DE3587138T2

DE3587138T2 - Polycyclische verbindungen, ihre herstellung und sie enthaltende rezepturen.

Info

Publication number: DE3587138T2
Application number: DE8585308278T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Walter Bair
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1984-11-15
Filing date: 1985-11-14
Publication date: 1993-09-09
Anticipated expiration: 2005-11-15
Also published as: JPS61158961A; CA1256114A; KR900008814B1; PH25904A; DK526985D0; GR852764B; PL267153A1; ES8900107A1; JPH06744B2; PT81488A; ATE86251T1; JPH0637468B2; DE3587138D1; EP0182608B1; EP0182608A3; JPH0285252A; NO169771B; HUT40095A; AU590527B2; ES8702905A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heteropolycyclische Alkanolderivate, von welchen gezeigt wurde, daß sie biozide Wirksamkeit besitzen. Insbesondere betrifft die Erfindung Aminoalkanolderivate, welche ein heteropolycyclisches Ringsystem enthalten, Verfahren zur deren Herstellung, neue Zwischenverbindungen hierfür, pharmazeutische Zubereitungen hiervon und deren Verwendung als biozide Mittel, insbesondere Antitumormittel.
Es wurde berichtet, daß zwei Analoge von Nitracrine (1-Nitro-9((3-dimethylaminopropyl)amino)acridin), welche 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol- und Tris(hydroxymethyl)methylamingruppen enthalten, eine Antitumorwirksamkeit in einigen Mäuse- oder Ratten-Screeningsystemen zeigen (Arzneim. Forsch./Drug Res. 3211, 1013 (1982)).
Die EP-A-125 701 und EP-A-125 702 beschreiben carbocyclische polycyclische Antitumormittel mit einer Aminoalkanol-Seitenkette.
Wir haben nun eine neu Klasse heteropolycyclischer aromatischer Alkanolderivate mit biozider Wirksamkeit gefunden.
Somit sieht die vorliegende Erfindung gemäß einem ersten Aspekt eine Verbindung der Formel (I)
ArCH&sub2;NHR¹ (I)
oder einen Monomethyl- oder Monoethylether hiervon, wobei die Verbindung der Formel (I) einschließlich der Ether insgesamt nicht mehr als 29 Kohlenstoffatome enthält; einen Ester hiervon; ein Salz hiervon vor;
worin Ar ein 6,6,6,5-tetracyclisches aromatisches Ringsystem mit 15 bis 17 Ringatomen ist, welches einen fünfgliedrigen Ring enthält, in welchem ein Heteroatom vorliegt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, wobei die Substituenten zusammengenommen insgesamt nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten und gleich oder verschieden sind und aus Halogen; Cyano; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy substituiert sind; halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy; einer Gruppe S(O)nR², worin n eine ganze Zahl aus 0, 1 oder 2 und R² C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy substituiert ist, bedeuten; ausgewählt sind, oder worin Ar gegebenenfalls durch eine Gruppe NR³R&sup4; substituiert ist, welche nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten oder worin NR³R&sup4; einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthält, bildet; und R¹
ist, worin R¹&sup6; Wasserstoff oder Methyl und R¹&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl, bedeuten.
Das Heteroatom ist vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Wenn es Stickstoff ist, ist dieser durch Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; vorzugsweise durch Methyl oder Ethyl substituiert.
Aromatische Ringsysteme im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen:
Z ist ein Heteroatom
6,6,6,5-tetracycllsche Ringsysteme
Z ist ein Heteroatom
6,6,6,5-tetraeyclische Ringsysteme
Z ist ein Heteroatom
Eine bevorzugt Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine solche, in welcher Ar ein Ringsystem mit 15 oder 17 Ringatomen ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der Ar aus
gewählt ist.
Diese Ringsysteme besitzen die folgende Nomenklatur: 11-H-Benzo[a]carbazol Z=NH Benzo[b]naphtho[2,1-d]-furan Benzo[b]naphtho[2,1-d]-thiophen
Vorzugsweise ist die CH&sub2;NHR¹-Seitenkette an einer der nachstehend gezeigten Positionen gebunden.
Geeigneterweise wird Ar gewählt aus
worin Z = Q, S, NMe oder NEt
worin R = Me oder Et
worin Z = S oder O
worin Z = S, Q, NMe oder NEt
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, in welcher Ar
worin Z = S, O, NMe oder NEt
ist.
Vorzugsweise ist Ar 7H-Benzo[c]carbazol-10-yl oder Benzo[b]naphtho[2,1-d]furan-5-yl.
Geeigneterweise ist der aromatische Ring unsubstituiert oder weist nur einen Substituenten auf. Vorzugsweise ist der aromatische Ring unsubstituiert.
