DE2635064C2 - Arzneimittel, enthaltend ein 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivat, 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate als solche und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Arzneimittel, enthaltend ein 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivat, 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate als solche und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
30 OCH2-CH-CH2-NHR (I)
OH
worin R eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die substituierte Propoxygruppe
in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder seine pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Ιΐϊπ bevorzugtes Arzneimittel enthält 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropyIaminoprop3xy)-benzofuran.
Die Erfindung betrifft weiterhin 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate der allgemeinen Formel I
OCH2-CH-CH2-NHR (I)
I
OH
worin R eine verzweigtkettige Alkylgruppe.mit3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die substituierte Propoxyyruppe
in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, und seine pharmazeutisch annehmbaren
Süureadditionssalze, mit Ausnahme von 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzol
u ran.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Benzofuranderivate, das
ckiilurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) ein 2-(l-Hydroxyäthyl,)-hydroxy-benzofuran der Formel II
OH (II)
OH
worin die Hydroxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mit einem aminosubstituierten
Propanolderivat der allgemeinen Formel III
XCH2-CH-CH2-NHR (III)
OH
worin X ein Halogenatom bedeutet und R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besit/i, oder seinem
Säureadditionssalz umsetzt,
b) ein 2-(l-HydroxyäthyI)-benzofuranderivat der allgemeinen Formel V
b) ein 2-(l-HydroxyäthyI)-benzofuranderivat der allgemeinen Formel V
OH
worin R3 die 2,3-Epoxypropoxygruppe oder die 3-Chlor-2-hydroxypropoxygruppe bedeutet und in <ler 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mii einem primären Amin der allgemeinen Formel
RNH2 (VI)
worin R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt, und die
erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz umwandelt, oder
c) ein 2-Acetyl-benzofuranderivat der allgemeinen Formel
c) ein 2-Acetyl-benzofuranderivat der allgemeinen Formel
u r r-J \ -J-OCH2-CH-CH2-NHR (Viii)
ί V ι
ί o ι
J ° OH
°
t worin R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzt und die substituierte Propoxygruppe in der
¥, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder sein Säureadditionssalz reduziert.
*j
30 Die 2-(l-Hydroxyäthy!)-benzofuranderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssal/e
30 Die 2-(l-Hydroxyäthy!)-benzofuranderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssal/e
besitzen überlegene jS-adrenergische Blockierungsaktivität und lokale anästhetitische Aktivität.
c Beispiele für R sind Isopropyl, Isobutyl, sek.-ButyI und tert.-Butyl.
c Beispiele für R sind Isopropyl, Isobutyl, sek.-ButyI und tert.-Butyl.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der 2-(l-HydroxyäthyI)-benzofur*
randerivate (I) sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate,
und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Succinate, Malate, Maleate, Tartrate und Tannatc.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen besserejS-adrenergische Blockierungsaktivitäten und lokale
Anästhesieaktivitäten, jedoch niedrigere Toxizitäten, als bekannte Verbindungen, die die gleicher, pharrnakologischen
Aktivitäten besitzen. Sie sind somit nützliche Arzneimittel fur die Verhinderung und Behandlung von
Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems, insbesondere von Herzkrankheiten, wie
Herzarrhythmie und Angina pectoris, Hypertonie und Hyperthyreose.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B.
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran,
' 2-(l-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-(l-Hydroxyäthyl)-5-(2-hydroxy-3-sek.-butyl.iminopropoxy)-benzcfuran und
2-(l-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuran.
2-(l-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuran.
Von diesen sind am meisten bevorzugten Verbindungen
, 2-(l-Hydroxyätbyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butyIaminopropoxy)-benzofuran,
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-tert.-butyIaminopropoxy)-benzofuran and
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopro,vo>:y)-benzofuran.
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopro,vo>:y)-benzofuran.
Die 2-(l -Hydroxyäthyl)-hydroxybenzofurane (II) sind neue Verbindungen. Bei diesen Verbindungen steht die
Hydroxygruppe, die an dem Benzofuranring substituiert ist, in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Bcnzofuranrings.
ι Die 2-( l-Hydroxyäthyl)-hydroxybenzofurane (II) können leicht durch Reduktion eines 2-Acetyl-hydroxyben-
zofurans der folgenden Formel (IV)
-OH (IVi
hergestellt werden, worin die Hydroxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings stehi.
Die Reduktion der 2-Acetyl-hydroxybenzofurane (IV) wird nach in an sich bekannten Reduktionsverfahren
unter Verwendung eines bekannten Reduktionsmittels und üblicher Reduktionsbedingungen durchgeführt. Ein
geeignetes Reduktionsverfahren ist ein Verfahren, bei dem als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid,
Nntrium-borhydrid, Lithium-borhydrid oder Diboran verwendet wird. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise
Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und ihre Gemische verwendet.
Geeignete Beispiele von Halogenatomen, die als X in den Propanolderivaten (III) bezeichnet werden, sind
Chlor, Brom und Jod. Von diesen ist das Chloratom am meisten bevorzugt. Beispiele von Propanolderivaten (III)
sind z. B.
l-IsopropylaminoO-chlor^-propanoI, l-IsobutylaminoO-chlor^-propanol,
l-sek.-Butylamino-S-chlor^-propanol, l-tert.-Butylamino-S-chlor^-propanol,
l-Isopropylamino-3-brom-2-propanol, l-Isobutylamino-3-brom-2-propanol,
l-sck.-Butylamino^-brom^-propanol, l-tert.-Butylamino-3-brom-2-propanol,
l-lsopropylamino-3-jod-2-propanol, l-Isobutylamino-3-jod-2-propanol,
I-sek.-Butylamino-3-jod-2-propanol und l-tert.-ButylaminoO-jod^-propanol.
l-sek.-Butylamino-S-chlor^-propanol, l-tert.-Butylamino-S-chlor^-propanol,
l-Isopropylamino-3-brom-2-propanol, l-Isobutylamino-3-brom-2-propanol,
l-sck.-Butylamino^-brom^-propanol, l-tert.-Butylamino-3-brom-2-propanol,
l-lsopropylamino-3-jod-2-propanol, l-Isobutylamino-3-jod-2-propanol,
I-sek.-Butylamino-3-jod-2-propanol und l-tert.-ButylaminoO-jod^-propanol.
Heispiclc von Säureadditionssalzen der Propanolderivate (III) sind anorganische Säureadditionssalze, wie
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate,
Suecinaie, "viaiaie, Maieaie, Tariraic und Tarinaic. Diese SäuieadüiüünssaUc fcuFiücn leicht in afi sich bekannter
Weise, z. B. durch Umsetzungeines Propanolderivats(III) mit einer entsprechenden Säure in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel, hergestellt werden.
