auf 0,5 /Ug/kg Isoproterenol (ED₅₀CF), die kumulative Dosis jeder Verbindung, die eine 20-^ige Inhibierung des Isoproterenolschutzes (0,09 /ug/kg) der durch Histamin hervorgerufenen Standardorhöhung im Trachealdruck ergab (ED_2QTP) und die kumulative Dosis jeder Verbindung, die eine 20-^ige Inhibierung der diastolischen Blutdrucksenkung aufgrund von 0,09 /ug/kg Isoproterenol ergab (ED₂₀DBp), wurden mittels eines Komputerprogrammes bestimmt, das eine ungewichtete Re gressionslinie auf der Basis der Methode der kleinsten Quadrate

durch logisch transformierte Antworten einpaßte.

Dann wurden für joden "Test"-ß-Blocker die Selektivitätsverhältnisse berechnet, die Zeichen der Kardio-,Selektivität sind. Für die Kardialselektivität im Uöhaltniszur Pulmonarselektität wurde ED₂₀TP durch ED₅₀CF dividiert; zur Kardialselektivität relativ zur Vaskularselektivität wurde ED₂₀DBP durch ED₅₀CF dividiert. Bei der Berechnung der Selektivitätsverhältnisse für Herz- gegen Pulmonar-6-Rezeptoren und für Herz- gegen Vaskular-G-Rezeptoren wurde die Erhöhung der Kontraktilkraft aufgrund von Isoproterenol ausgewählt, da in KontiDÜ/acsuii Erhöhungen derselben aufgrund von Isoproterenol weniger variierten als die Erhöhungen der Herzgeschiuindigkeit. Die Dosis, die eine 20-^ige Inhibierung des Isoproterenol· Schutzes (0,09 /ug/kg) einer Standardhistaminerhöhung im Trachealdruck ergab (ED₂₀TP) und die Dosis, die eine 20-^ige Inhibierung

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der diastolischen Blutdrucksankuno aufgrund von 0,09 /ug/kg Isoproterenol ergab (ED DBP) wurde anstelle einer Dosis, die eine 50-/£ige Inhibierung hervorrief, ausgewählt, da das letztgenannte Maß an Inhibierung durch die in diesen Untersuchungen verabreichten Dosen an Verbindung nicht bewirkt werden konnte. In jedem Fall zeigt ein Selektivitätsverhältnis über 1 eine kardiale G-Rezeptorenselektivität an, während ein Verhältnis unter 1 kennzeichnend für eine Pulmonar- oder Vaskular-ß-Rezeptoronselektivität ist.

Die Ergebnisse dieses Versuches sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Bei der Interpretation derselben ist folgendes zu berücksichtigen: je niedriger der ED-gCF Wert umso potenter ist die kardiale ß-Rezeptorenblockerwirkung einer Verbindung. Je höher die Werte von ED2qTP und ED„_QDBP, umso schwieriger ist es für eine Verbindung, pulmonare und vaskulare ß-Rezeptoren zu blocken. Je größer das Selektivitätsverhältnis, umso leichter kann eine Verbindung kardiale ß-Rezeptoren im Gegensatz zu pulmonaren oder vaskularen ß-Rezeptoren blocken.

In derfolgenden Tabelle bedeuten:

A 1-tert,-Butyl amino-3-^5-(2-[k damant-i-ylj-äthylaminocarbonyl)-

thiazol-2-yloxy7-propan-2-ol
B 1-tert.-Butylamino-3-(5-/2-(A-methylbicyclo-/2.2.27-oct-1-yl)-

äthylaminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol C 1-tert.-Butylamino-3-(5-_i/2'-(bicyclo-/'2.2.i/-oct-1-yl)-äthyl-

aminocarbonyl7-thiazol-2-ylo>:y)-propan-2-ol D 1-tert.-Butylamino-3-(5-₍/2~-(endobicyclo-/l.3. i7~hex-6-yl)-äthyl·

aminocarbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-oL E 1-Isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-/3.1 .O_J7-hex-6-yl)-äthyl-

aminocarbonyl/-thiazol2-yloxy)-propan-2-ol

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	Form	Maleat	ED CF1	ED TP2	Tabelle 1	SelGktivitä	tsverhältnis
Verb.		Base HCl		L·. KJ	ED DBP3	Herz-gegen Pulmonar- . rezeo toren	Herz- gegen Vaskular- 5 rerontorsn
	Propra nolol HCl	HCl	0,17	0,01		0,04	Ό,ϋβ
	O fl	tfaleat	0,37	--	<0,01	—	15,9
CD B OO co C		0,37 0,20	1,12	5,90	5,6	>12,4 ε,2
	0,05	1,67	> 4,58 1,64	31,1	55,3
	0,03	1,55	2,96	45,2	119,2
	4,1

1 = Dosis an ß-Blocker (mg/kg), die eine 50-^igs Inhibierung der Kontraktilkraterhöhung

aufgrund von 0,5 /^ug/kg Isoproterenol bewirkte

2 = Dosis an ß-Blocker (mg/kg), die 9ina 20->cige Inhibierung des Isoproterenolschutzes

(0,09 /ug/kg) eines Standardhistarainsrriöhung im Trachealdruck beu/irkte

3 = Dosis an ß-Blocker (mg/kg), die eine 20-^ige Inhibierung der durch 0,09 /ug/kg Iso-

protarenol induzierten diastolischen Blutdrucksenkung bewirkte

4 s ED₂₀TP/ED_rQCF; falls größer als 1 = kardialrezeptorselektiv} falls kleiner als 1 =

₂₀

_rQ

pulmonarrezeptorselektiv ED₂₀DSP: ED₅₀CF; falls grc vaskularrezeptorselektiv

5 = ED₂₀DSP:ED₅₀CF; falls größer als 1 = kardialrezeptorselektiv; falls kleiner als 1 =

ΙΓΟ

NJ)

cn

B B J 3 P J "Β 1 ' 11

Die Toxizität (d.h. LD₅₀) der erfindungsgemäGen l/erbindungon wurde im Vergleich zum Bezugsstandard Propranolol bestimmt, und zwar durch Verwendung von 4-6 Gruppen männlicher ICR-Sirnonsen Mäuse; jede Gruppe hatte gewöhnlich 6-8 Mäuse mit einem Gewicht von 18-24 g. Die Teotvorbindung wurde entweder in Säure plus Wasser oder Tufeßn ^--'plus Wasser gelöst und intravenös in die Schtuanzuene der Maus verabreicht. Die Tiere u/urden auf akute Sterblichkeit beobachtet. Jede Gruppe von Mäusen erhielt unterschiedliche Dosen.

^Θ 5o wurde nach dem Litcbfield and Wilcoxon Verfahren berechnet (3.Pharmacol, and Exptl. Therp. 96, 99-113 (1949)).

Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, in welcher die Verbindungen durch dieselben Buchstaben wie in Beispiel 10 identifiziert wurden. Bei der Interpretation ist zu berücksichtigen, daß höhere Vierte der LDcn eine niedrigere Toxizität bedeuten.

Tabelle 2 Verb. intravenöse LD_cn bei Mäusen

A 38

B 43,5

C 57

D 55,8

E 55

Propranolol 22,2

Das im obigen Versuch verwendete Tween BO^iet ein Lösungsmittel vom Polyoxyäthylensorbitanmonooleat-Typ.

7O98SWO660

ff (J

B B j S ρ j O Jj. __1j> '

71 g Glycid uiurdun absatzujoisa innorhalb von 15 Minuten bei -2O⁰C. zu einRi- Minchuno aus 360 g 2-Bnnzylsulf onyl-a-^-fGndobicycΙο-/!.1.0/-hox"6-yl)-üthyl aroinocarbonyl/-thiazol, 3,6 1 Tetrahydrofuran und 2A,2 g Natriumhydrid ^ucjrcfügt» Mach 5,5 Stunden wurde die Mischung mit Athylacotat und Wascer extrahiert· Die organische Phase luurrio abgeütrippt i;ni der Rückntand in Mcthylcnchlorid gelöst und durch Kiest;], sijur cgul filtriert. Wach Ab&trippon des Mothylench.l ori da und Zugabo von Hexan erhielt man 213 9 rohon 1-Ieoprop ylamino-A-i 5-/2-(sndobicy el0-fö.1.Q7-hsx-6-yl)-öihylaminocarbonyiy-thiai'cl-^-yloxy)-prcpan-2-ol mit einoni F, von 70-73⁰C. (Auübeute 75 % d.Th.).