Geeigneterweise enthält ArCH&sub2;NHR¹ oder ein Monomethyl- oder Monoethylether hiervon insgesamt nicht mehr als 28 Kohlenstoffatome.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Bereichs der Formel (I) umfassen
2-[(9-Benzo[b]naphtho[2,1-d]thiophen-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3--propandiol 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol 2-[(Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol 2-[(Benzo[b]naphtho[2,1-d]furan-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol 2-Methyl-2-[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-yl)methyl)amino]-1,3-pr-opandiol 2-[(Benzo[b]naphto[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-pro-pandiol 2-[(5-Ethy l-benzo[b]carbazol-7-ylmethyl)amino-2-methyl-1,3-propandiol 2-(Benzo[b]naphtol[2,3-d]furan-11-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propa-ndiol 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-pr-opandiol 2-((5-Ethyl-benzo[b]carbazol -6-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol 2-((Benzo[b]naphto[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-pro-pandiol 2-((Phenanthro[9,10-c]thiophen-1-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propan-diol 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl )amino]-1,3-propandiol 2-[(Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-pr-opandiol 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl)amino]-1,3-propandiol- 2-[(Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propand-io l 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-2-ylmethyl)amino]-1,3-propandiol- 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]thiophen-7-ylmethyl)amino]-1,3-propand-iol 2-[(Phenanthro[1,2-h]thiophen-4-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propand-iol 2-[(Phenanthro[1,2-b]fura n-4-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propandiol 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol und Monomethyl- oder Monoethyleter, Ester sowie Säureadditionssalze hiervon.
Aus diesen speziellen Beispielen von Verbindungen der Formel (I) umfassen bevorzugte Verbindungen 2-Methyl-2-[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-yl)methyl]amino-1,3-propandiol und 2-((Benzo[b]naphtho(2,1-d]furan-5-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol und Monomethyl oder Monoethylether, Ester sowie Säureadditionssalze hiervon.
In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallende Salze sind solche der Verbindungen der Formel (I) sowie Ether und Ester hiervon.
Ester und pharmazeutisch nicht geeignete Salze der Verbindungen der Formel (I) sind nützliche Zwischenverbindungen bei der Herstellung und Reinigung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch brauchbaren Salzen hiervon und fallen somit in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Somit umfassen gemäß der vorliegenden Erfindung brauchbare Salze von Verbindungen der Formel (I), ohne darauf beschränkt zu sein, solche, welche sich ableiten aus anorganischen Säuren, wie etwa Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie etwa Isethion- (2-Hydroxyethylsulfon-), Malein-, Malon-, Bernstein-, Salicyl-, Wein-, Milch-, Zitronen-, Ameisen-, Lactobion-, Panthothen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalin-2-sulfon- und Ascorbinsäure, sowie Aminosäuren, wie etwa Glycin. Pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt insbesondere solche, welche in für die parenterale Verabreichung geeigneten Lösungsmitteln löslich sind, beispielsweise Hydrochloride, Methansulfonate und Isethionate.
Ester von Verbindungen der Formel (I) werden aus Säuren erhalten, welche dem Fachmann als für die Esterbildung geeignet bekannt sind, wobei es sich zweckmäßigerweise um solche handelt, welche aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansäuren oder Alkansäurederivaten, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure und iso- Buttersäure, ableiten. Die Ester können aus allen oder nur einigen der Hydroxygruppen gebildet werden, welche in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Ether, Ester sowie Salze hiervon können durch ein beliebiges im Stand der Technik bekanntes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden. Somit können die Verbindungen der Formel (I) beispielsweise durch irgendeines der nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