Die Umsetzung eines 2-(l-Hydroxyäthyl)-hydroxybenzofurans (II) mit einem Propanolderivat (III) oder seinem
Säureadditionssalz kann durch Erhitzen etwa äquimolarer Mengen dieser Verbindung in einem Lösungsmittel
bei einer Temperatur von 60 bis 12O0C, bevorzugt 80 bis 1000C, durchgeführt werden. Zum Binden der
wahrend der Umsetzung gebildeten Säure und zur Beschleunigung der Umsetzung kann man zu dem Reaktionsmedium
ein Alkali, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, wasserfreies Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder
Natriumamid, zugeben. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb einer Zeit von 5 bis 24 Stunden beendigt.
Als Reaktionslösungsmittel werden bevorzugt Methanol, Äthano^, Dimethylformamid, Aceton, Diglym,
Mcthyläthylketon, Hexamethylphosphorsäure-triamid und ihre Gemische verwendet.
2-(!-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (I) können ebenfalls durch Umsetzung eines 2-(l-Hydroxyäthyl)-nenzofuranderivats
der folgenden Formel (V)
(V)
wurm
40
R' die oben angegebenen Definitionen besitzt und
R die 2,3-Epoxypropoxygruppe oder die 3-ChIor-2-hydroxypropoxygruppe bedeutet und in der 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht,
mit einem primären Amin der folgenden Formel (VI)
RNH: (VI)
wdrin R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
Die 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (V) sind neue Verbindungen. Dies sind
Die 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (V) sind neue Verbindungen. Dies sind
2-(l-Hydroxyäthyl)-(2,3-epoxypropoxy)-benzofurane und
2-( 1 -HydroxyäthylHB-chlor^-hydroxypropoxyJ-benzofurane.
2-( 1 -HydroxyäthylHB-chlor^-hydroxypropoxyJ-benzofurane.
Hei diesen Verbindungen steht die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuran
rings.
Die 2-(!-Hydroxvathyl)-benzofuranderivate (V) können leicht durch Umsetzung eines 2-(l-Hydroxyäthyl)-h
> clroxybenzofurans (II) mit Epichlorhydrin hergestellt werden. Die Umsetzung wird durch Erhitzen der Reaklionsleilnehmer
beim Siedepunkt von Epichlorhydrin in Anwesenheit eines Katalysators wie Piperidinhydrochlorid,
Piperidin oder Bortrifluorid bewirkt.
Alternativ können 2-{l-HydroxyäthyI)-benzofuranderivate (V) leicht durch Reduktion eines 2-Acetyl-benzo- °°
furanderivats der folgenden Formel (VIT)
ο ^
O
worin R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
worin R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
Das Reduktionsverfahren der 2-Acetyl-benzofuranderivate (VII) ist nicht auf irgendein besonderes Reduktionsverfahren
beschränkt, und irgendwelche üblichen Verfahren können verwendet werden. Beispielsweise
kann man ein Reduktionsverfahren verwenden, bei dem als Reduktionsmittel Lithium-aluminiumhydrid,
Natrium-bfM-hydrid, Lithium-borhydrid oder Diboran verwendet wird. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise
Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und ihre Gemische verwendet.
Beispiele von primären Aminen (Vl) sind Isopropylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin und tert.-Butylamin.
Das Verfahren zur Umsetzung eines 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivats (V) mit einem primären Aniin
(VI) ist nicht auf irgendein besonderes Verfahren beschränkt, und man kann irgendein bekanntes Verfahren verwenden,
wie ein Verfahren, bei dem die Reaktionsteilnehmer in einem abgeschmolzenen Rohr erhitzt werden,
oder ein Verfahren, bei dem die Reaktionsteilnehmer am Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel, /.. IJ.
Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol, erhitzt werden. Bevorzugt wird das 2-(l-Hydro.\yäthyD-benzofuranderivat
(V) mit einer überschüssigen Menge eines primären Amins erhitzt, und nach der
Umsetzung wird der Überschuß an Amin entfernt. Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise im Bereich von
Zimmertemperatur bis 13O0C, bevorzugt im Bereich von 50 bis 11O0C, ausgewählt. Die Reaktion verläuft glntl,
ohne daß man einen Katalysator verwendet, und ist üblicherweise während einer Zeit von 30 Minuten bis 7 Stunden
beendigt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reakionsgemisch auf übliche Weise getrennt und gcreinigt,
und man erhält ein hochreines 2-( 1 -HydroxyäthyO-benzofuranderivat (I) in einer Ausbeute von etwa 45 his
etwa 70%.
Die 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (I) können ebenfalls durch Reduktion eines 2-Acetyl-benzoluranderivats
der folgenden Formel (VIII)
r—/S
„rrJ il -4— OCH2- CH-CH2-NHR (VIII)
„rrJ il -4— OCH2- CH-CH2-NHR (VIII)
O OH
worin R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt und die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder seines Säureaddtionssalzes hergestellt werden.
Beispiele von 2-Acetyl-benzofuranderivaten (VIII) sind z. B.
Beispiele von 2-Acetyl-benzofuranderivaten (VIII) sind z. B.
2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran,
}S 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran,
}S 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-3-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran.
2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran,
2-Acetyl-3-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran.
Beispiele von Säureadditionssalzen der 2-Acetyl-benzofuranderivate (VIII) sind anorganische Säureadditionssalze,
wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, und organische Säureadditionssalze, wie
Acetate, Oxalate, Succinate, Malate, Maleate, Tartrate und Tannate. Diese Säureadditionssalze können leicht
nach einem üblichen Verfahren, z. B. durch Umsetzung eines 2-Acetyl-benzofuranderivats (VIII) mit der entsprechenden
Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, hergestellt werden.
Die Reduktion eines 2-Acetyl-benzofuranderivats (VIII) kann nach einem üblichen Reduktionsverfahren
durchgeführt werden. Die folgenden Reduktionsverfahren werden bevorzugt verwendet.
Bei dem ersten Reduktionsverfahren wird ein Reduktionsmittel, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid,
Lithiumborhydrid oder Diboran, verwendet. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise Methanol,
Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und ihre Gemische verwendet. Die Reduktion wird üblicherweise hei
einer Temperatur von 5 bis 50°C während einer Zeit von 10 bis 180 Minuten durchgeführt.