H ΰ i s ρ_i__f»_1 12

0,24 g (Ci,01 Mol) Niitriuniiydri d uiurdQ in 50 ecm Tetrahydrofuran unter Stickstoff gnruhrt. Dann fjuruen 2,66 η (0,02 Mol) 1,2-Dihydro xy-3-isoproylaiTiinopropari zugefügt und die Mischung bei 50°C. bis zum vollständigen Lösen dos Natriumhydrids gorührt. Dia Lösung wurde auf -3O⁰C. abgekühlt und oino Lösung aus /z-fitny lsulfinyl-5-/2-(endobicyclo-/3.1.0_7-hex-6-yl)-äthyIaminocarbonyl7-thiazol in 50 ecm trockenem Tetrahydrofuran eingetropft· Die Mischung u/urde sich auf Zimmertemporatur eriuärmen gelassen» in 300 ecm Äthyl&cetat gegossen, einmal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlcridlösung gewaschen, über u/asserfroiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das als Produkt erhaltene 1-Isopropylamino-3-(5-^2-(enriobicyclo-/3.1.0_7-hex-6-yl)-äthy lam ino carbon yl_7-thia zo 1-2-y Io xy)-propan-2-ol wurde auf Kieselsäuregel Chromatographie und mit Methylenchlorid, das 2 % Isopropylamin und 1 % Methanol enthielt,

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eluiert. Das gereinigte Produkt murdo aus Äthylacetat kristallisiert und ergab eine Ausbeute von 38 % d.Th. (1,4 g) mit einem F. von 84-85°C.

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Claims (1)

1J- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

2'n

(D

in iudcher η einen Wert von 2, 3 oder 4 hat, R für einen carbocyclischen Rest aus der Gruppe von Bicyclo-/3.1.07-hexylj Bicyclo-/2.2.i7-heptyl, Adamantyl und 4-Methylbicyclo-/2.2.2/-oct-1-yl steht und die Bildung in die (CH₂) bindende Gruppe an jedem Ringatom der Bicyclo-/3.1.o7~hexyl-, Bicyclo-/2.2. i/-heptyl- und Adamantylgruppe und in der Bicyclo-^2.2.2/-octylgruppe in 1-Stellung

stehen kann; und Y für eine Gruppe der Formeln -CH-CH₂NHR² -CH-CH₂

OH ^odBr O N-R³

/y

steht, in iuelcher R und R niedrig Alkyl bedeuten und R und R unabhängig für Wasserstoff oder niedrig Alkyl stehen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel

in welcher R und η die obige Bedeutung haben, mit einem Monoalkyl-

2 2

amin R NH₂, in welcher R dio obige Bedeutung hat, umsetzt,

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ORIGINAL INSPECTED

(b) eine Verbindung der Formel III

1 ^H» I V"-O-CH -CH-CH-

R¹-(CH₂)_n-_Ni-Ji^ / 2 1 J 2

^b O N-R^J

(in) Ä

/⁴V

in welcher n, R , R , R und R die obiga PcJnutung haben, zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert, in u/elcher R und η

2 1

die obige Bedeutung haben und Y für -CH-CH₉-NHR steht und R die

OH obige Bedeutung hat;

(c) eine Verbindung der Formel I, in welcher Y für -CH-CH₀-NHR

2 ^0H

steht und R die obige Bedeutung hat, mit einem Aldehyd dor Formel

4 ° 4 5

R CHO oder einem Keton der Formel o4p_R5, *ⁿ welcher η und R die

obige Bedojbung haben, zu einer Verbindung der Formel III umsetzt;