1. Die Reduktion einer Verbindung ArCH=NR¹ (II)

worin Ar und R¹ wie oben definiert sind, oder ein in geeigneter Weise geschütztes Derivat hiervon, mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe, falls zweckmäßig.
Die Bedingungen und Reagenzien für eine solche Umsetzung sind dem Fachmann gut bekannt, wobei beliebige Bedingungen/Reagenzien angewandt werden können, welche das aromatische Ringsystem nicht reduzieren. Die Umwandlung von (II) oder in geeigneter Weise geschützten Derivaten hiervon kann mittels einem Reduktionsmittel mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe, falls notwendig, durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmäßigerweise mittels einem Metallhydrid, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natrimcyanoborhydrid oder durch katalytische Hydrierung, zweckmäßigerweise durch Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie etwa Palladium oder Platin, oder äquivalenten Reagenzien durchgeführt, wie von J. March, Advanced Organic Chemistry, zweite Auflage, Seiten 819-820, McGraw Hill, New York, 1977, ausgeführt. Die Reduktion wird geeigneterweise mit ArCh=NR¹ in Lösung in einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung aus mit dem Reduktionsmittel verträglichen Lösungsmitteln bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise zwischen 0 und 80ºC, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Im Falle von Lithiumaluminiumhydrid und ähnlichen Reagenzien umfassen geeignete Lösungsmittel Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan), wahlweise in Gegenwart eines Kohlenwasserstoff-Colösungsmittels (beispielsweise Toluol, Benzol oder Hexan).
Im Falle von Natriumborhydrid und ähnlichen Reagenzien umfassen geeignete Lösungsmittel Alkohole, (beispielsweise Ethanol, Methanol oder Isopropanol), wahlweise in Gegenwart eines Kohlenwasserstoff-Colösungsmittels (beispielsweise Toluol, Benzol oder Hexan) oder eines Ether-Colösungsmittels (beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran).
Im Falle von Natriumcyanoborhydrid und ähnlichen Reagenzien umfassen geeignete Lösungsmittel die für Natriumborhydrid beschriebenen, wobei die Reduktion zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure, zweckmäßigerweise Eisessig oder ethanolischer Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird, wie beispielsweise in R. Hutchins et al, Organic Preparations and Procedures International 11, 201 (1979) ausgeführt.
Im Falle der katalytischen Hydrierung umfassen geeignete Lösungsmittel Alkohole (beispielsweise Methanol und Ethanol), wahlweise in Gegenwart eines Kohlenwasserstoff-Colösungsmittels (beispielsweise Toluol oder Benzol) oder Ether-Colösungsmittels (beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran) wahlweise in Gegenwart einer Säure (beispielsweise Eisessig oder ethanolischer Chlorwasserstoffsäure) oder Eisessig.
Geschützte Derivate von Verbindungen ArCH=NR¹ werden zweckmäßigerweise verwendet, wenn Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt wird. Zweckmäßige Schutzgruppen sind mit dem verwendeten Reduktionsmittel verträglich und werden leicht unter nichtzerstörenden Bedingungen entfernt, beispielsweise Benzyl, Tetrahydropyranyl und Isopropylidenether.