Bei dem zweiten Reduktionsverfahren wird als Reduktionsmittel ein Metall, wie Natriumäthylat oder Aluminiumalkylat,
verwendet. Geeignete Beispiele von Alumhiiumalkylaten sind Aluminiumäthylat, Aluminiumisopropylat
und Aluminium-tert.-butylat. Als Reaktionslösungsmittel wird üblicherweise ein Alkohol, wie Äthanol,
Isopropanol, tert.-Butanol, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, verwendet. Die Reduktion
wird üblicherweise bei einer Temperatur von 25 bis 2300C während einer Zeit von 30 Minuten bis 5 Stunden
durchgeführt.
Das dritte Reduktionsverfahren ist ein katalytisches Reduktionsverfahren. Als Katalysator kann man irgendeinen
Katalysator, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle, verwenden. Als Reaktionslösungsmittel kann
man üblicherweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Cyclohexan, Wasser oder ihre Gemische verwenden.
Die Reduktion wird im allgemeinen bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bei einer Temperatur von
15 bis 300C und einer Zeit von 30 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
Bei dem vierten Reduktionsverfahren wird eine aromatische Aldehyd-Keton-Reductase verwendet, die häufig
vorkommt, z. B. in Mikroorganismen und Organen, wie der Leber, den Nieren, dem Blut und dem Darmtrakt
von Tieren, wie Kaninchen, Hamstern, Mäusen und Ratten. Die Reduktion kann durchgeführt werden, indem
man ein 2-Acetyl-benzofuranderivat (VIII) mit der aromatischen Aldehyd-Keton-Reductase und, gegebenenfalls,
ihrem Coenzym in an sich bekannter Weise inkubiert. Die Inkubation wird üblicherweise in wäßrigem
Medium bei einem pH-Wert von 5 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 7,5, bei einer Temperatur von 5 bis 500C durchgeführt.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen, bekannten Reduktionsverfahren kann die Reduktion eines 2-Acetylbenzofuranderivats
(VIII) durchgeführt werden, indem man seine alkalische Lösung stehenläßt. Geeignete Beispiele
von alkalischen Reagentien sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Das inIs Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-benzofuranderivat (VIII) kann leicht nach einer Vielzahl von
Verfahren hergestellt werden, z. B. nach Verfahren, die in der US-PS 38 53 923 beschrieben sind. Das 2-Acetylbenzofuranderivat
(VIII) kann durch Umsetzung eines 2-Acetyl-benzofuranderivats (VII) mit einem primären
Amin (IV) oder durch Umsetzung eines 2-Acetyl-hydroxybenzofuranderivats (IV) mit einem Propanolderivat
(III) hergestellt werden.
Wenn die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (I)
freie Hasen sind, können sie leicht in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in an sich bekannter
Weise überführt werden, z. B. durch Behandlung der freien Base mit einer Säure und, gegebenenfalls, in
Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol. Beispielen von Säuren,
die verwendet werden können, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsiiure,
Schwefelsäure und Salpetersäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Tanninsäure.
Die erfindungsgemäßen 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (I) besitzen asymmetrische Kohlenstoffalomii,
und eine Vielzal von Stereoisomeren kann auftreten. Gegenstand der Erfindung sind alle Stereoisomeren
und ihre Gemische.
Die eirfindunesgemäßen 2-(l-Hyriroxyäthyl)-hen7.ofuranderivate (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Siiureadditionssalze sind neue Verbindungen und besitzen überlegene pharmakologische Aktivitäten. Beispielsweise
verbessern die 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (I) das Elektrocardiogramm bei Hypoxie
oder llsoproternolbelastung und unterdrücken die isoproterenol-induzierte Erhöhung bei der myocardialen
Kontraktionskraft und der Herzrate und erniedrigen den Blutdruck. Daraus folgt, daß sie überlegenejö-adrenergisch',:
Blockierungsaktivitäten besitzen. Die 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate (I) besitzen auch niedrigere
Toxizitäten als die üblichenjS-adrenergischen Blockierungsmittel. Die 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate
(I) sind somit für die Verhütung und Behandlung von Krankheiten, wie Herzkrankheiten, z. B. Herzarrhythmie
und Angina pectoris, Hypertonie und Hyperthyreose, nützlich.
Die überlegenen pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden erreicht,
wenn sie in einer Dosis von etwa 10 bis etwa 200 mg/Tag verabreicht werden. Als Verabreichungsverfahren kann
man irgendwelche bekannten Verfahren, wie die orale Verabreichung, die hyperdermische Injektion oder die
intravenöse Injektion, verwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Zubereitungsformen vorliegen, wie als
Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate oder Injektionen. Die Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren
unter Verwendung üblicher Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Beispiele solcher
Träger sind Bindemittel, feste Verdünnungsmittel, flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe, wie Stärke, Lactose,
mikrokristalline Cellulose, Zucker, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Talk, Wasser für die Injektion und normale
Salzlösung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bezugsbeispiel 1
In 10 ml Epichlorhydrin löst man 0,5 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-5-hydroxybenzofuran und gibt dazu eine geringe
Mengs Piperidin-hydrochlorid. Das entstehende Gemisch wird 5 h unter Rückfluß erwärmt. Dann wird überschüssiges
Epichlorhydrin bei vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält einen Rückstand. Der Rückstand
wird an einer Silikagelsäule fraktioniert; man erhält 0,4 g eines öligen Materials.
Das ölige Material wird analysiert und sein IR-Spektrum und NMR-Spektrum werden bestimmt. Das ölige
M.iterial wird dann als 2-(l-Hydroxyäthyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran identifiziert. Dieses wird bei der
vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet.
Das NMR-Spekirum wird in Deutero-Chloroform bei 100 MHz bestimmt. Die Lage der Signale wird als
(5-Wert angegeben.
Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden und die tf-Werte des öligen Materials sind die folgenden.
Die Werte in Klammern hinter jedem <5-Wert bedeuten die Anzahl der Protonen und die Multiplizität in der
angegebenen Reihenfolge.
< Elemeriitaranalyse für CqHi4O4
berechnet: C 66,84%, H 5,99%,
gefunden: C 67,08%, H 5,71%.
gefunden: C 67,08%, H 5,71%.
Charakteristische IR-Banden (cm"1): v0H 3400; vCH 3100, 3060.
£-Werte (ppm): 1,58 (3H, D), 2,63 (IH, S), 2,71 (IH, DD),
2,86 (IH, DD), 3,32 (IH, M), 3,88 (IH, DD),
4,18 (IH, DD), 4,91 (IH, Q), 6,44 (IH, S),
6,81 (IH, DD), 6,92 (IH, D), 7,25 (IH, D).