(d) eine Verbindung der Formel

in welcher X eine wie oben beschriebene, sich abspaltende Gruppe ist und Z die obige Bedeutung hat, mit einem Anion der Formel

/0-CH₂-CHOH-CH₂-NH R²/

in welchem R die obige Bedatung hat, zu einer Verbindung der Formel

I kondensiert, in welcher R und η die obige Bedeutung haben und

Y für -CH-CH₂-NHR² steht und R² die obige Bedeutung hat; OH

(e) eine Verbindung der Formel I in ihr Säureadditionssalz umwandelt;

(f) ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I umwandelt oder

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z-NH-C _^_s.

(g) ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I in ein anderes Säureadditionssalz umwandelt.

2.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II:

in welcher η und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R für niedrig Alkyl steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem Monoalkylamin mit

dem gewünschten R Alkylsubstituenten umsetzt oder die entspre chende Verbindung der obigen Formel III hydrolysiert und wahl weise das Produkt der Formel II mit einer Säure behandelt.

3,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 2-Brom- oder 2-Chlor-5-substituierte-Thiazol mit einem 5-Hydroxymethyl-N-alkyloxazolidin oder einem 2-Alkyl- oder 2,2-Dialkylderivat desselben umsetzt oder die entsprechende Verbindung der obigen Formel II mit einem Aldehyd oder Keton mit den gewünschten 2,2-Substituenten umsetzt«

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4,- Verbindungen der Formel I:

-N_v

-Y

(D

in welcher η, R und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

5,- Verbindungen nach Anspruch h mit der formel II

JM-NMf

,Λ-Ο-

-CH--chch ²

(Ii)

1 2

in u/elcher η und R die obige Bedeutung haben und R niedrig

Alkyl bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

6.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

7,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

R für Isopropyl oder tert.-Butyl steht.

8.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl bedeutet.

9,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Exobicyclo-^/3.1. 07_h_DX_6_yi bedeutet.

10,- Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

11.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

12,- Verbindungen noch Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Endobicyclo-^J.1,o7-hex-6-yl bedeutet.

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13,- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gnkennzeichnot, daß R Isopropyl oder tort.-Butyl bedeutet.

14,- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

15,- Verbindungen nach Anspruch 14, nämlich 1-1sopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-^5.1.07-hex-6-yl)-äthyIaminocarbonyl?-thiazol · 2-yloxy)-propan-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

16.- Verbindungen nach Anspruch 14, nämlich 1-tert.-Gutylamino-3-(5-/2-(endobicyclo-^3.1. O^-hex-6-yl) -äthylam inocar bony Iv- thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

17,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für Exobicyclo-/^. 1. O^-hex-3-yl steht.

18,- Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daS

2
R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet,

19.- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

20,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Endobicyclo-/^. 1.o7-hex-3-yl steht.

21,- Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

22.- Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

23,- Verbindungen nach Anspruch 22, nämlich 1 -I sopropyl^3-(5«-_i/2''· (endobicyclo-/3.1. Cj7-hex-3-yl)-äthylaminocarbonylj-thiazol^-yl·* oxy)-propan-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

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24.- Verbindungen nach Anspruch 22, nrimlich 1 -tort .-Butyl-3-(5-/2*-(endobicycIo-/.5.1 $-hex-3-yl )-;.i thylarvinocarbon y\J-thinzol-2-yloxy)-propan-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

25.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daO R¹ für Exobicyclc-/3.1. o7-hex-2-yl steht.

26.- Verbindungen nach Anspruch 2b, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

27,- Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daO η einen Wert von 2 hat.

20.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gakennzolchnet, daQ R für Endobicyclo-^/". 1. 0/-hex-2-yl steht.

29,- Vorbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß

2
R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

30,- Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

31.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dau R¹ für Bicyclo-^. 1.g7-hex-1-yl steht.

32.- Verbindungen nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daO

2
R Isopropyl oder tert.-Outyl bedeutet.

33,- Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

34,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Bicyclo-/7.2.1[7-hept-1-yl steht.