Oft ist es zweckmäßig, die Verbindung ArCH=NR¹ nicht zu isolieren, sondern eine Verbindung ArCHO mit einer Verbindung NH&sub2;R¹ umzusetzen; worin Ar und R¹ wie bei (I) definiert sind, und die so gebildete Verbindung der Formel ArCH=NR¹ in situ zu reduzieren. Die Umsetzung der Verbindungen ArCHO und NH&sub2;R¹ wird wiederum geeigneterweise unter Anwendung von Bedingungen und Reagenzien durchgeführt, welche dem Fachmann bestens bekannt sind, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie etwa einer Sulfonsäure, das heißt p- Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff, geeigneterweise Toluol, mit azeotroper Entfernung des Wassers und anschließender Behandlung mit dem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, geeigneterweise Ethanol oder Methanol. Alternativ hierzu kann das unter Gleichgewichtsbedingungen in geeigneten Lösungsmitteln gebildete ArCH=NR¹ in situ mit einem geeigneten Reduktionsmittel, geeigneterweise Natriumcyanoborhydrid, reduziert werden.
Die Verbindung ArCHO kann in Form eines geschützten Aldehyds, beispielsweise als ein Acetal, vorliegen, welcher unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydfunktion freisetzt. Wiederum kann eine Verbindung ArCHO hergestellt werden durch Umsetzen des entsprechenden polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs mit einem Formylierungsmittel, wie dem bei der Umsetzung zwischen SnCl&sub4; und Cl&sub2;CHOCH&sub3; oder äquivalenten Reagenzien entwickelten, beispielsweise gemäß dem Verfahren von A. Reiche et al, Chem. Ber. 93, 88 (1960) oder mittels anderen in der Technik bekannten Standard-Formylierungsreagenzien/ -Verfahren, beispielsweise der Gatterman-Koch-Reaktion (CO/HCl/AlCl&sub3;/CuCl), der Gatterman-Reaktion (HCN/HCl/ZnCl&sub2;) und der Vilsmeier-Reaktion (POCl&sub3;/PhN(Me)CHO oder POCl&sub3;/Me&sub2;NCHO) (J. March, wie oben, Seiten 494-497).
Die Verbindungen ArCHO können ebenso hergestellt werden aus einem geeigneten aromatischen Heteropolycyclus, welcher durch eine geeignete funktionelle Gruppe substituiert ist und Umwandeln dieser funktionellen Gruppe in eine Aldehydgruppe mittels dem Fachmann bekannten Verfahren. Geeignete funktionelle Gruppen umfassen CHBr&sub2;, CH&sub3;, COR¹&sup9; worin R¹&sup9; eine primäre oder sekundäre C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, COOH oder einem Derivat hiervon, wie etwa einem Ester, Amid oder Säurechlorid, oder CN.
Wenn der aromatische Heteropolycyclus Substituenten trägt, kann ArCHO durch eine Vielzahl von in der organischen Chemie bekannten Verfahren in Abhängigkeit der Art des Substituenten an dem Ring hergestellt werden. Wenn beispielsweise der Substituent(en) ein Halogen ist, können die Ausgangsmaterialien durch direkte Behandlung des aromatischen Heteropolycyclus mit einem Halognierungsmittel (beispielsweise Cl&sub2;, Br&sub2; oder SO&sub2;Cl&sub2;) oder indirekt über solche Wege, wie der Sandmeyer-Reaktion (H.H. Hodgson, Chem. Rev. 40, 251 (1947) hergestellt werden. Wenn der Substituent(en) Alkyl ist, kann der aromatische Heteropolycyclus mit den geeigneten Reagenzien unter Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion umgesetzt werden (G.A. Olah, Friedel Crafts and Related Reactions, Bände 1-3, Interscience, New York, NY, 1963-1965).
Die Verbindungen der Formel NH&sub2;R¹ können ebenso mittels bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise, wenn R¹ wie oben definiert ist, mittels der Umsetzung von NO&sub2;R¹&sup8;, wobei R¹&sup8;
bedeutet, worin R¹&sup6; und R¹&sup7; wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Aldehyd, zweckmäßigerweise Acetaldehyd oder Formaldehyd (wie bei B.M. Vanderbilt and H.B. Hass, Ind. Eng. Chem. 32, 34 (1940)) mit anschließender Reduktion (wie von J. March, siehe oben, Seiten 1125-1126 ausgeführt), zweckmäßigerweise durch Wasserstoff und einem Metallkatalysator (beispielsweise ein Platin enthaltender Katalysator) in einem geeigneten Lösungsmittel, zweckmäßigerweise Eisessig.