4,18 (IH, DD), 4,91 (IH, Q), 6,44 (IH, S),
6,81 (IH, DD), 6,92 (IH, D), 7,25 (IH, D).
Bezugsbeispiel 2
Man arbeitet auf gleiche Weise, wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß man Ü,5 g
Man arbeitet auf gleiche Weise, wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß man Ü,5 g
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-hydroxy-benzofuran anstelle des in Bezugsbeispiel 1 verwendeten 2-(I-Hydroxyäthyl.-5-hydroxy-benzofurans
verwendet. Man erhält 0,45 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran, das
bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Seine Elementaranalyse, charakteristischen
IR-Banden und d-Werte sind die folgenden:
5
5
Elementaranalyse für CuHi4O4
berechnet: C 66,84%, H 5,99%,
gefunden: C 66,59%, H 6,14%.
berechnet: C 66,84%, H 5,99%,
gefunden: C 66,59%, H 6,14%.
ίο Charakteristische IR-Banden (cm"1): v0H 3400; vCH 3125, 3070.
(5-Werte (ppm): 1,61 (3H, D), 2,76 (IH, DD), 2,90 (IH, S),
3,42 (IH, M), 4,12 (IH, DD), 4,42 (IH, DD),
5,00 (IH, Q), 6,56 (IH, S), 6,62 bis 7,16 (3H, M)
15
5,00 (IH, Q), 6,56 (IH, S), 6,62 bis 7,16 (3H, M)
15
Bezugsbeispiel 3
Zu 10 mlEpichlorhydringibtman900 mg2-(l-Hydroxyäthyl)-4-hydroxy-benzofuran und eine geringe Menge
Piperidinhydrochlorid; das entstehende Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Überschüssiges
EpichiüiViyüriii wird ubuesiiiiieri, wobei man einen Rückstand erhäii. Der Rückstand wird mit iOö mi Chloroform
und 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, und die abgetrennte Chloroformschicht wird mit Wasser
gewasurten. Nach dem Trocknen wird das Chloroform abdestillieit und der erhaltene Rückstand wird an einer
Silikagclsäule gereinigt. Man erhält 300 mg 2-(l-HydroxyäthyI)-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran (öliges
Material), das als Ausgangsmaterial bei der vorligenden Erfindung verwendet wird. Seine Elementaranal>
se, charakteristischen IR-Banden und <5-Werte sind die folgenden:
Elementaranalyse Tür
berechnet: C 57,88%, H 5,56%, Cl 13,03%,
gefunden: C 57,93%, H 5,32%, Cl 12,88%.
30
berechnet: C 57,88%, H 5,56%, Cl 13,03%,
gefunden: C 57,93%, H 5,32%, Cl 12,88%.
30
Charakteristische IR-Bandun (cm"1): v0H 3350.
<5-Werte (ppm): 1,61 (3H, D), 2,26 (2H, S), 3,76 (2H, T),
4,19 (3H, M), 4,99 (IH, Q), 6,67 (2H, M),
7,09 (2H, M).
7,09 (2H, M).
Bezugsbeispiel 4
Man arbeitet nach dem gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 3, mit der Ausnahme, daß 0,9 g2-(l-Hydroxyäthyl)-7-hydroxy-benzofuran
anstelle des in Bezugsbeispiel 3 verwendeten 2 (l-Hydroxyäthyl)-4-hydroxybenzofurans
verwendet werden. Man erhält 0,4 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofur;m
(öliges Material), das als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Seine Elemenlaranalyse,
charakteristischen IR-Banden und ö'-Werte sind die folgenden:
Elementaranalyse Tür CnH15O4Cl
berechnet: C 57,88%, H 5,56%, Cl 13,03%,
gefunden: C 58,13%, H 5,69%, Cl 12,75%.
gefunden: C 58,13%, H 5,69%, Cl 12,75%.
Charakteristische IR-Banden (cm1): v0M 3350.
50
50
(5-Werte (ppm): 1,62 (3H, D), 2,49 (2H, S), 3,79 (2H, T),
4,28 (3H, M), 5,02 (IH, Q), 6,58 (IH, S),
6,70 bis 7,20 (3H, M).
4,28 (3H, M), 5,02 (IH, Q), 6,58 (IH, S),
6,70 bis 7,20 (3H, M).
Bezugsbeispiel 5
Zu 10 ml Äthanol gibt man 0,2 g 2-AcetyI-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran und 50 mg Natriumborhydrid.
Das entstehende Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird
Äthanol abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird mit 30 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert;
man erhält 0,22 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran (öliges Material), das bei der vorliegenden
Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Es wurde gefunden, daß seine Elementaranaly.se,
charakteristischen IR-Banden und <?-Werte ähnlich denen in Bezugsbeispiel 2 sind.
Bezugsbeispiel 6
Zu 20 ml Äthanol gibt man 0,7 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran und 0,1 g Natriumborhydrid.
Das entstehende Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Äthanol abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äther extrahiert. Nach Abdestillation des Äthers erhält m;m
0,75 g 2-(l-Hydroxyäthyi)-7-(2-hydroxy-3-chIorpropoxy)-benzofiiran (öliges Material), das bei der vorliegenden
Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Es wurde gefunden, daß seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und ö-Werte ähnlich denen in Bezugsbeispiel 4 sind.
Man arbeitet nach dem gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, daß 0,2 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran anstelle des in Bezugsbeispiel 6 verwendeten 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofurans verwendet werden. Man erhält 0,12 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran (kristallines Material mit einem Fp. von 78 bis 82°C), das als Ausgangsmaterial bei der vorlie-
genden Erfindung verwendet wird. Seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und ö-Werte sind die
folgenden:
berechnet: C 57,88%, H 5,56%, Cl 13,03%,
gefunden: C 57,83%, H 5,41%, Cl 13,19%.
<i-Werte (ppm): 1,60 (3H, D), 2,49 (2H, S), 3,74 (2H, T),
4.10 (3H. M). 4,96 (IH. S). 6.82 (IH. DD).
6,96 (IH, D), 7,36 (IH, D).