35,- Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzoichnet, daß

2
R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

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36,- Verbindungen nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

37,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daö
R¹ für Bicycle--/?.2. i7-hept-7-yl steht.

30,- Verbinciungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

39,- Verbindungen nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

40.- Verbindungen nach Anspruch 39, nänlich 1-Isopropyl-3-(5-
^-(endobicyclo-/!^. i7«.hept-7-yl) -äthylaminocarbonyl/-thiazol-2-ylo xy) -propnn-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

41,- Verbindungen nach Anspruch 39, nämlich 1-tert.-Butyl-3-(5- ^2-(endcbicyclo-/2.2. i7-hept-7-yl)-äthylaminoc3rbonyl7-thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

42,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für Exobicyclo-^2.2.i7-hept-2-yl steht.

43.- Verbindungen nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

44.- Verbindungen nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

45,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R für Endobicyclo-^/2.2.i7-hept-2-yl steht.

46,- Verbindungen nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl oder tcrt.-Butyl bedeutet.

47,- Verbindungen nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

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40,- l/erbinciungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für 4-Methyl-bicyclo-/2.2.2⁷-oct-1-yl steht.

49.- Verbindungen nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß R Isopropyl oder tort.-Outyl bedeutet.

50,- Verbindungen nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

51.- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für Adamant-2-yl steht.

52,- Verbindungen nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß

2
R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.

53,- Verbindungen nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

54,- Verbindungen nach Anspruch 53, nämlich 1-1sopropylarcino-3-(5 -/2- (adamant-2-yl) -äthyl am in ocarbonyl~7-thia zo 1-2-yloxy) -propan · 2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

55.- Verbindungen nach Anspruch 53, nämlich 1-tert.-Qutylamino-3· (5-/2- (adamant-2-yl) -äthylaminocarbonyT^-thiazo 1-2-yloxy)-propan-2-ol und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.

56,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daö R Adamant-1-yl bedeutet.

57.- Verbindungen nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß

R Isopropyl oder tert.-3utyl bedeutet,

58.- Verbindungen nach Anspruch 57, dadurch gekonnzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

59,- Verbindungen nach Anspruch 5 in Form pharmazeutisch annehmbarer Hydrochlorid- Qdot J-iaiaatsalzG.

60,- Verbindungen nach Anspruch 3 mit der Formel III

R-

(HD

in welcher n, R , R und R und R die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung haben, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,

61.- Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat.

62,- Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet,

daß R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl

stehen.

63,- Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daQ R¹ Bicyclo-/3.1.o7-hexyl und R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeuten.

Gh.- Verbindungen nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.

65,- Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß für Bicyclo/^^ 27heptyl und R

R für Bicyclo-/^^. 27-heptyl und R für Isopropyl oder tert,-Butyl stehen.

66.- Verbindungen nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils Wasserstoff bedeuten,

67,- Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für A-Methylbicyclo-^^.^-oct-i-yl und R für Isopropyl
oder tert.-Butyl stehen.

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68.- Verbindungen nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daO R und R jeweils Viasserstoff bedeuten.

69.- Verbindungen nach Anspruch 6G, dadurch gekennzeichnet, daß R für Adainantyl und R für Isopropyl oder tert.-Butyl stellen.

70,- Verbindungen nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.

71,- Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Endobicyclo-/"3.1.Ö⁷'-hex-6-yl, Endobicy clo-/~. 1. üy-hex-3-yl, Bicyclo-^2,2. iJ7-hept-7-yl oder Adar.ant-2-yl steht, R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet und η einen Wert von 2 hat.

72. Verbindungen gemäß Anspruch 5, 15, 16, 23, 24, 40, 41 und 60 in Form ihrer Hydrochlorid- oder Maleatsalze, insbesondere ihrer Hydrochloridsalze.

73,- Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung goniüG Anspruch 4 bis 72 und übliche Träger- und Hilfsstüffe,

74,- Arzneimittel, enthaltend mindestens oinc Vorbindung ger;:aü Anspruch 5 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.

75,- Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 60 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.

Dar Patentanwalt:

709884/0668