1,76 g 2-Acetyi-4-hydroxybenzofuran werden in 20 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 0,42 g Natriumborhy- SS
drid langsam unter Eiskühlen hinzu. Das entstehende Gemisch wird 5 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. %
g'bt man 10 ml Wasser und 1 ml Eisessig. Das entstehende Gemisch wird fünf Mal mit 10 ml Äthylacetat extra
hicrt. Die Äthylacetatschicht wird ausreichend mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Äthylacetat bei einer Temperatur nicht über
40°C und vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird aus Benzol-Aceton (9 :1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 2-(l-Hydroxyäthyl)-4-hydroxybenzofuran (farblos, nadelartige Kristalle mit einem Fp. von 138 bis 1400C), das bei der vorliegenden Erfindung
als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die Elementaranalyse ist die folgende:
Elementaranalyse für Ci0H10O3
berechnet: C 67,41%, H 5,66%,
gefunden: C 67,64%, H 5,51%.
Bezugsbeispiele 9 bis 11 Man arbeitet auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 8, mit der Ausnahme, daß
1,76 g 2-Acetyl-5-hydroxybenzofuran (Bezugsbeispiel 9),
1,76 g 2-AcetyI-6-hydroxybenzofuran (Bezugsbeispiel 10) und
1.76 g 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran (Bezugsbeispiel 11)
anstelle des in Bezugsbeispiel 8 verwendeten 2-Acetyl-4-hydroxybenzofurans verwendet werden. Man erhält
1.16 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-5-hydroxybenzofuran, Fp. 120,5 bis 122,5°C (Bezugsbeispiel 9),
0,'>8 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-6-hydroxybenzofuran, Fp. 82 bis 840C (Bezugsbeispiel 10) und
1,50 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-hydroxybenzofuran, Fp. 159 bis 161°C (Bezugsbeispiel 11).
Beispiel 1
2-( 1 -Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butyIaminopropoxy)-benzofuran
(A)In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran. 0,05 g Natriumborhydrid werden unter Kühlen mit Eis zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 100 ml Eis-Wasser gegossen. Nach Zugabe
von Natriumchlorid zum Aussalzen wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das darin enthaltene Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petroläther (3 : 2, ausgedrückt durch das
Volumen) umkristallisiert; man erhält 0,54 g einer weißen, pulverformigen Verbindung mit einem Fp. von 88 bis
90C.
Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum, das Dünnschichtchromatogramm und das NMR-Spektrum der
erhaltenen Verbindung werden bestimmt Dabei wird sie als 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran
identifiziert.
Das Dünnschichtchromatogramm wird unter Verwendung von Kieselgel HF2S4 als Adsorptionsmittel und
s Benzol-Äthanol-28% ammoniakalisches Wasser (6:4:0,3, ausgedrückt durch das Volumen) als Entwickler
bestimmt. Aus dem Dünnschichtchromatogramm wird der RfWert der Verbindung berechnet Das NMR-Spektrum
wird auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 bestimmt
Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, derRf-Wertnnd die 5-Werte der Verbindungen sind
die folgenden:
<0
<0
Elementaranalyse für C17H2SO4N
berechnet: C 66,42%, H 8,20%, N 4,56%,
gefunden: C 66,71%, H 8,30%, N 4,32%.
Charakteristische IR-Banden (cm"1): vOH 3375, 3325; vnH 3250, vc = c 1627, 1602, 1589.
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie (DC): 0,41.
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie (DC): 0,41.
Ö-Werte (ppm): 0,92 (3H, T), 1,11 (3H, D), 1,50 (2H, Q),
1,65 (3H, D), 2,50 bis 3,20 (6H, M),
1,65 (3H, D), 2,50 bis 3,20 (6H, M),
4,20 (3H, M), 5,06 (IH, Q), 6,64 (IH, S),
6,80 bis 7,40 (3H, M).
6,80 bis 7,40 (3H, M).
(B) Zu 70 ml Äthanol gibt man 4 g des sin Bezugsbeispiel 2 erhaltenen 2-(l-Hydroxyäthy,!)-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofurans
und 15 ml sek.-Butylamin. Das entstehende Gemisch wird 30 min am Rückfluß erwärmt
Dann wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petroläther
(3 :2, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 3 g einer weißen, pulverformigen Verbindung,
Fp. 88 bis 900C. Es wurde gefunden, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der
RrWert und die d-Werte der Verbindung ähnlich denen der in Beispiel 1 (A) erhaltenen Verbindung sind.
30
30
Beispiel 2
2-(l-HydroxyäthyI)-7-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-benzofuran
2-(l-HydroxyäthyI)-7-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-benzofuran
(A) 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran werden in einem Gemisch aus
20 mi Dioxan und 2 ml Wasser gelöst Dann werden unter Kühlen mit Eis 0,05 g Natriumborhydrid zugegeben.
Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reakiionsgemisch wird auf gleiche
Weise wie in Beispiel 1 (A) beschrieben behandelt. Man erhält einen Rückstand, der aus Benzol umkristallisicrt
wird. 0,49 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 126 bis 127°C, werden erhalten. Die Elementaranalyse,
die charakteristischen IR-Banden, der RpWert und die ö-Werte der Verbindung sind die folgenden:
Elementaranalyse für Ci7H25O4N
berechnet: C 66,42%, H 8,20%, N 4,56%,
gefunden: C 66,28%, H 8,37%, N 4,61%.
gefunden: C 66,28%, H 8,37%, N 4,61%.
Charakteristische IR-Banden (cm"1): v0H 3375; Vn,, 3200; vc „ c 1635, 1605, 1595.
RrWert bei DC: 0,33.
RrWert bei DC: 0,33.
i5-Werte (ppm): 1,14 (9H, S), 1,63 (3H, D), 2,60 bis 3,20 (5H, M),
4,19 (3H, M), 5,04 (IH, Q), 6,62 (IH, S),
6,80 bis 7,50 (3H, M).
4,19 (3H, M), 5,04 (IH, Q), 6,62 (IH, S),
6,80 bis 7,50 (3H, M).
(B) Zu 100 ml Äthanol gibt man 3,6 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-hydroxybenzofuran, erhalten nach Bezugsbeispiel
J 1,4,1 gl-tert.-Butylamino-3-chlor-2-propanol-hydrochloridund2,4 g Natriumhydroxid. Das entstehende
Gemisch wird 10 h bei 1000C in einem verschlossenen Rohr erwärmt. Bei Beendigung der Umsetzung wird das
Reaktionsgemisch filtriert, und das FiItrat wird bei vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingedampft.
500 ml Ätherextrakt des Rückstandes werden konzentriert und durch eine Silikalgelsäule unter Bildung
eines Rohprodukts geleitet. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 0,95 g einer weißen, pulverformigen
Verbindung, Fp. 126 bis 1270C. Es wurde gefunden, daß die Elementaranalyse, die charaklerisiischcn
IR-Banden, der R,-Wcrl und die (5-Werte der Verbindungen ähnlich denen der in Beispiel 2 (A) erhaltenen
Verbindung sind.
(C) Ein Gemisch aus 3 g 2-( l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran und 80 ml tert.-Butylamin
werden 7 h bei 100 bis 1050C in einem verschlossenen Rohr erwärmt. Dann wird überschüssiges terl.-Butylamin
unter Bildung eines Rückstands abdestilliert. Nach Zugabe einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet; dann wird der Äther abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert; man
Io
erhält 2,1 g einer weißen, pulverformigen Verbindung, Fp. 126 bis ITJ0C. Es wurde gefunden, daß die Elementaranaly.se,
die charakteristischen IR-Banden, der R1-WeIt und die <J-Werte der Verbindung ähnlich denen der in
Beispiel 2 (A) erhaltenen Verbindung sind.
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran-hydrochlorid
In 10 ml Äthyläther löst man 0,1 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofunin,
und dann wird Chlorwasserstoffsäuregas zur Ausfällung eines weißen Niederschlags eingeblasen. Der Niederschlag
wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 0,08 g farbloses, nadeiförmiges Hydrochlorid,
Fp. 83 bis 88°C.
2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran-acetatsalz
In 20 ml Äthylacetat löst man 0,75 g 2-{l-HydroxyäthyI)-7-{2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran,
und dann werden 200 mg Essigsäure und 10 ml Äther zugegeben. Das entstehende Gemisch wird so, wie es
ist, überNach! zn einem kalten Platz stehengelassen. Man erhältO,8 g farbloses, nadelartiges Acetatsalz, Fp. 104
bis 107°C.
Beispiel 5
2-(l-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran
2-(l-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran
(A) In einem Gemisch aus 20 mi Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,58 g 2-A.':2tyl-4-(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)-benzofuran.
0,05 g Natriumborhydrid wird unter Eiskühlung zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (A) behandelt.
Der so erhaltene Rückstand wird aus Äther-Petroläther(l : 1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert.
Man erhält 0,31 g einer weißen, pulverformigen Verbindung, Fp. 64 bis 660C. Die Elementaranalyse, die charakteristischen
IR-Banden, der Rf-Wert und die <5-Werte der Verbindungen sind die folgenden:
Elementaranalyse für C16H23OsN
berechnet: C 65,51%, H 7,9ff: ·, N 4,78%,
gefunden: C 65,73%, H 7,91%, N 4,59%.
Charakteristische IR-Banden (cm"1): v0H 3350; %,, 3280, vc = c 1609, 1595.
R1-Wert bei DC: 0,27. .
<5-Werte (ppm): 1,26 (6H, D), 1,73 (3H, D), 2,50 bis 3,20 (6H, M),
4,00 bis 4,20 (3H, M), 5,04 (IH, Q),
6,64 (IH, DD), 6,68 (IH, S), 7,1 bis 7,4 (2H, M).
6,64 (IH, DD), 6,68 (IH, S), 7,1 bis 7,4 (2H, M).
(B) Zu 100 ml Äthanol gibt man 3,6 g des gemäß Bezugsbeispiel 8 erhaltenen 2-(l-Hydroxyäthyl)-4-hydroxybcnzofurans,
3,8 g l-Isopropylamino-3-chlor-2-propanol-hydrochlorid und 3,4 g Kaliumhydroxid. Das entstehende
Gemisch wird 10 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 1000C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion
wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der so
erhaltene Rückstand wird mit 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird durch eine Silikagelsäule geleitet und
d;inn aus Äther-Petroläther (1 : 1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 0,8 g einer weißt
n, pulverformigen Verbindung, Fp. 64 bis 660C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen
IR-Banden, der RrWert und die <5-Werte der Verbindung ähnlich denen der bei Beispiel 5 (A) erhaltenen
Verbindung sind.
(C) 2 g des gemäß Bezugsbeispiel 3 erhaltenen 2-(l-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofurunt
und 50 ml Isopropylamin werden 7 h in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 100 bis 1050C
umgesetzt. Überschüssiges Isopropylamin wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe einer 10%igen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Äther in zwei flüssige Schichten geteilt. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene
Rückstand wid aus Äther-Petroläther (1 : 1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 1,2 g
einer weißen, pulverformigen Verbindung, Fp. 64 bis 660C. Man stellt fest, daß die Elementaranaiyse, die charakteristischen IR-Banden, der RrWert und die <5-Werte der Verbindung ähnlich denen der bei Beispiel 5 (A)
erhaltenen Verbindung sind.
]§? Beispiel 6
Ii 2-(l-HydroxyäthyI)-5-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran
|e 5 (A) In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,61 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-sek.-bulyl-
;| aminopropoxy)-benzofuran. Dazu gibt man unter Eiskühlen 0,05 g Natriumborhydrid. Das entstehende
iy Gemisch wird I h bei Zimmertemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Bci-
K- spiel 1 (A) behandelt Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton-Petroläther (1 :1, ausgedrückt durch das VoIu-
i3 men) umkristallisiert. Man erhält 0,45 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 94 bis 96°C. Die EIe-
vf 10 mentaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der RpWert und die 5-Werte der Verbindung sind die folgen-
,;'i den:
;$ Elementaranalyse fur C17H25O4N
% berechnet: C 66,42%, H 8,20%, N 4,56%,
Äi 15 gefunden: C 66,78%, H 7,98%, N 4,49%.
ig Charakteristische IR-Banden (cm"1): vbH 3360; vnH 3280; vc „ c 1612, 1608.
% Rf-Wert bei DC: 0,38.
p 5-Werte (ppm): 0,99 (3H, T), 1,09 (3H, D), 1,47 (2H, D),
# 1,61 (3H, D), 2,50 bis 3,20 (6H, M),
U 3,90 bis 4,20 (3H, M), 5,01 (IH, Q), 6,57 (IH, S),
% 6,86 (IH, D), 6,99 (IH, DD), 7,39 (IH, D).
If (B) Zu 100 ml Äthanol gibt man 4,35 g Kaliumsalz des gojnäß Bezugsbeispiel 9 erhaltenen 2-(l-Hydroxy-
II äthyl)-5-hydroxybenzofurans und 8,25 g l-sek.-Butylamino-2-hydroxyT3-chlorpropan. Das entstehende
|| Gemisch wird 7 h in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 1000C erwärmt. Nach Beendigung
|| der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wird unter Bildung eines Rückstands bei
|| 30 vermindertem Druck eingedampft. 500 ml Ätherextrakt des Rückstands werden konzentriert und durch eine
'φ Silikagelsäule geleitet Man erhält ein Rohprodukt. Das Produkt wird aus Aceton-Petroläther (1 :1, ausgedrückt
ϊ| durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 1,2 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 94 bis
§! 96°C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der RpWert und die (J-Werte
IfI der Verbindung ähnlich deren der bei Beispiel 6 (A) erhaltenen Verbindung sind.
11 35 (C) Zu 50 ml Äthanol gibt man 3 g des gemäß Bezugsbeispiel 1 erhaltenen 2-(l-Hydroxyäthyl)-5-(2,3-epoxy-
|| propoxy)-benzofurans und 30 ml sek.-Butylamin. Das entstehende Gemisch wird auf gleiche Weise wie in Bci-
1| spie! 1 (B) unter Bildung eines Rückstands behandelt. Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther (1 : i, aus-
|| gedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 1,8 g einer weißen, pulverförmiger! Verbindung, Fp.
|J 94 bis 96°C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der RrWert^tnd die
Il 40 d-Werte der Verbindung ähnlich denen der gemäß Beispiel 6 (A) erhaltenen Verbindung sind.
ρ Beispiel 7
|| 45 2-( l-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran
jig (A) in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,61 g2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-bulyl-
ψ; aminopropoxy)-benzofuran. Das entstehende Gemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (A) unter BiI-i|
dung eines rohen Rückstands behandelt. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält
|i: 50 0,54 g einer weißen, pulverformigen Verbindung, Fp. 129 bis 131°C. Die Elementaranalyse, die charakteristik
sehen IR-Banden, der R,-Wert und die tf-Werte der Verbindung sind die folgenden:
Ä;> Elementaranalyse für Q7H25O4N
fe berechnet: C 66,42%, H 8,20%, N 4,56%,
§i 55 gefunden: C 66,54%, H 8,13%, N 4,80%.
λ;; Charakteristische IR-Banden (cm"1): vOn 3325; Vn,, 3275; vc . c 1628, 1588.
i Rf-Wert bei DC: 0,27.
^ <J-Werte (ppm); 1,16 (9H, S), 1,62 (3H, D)s 2,60 bis 3,00 (5H, M),
-;■ 3,90 bis 4,10 (3H, M), 5,03 (IH, Q),
6,58 (IH, S), 6,93 (IH, DD), 7,07 (IH, D),
; 7,47 (IH, D).
65
65
(B) In 50 ml Dimethylformamid löst man 3,6 g des gemäß Bezugsbeispiel 10 erhaltenen 2-( 1 -Hydroxyäthyl)-6-hydroxybenzofurans
und 8,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird
unter Rühren bei einer Temperatur von 80 bis 1000C erwärmt. Dann werden 4 g l-tert.-Butylamino-2-hydroxv-
| bestandteil | Gew.-% |
| Wesentlicher aktiver Bestandteil | 12,5 |
| Lactose | 74,4 |
| Avicel9 | 8,8 |
| Talk | 2,9 |
| Magnesiumstearat | 1,5 |
3-chlorpropan-hydrochlorid langsam tropfenweise zugegeben und die Umsetzung erfolgt während 8 h. Nach
Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck
unlcr Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird mit 800 ml Äther extrahiert, und der Extrakt
wird durch eine Siükagelsäule geleitet. Man erhält ein Rohprodukt. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert;
man erhält 0,6 geiner weißen, pulverformigen Verbindung, Fp. 129 bis 1310C. Man stellt fest, daß die EIemcntaranalyse,
die charakteristischen IR-Banden, der RrWert und die d-Werte der Verbindung ähnlich denen
der gemäß Beispiel 7 (A) erhaltenen Verbindung sind.
(C) 1 g des gemäß Bezugsbeispiel 7 erhaltenen 2-(l-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofurans
und 30 ml tert.-Butylamin werden 7 h in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 100 bis
1050C erwärmt. Überschüssiges tert.-Butylamin wird abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der
Rückstand wird durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Äther in zwei flüssige
Schichten geteilt. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei
vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands abdestillier». Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert;
man erhält 0,6 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 129 bis 1310C. Man stellt fest, daß die EIemontaranulyse,
die charakteristischen IR-Banden, der RrWert und die <5-Werte der Verbindung ähnlich denen
der gemäß Beispiel 7 (A) erhaltenen Verbindung sind.
lede der bei den Beispielen I bis 7 erhaltenen Verbindungen sowie 2-( l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isoprop\laminopropoxy)-benzofuran
wird gut mit Trägerstoffen in den folgenden Anteilen vermischt.
I )as entstehende Pulver wird in Gelatinekapseln so eingefüllt, daß man Kapseln erhält, die 12,5 % wesentlichen
aktiven Bestandteil/1 Kapsel enthalten.
lede der bei den Beispielen 1 bis 7 erhaltenen Verbindungen sowie 2-( l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isoprop>
laminopropoxyj-benzofuran wird in normaler Salzlösung gelöst, wobei man eine Injektion erhält, die 0,25
ütw.-% wesentlichen aktiven Bestandteil enthält.
Versuch 1
I inter Verwendung anästhesierter Ratten wird die Inhibierung durch die gemäß den Beispielen 1,2 und 5 bis 7
erhaltenen Verbindungen sowie 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran gegenüber
einer isoproterenolinduzierien Abnahme im Blutdruck gemessen. Isoproterenol wird in einer Dosis
von 1 ug/kg verabreicht. Die zu prüfenden Verbindungen und Isoproterenol werden durch intravenöse Injektio'
verabreicht.
/um Vergleich wird der gleiche Versuch, wie oben beschrieben, mit Propranolol durchgeführt, das üblicherweise
als/Z-adrenergisches Blockierungsmittel bzw. Blockmittel verwendet wird.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. In Tabelle I wird die Hemmung als 50%ige Hemmung
ΠI K50) ausgedrückt.
Versuch 2
Ls werden Mäuse verwendet, und die akuten Toxizitäten (LD50) der gemäß den Beispielen 1, 2 und 5 bis 7
erhaltenen Verbindungen sowie 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuran werden
bestimmt. Die zu prüfenden Verbindungen werden intravenös als normale Salzlösungen davon verabreicht.
/um Vergleich wird der gleiche Versuch, wie oben beschrieben, unter Verwendung von Propranolol durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Aus den bei den Versuchen 1 und 2 erhaltenen HK50- und LDso-Werten werden der Sicherheitsbereich
(LiWHK;,,) und die relativen Stärken (relativer Sicherheitsbereich, wenn der Sicherheitsbereich von Propranolol
mit I angenommen wird) bestimmt. Diese Werte sind in Tabelle I aufgeführt.
| Verbindung | Hemmung | Akute | Sicherheits- | Relative |
| gegenüber | Toxizität | bercich | Stärke | |
| Blutdruck- | ||||
| Abnahme | ||||
| HK511 (ug/kg) | LD5n (mg/kg) | LD5O/HK5U | ||
| Beispiel 1 | 2,58 | 101,56 | 39 364 | 7,24 |
| Beispiel 2 | 2,85 | 125,28 | 43 957 | 8,09 |
| Verbindung A | 3,75 | 74,33 | 19 821 | 3,65 |
| Beispiel 5 | 13,67 | 69,74 | 5 101 | 0,94 |
| Beispiel 6 | - | 71,73 | - | - |
| Beispiel 7 | - | 87,42 | - | - |
| Propranolol | 7,30 | 39,68 | 5 435 | 1,00 |
| Verbindung Λ = | 2-( l-Hvdrnxy;ithyl)-7-(2-hy(lrnxy-.1-i":nnrony!3 | minnnrnnnxy >-hi?rt7 | 0!Vr,n | |
| Beispiel 11 |
Die Oberflächenanästhesiewirkung wird nach dem von Murmann et al. [W. Murmann, M. Saceani-Guelfi und
A. Gamba in BoII. Chim. Farm., 105, 292 (1966)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Fünf männliche wcil.ic
Meerschweinchen, die etwa 400 g wiegen, werden verwendet. 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropyiaminopropoxy)-benzofuran
und Propranolol werden in normaler Salzlösung gelösL Je 0,1 ml der Lösung werden in
den konjunktivalen Sack eines Auges eingeträufelt und auf das andere Auge wird normale Salzlösung angewendet.
Die Kornea wird mit einem stimulierenden Haar zur Hervorrufung des BSinkeffektes berührt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle II aufgeführt.
Konzentration Hlinkrcllcx
der Verbindung /dt
(Ciew.-%) (min±S. I )
2-( 1 -Hydröxyäihyi)-7-(2-nydroxy-3-isopfopyiaminopropoxy)-benzofuran <
y'
Propranolol 0,5
8.0 ±2.00 29,8 ± 7,80
56,0 ±2,35
Claims (5)
1. Arzneimittel mit/S-adrenergischerBlockaktivität, enthaltend ein2-O-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivat
der allgemeinen Formel
-OCH2-CH-CH2-NHR (I)
Ar, OH
worin R eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die substituierte Propoxygruppe
in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder seine pharmazeutisch
annehmbaren Säuireadditionssalze in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 zur Behandlung von Herzarrhythmie, Angina pectoris, Hypertonie und
Hyperthyreose.
3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, enthaltend 2-(l-Hydroxyäthyl)-7-{2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran.
4. 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate der allgemeinen Formel
Oh ° oh
worin R eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die substituierte Propoxygruppe
in der3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, und seine pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze, mit Ausnahme von 2-(l-Hydroxyä*thyl)-7-(2-hydröxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran.
5. Verfahren zur Herstellung der 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) ein 2-(l-Hydroxyäthyl)-hydroxybenzofuran der Formel II
H3C-CH-U, JL VOH «')
I ο ^
OH
worin die Hyclroxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mit einem aminosubstituierten
Propanolderivat der allgemeinen Formel III
XCH2-CH-CH2-NHR (111)
OH
so worin X ein Halogenatom bedeutet und R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder
seinem Säureadditionssalz umsetzt,
b) ein 2-(l-Hydroxyäthyi)-benzofuranderivat der allgemeinen Formel V
OH
worin R3 die 2,3-Epoxypropoxygruppe oder die 3-Chlor-2-hydroxypropoxygruppe bedeutet und in der
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mit einem primären Amän der allgemeinen
Formel
RNH2 (Vl)
Ij
worin R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung
gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt, oder f]
c) ein 2-Acetyl-benzofuranderivat der allgemeinen Formel
OCH2-CH-CH2-NHR (VIII)
OH
worin R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzt und die substituierte Propoxygruppe in
der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder sein Säureadditionssalz reduziert
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit jß-adrenergischer Blockaktivität, enthaltend ein 2-(l-Hydroxyäthyl)-bcnzofuranderivat,
2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate als solche und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Zur Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems gibt es viele ArzncimEttel.
Trotzdem besteht ein großer Bedarf für die Entwicklung weiterer, verbesserter Medikamente.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zu finden, die zur Behandlung und Verhütung von
Krankheiten de^ Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems geeignet sind. Überraschenderweise
wurde gefunden, daß einige neue 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze überlegene pharmakologische Aktivitäten besitzen, die für die Verhütung und Behandlung
von Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems, insbesondere für Herzkrankheilen.,
Hypertonie und Hyperthyreose geeignet sind.
Weiterhin sollte ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate und ihrer
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze geschaffen werden.
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mitjS-adrenergischer Blockaktivität, enthaltend ein 2-(l-Hydroxyäthyl)-benzolüranderivat
der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50126534A JPS5919106B2 (ja) | 1975-10-20 | 1975-10-20 | ベンゾフラン誘導体の製造法 |
| JP51000351A JPS5951547B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | ベンゾフラン誘導体 |
| JP51006074A JPS5951548B2 (ja) | 1976-01-21 | 1976-01-21 | ベンゾフラン誘導体の製造法 |
| JP51006075A JPS5951549B2 (ja) | 1976-01-21 | 1976-01-21 | ベンゾフラン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2635064A1 DE2635064A1 (de) | 1977-04-21 |
| DE2635064C2 true DE2635064C2 (de) | 1986-07-24 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762635064 Expired DE2635064C2 (de) | 1975-10-20 | 1976-08-04 | Arzneimittel, enthaltend ein 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivat, 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate als solche und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| CA (1) | CA1089866A (de) |
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| DE (1) | DE2635064C2 (de) |
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| BR9916318A (pt) * | 1998-12-18 | 2001-08-14 | Basilea Pharmaceutica Ag | Compostos bicìclicos |
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- 1976-09-20 NL NL7610426A patent/NL7610426A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
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| GB1502248A (en) | 1978-02-22 |
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| CH628338A5 (en) | 1982-02-26 |
| FR2328463A1 (fr) | 1977-05-20 |
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