2. Die Reduktion einer Verbindung Ar·CO·NHR¹

worin Ar und R¹ wie oben definiert sind, und die Hydroxygruppen wahlweise geschützt sind, mit anschließender Entfernung der Schutzgruppen von den Hydroxygruppen, falls zweckmäßig. Die Reduktion kann mittels für die Durchführung einer Reduktion dieses Typs bekannten Standard-Reduktionsmitteln durchgeführt werden, welche nicht das aromatische Ringsystem reduzieren (wie in J. March, siehe oben, Seite 1122 ausgeführt), beispielsweise einem Hydrid-Reagenz, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa einem Ether, das heißt Tetrahydrofuran, bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise zwischen 0 und 100ºC sowie zweckmäßigerweise der Rückflußtemperatur des Ethers.
Die Verbindung Ar·CO·NHR¹ kann gebildet werden durch die Umsetzung der geeigneten Säure (ArCOOH) oder eines geeigneten reaktiven Säurederivats hiervon (wie in J. March, siehe oben, Seiten 382-390 ausgeführt), beispielsweise eines Säurehalogenids, in einem inerten Lösungsmittel, mit einem Amin NH&sub2;R¹, in welchem die Hydroxygruppen wahlweise, beispielsweise wenn die Verbindung NH&sub2;R¹ ein Diol ist, durch eine Isopropylidengruppe geschützt sind. Die so gebildete Verbindung Ar·CO·NHR¹ wird geeigneterweise in situ reduziert und, falls notwendig, von der Schutzgruppe befreit, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Die Verbindungen der Formel ArCOOH können mittels dem Fachmann bestens bekannten Verfahren hergestellt werden.

3. Die Umsetzung einer Verbindung ArCH&sub2;L

(worin Ar wie oben definiert ist und L eine abgehende Gruppe ist) mit einer Verbindung NH&sub2;R¹, wie oben definiert. Geeignete abgehende Gruppen sind die von J. March, siehe oben, Seiten 325-331 definierten und umfassen Halogene, wie etwa Chlor und Brom und Sulfonsäurederivate, wie etwa p-Toluolsulfonat. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder Alkohol bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise 50-100º durchgeführt. Die Verbindungen der Formel ArCH&sub2;L können mittels dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) vorgesehen, umfassend jedes beliebige Verfahren, welches zur Herstellung analoger Verbindungen bekannt ist, insbesondere die oben in (1) bis (3) definierten Verfahren.
Gemäß einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung neue chemische Zwischenverbindungen ArCH=NR¹, Ar·CO·NHR¹ oder ArCH&sub2;L, wie oben definiert, vor. Verbindungen der Formel (I), in welchen eine oder mehrerer der Hydroxygruppen geschützt sind, beispielsweise durch Benzyl-, Trityl- oder Isopropylidengruppen, sind ebenso brauchbare Zwischenverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen biozide Wirksamkeit, beispielsweise sind sie gegenüber bestimmten lebenden Zellen, welche für Säuger schädlich sind, beispielsweise pathogene Organismen und Tumore, toxisch.
Diese Toxizität gegenüber pathogenen Organismen wurde beispielsweise nachgewiesen durch die Wirksamkeit gegenüber einem oder mehreren der folgenden: Viren (beispielsweise Herpes simplex 1/vero), Pilzen (beispielsweise Candida albicans), Protozoen (beispielsweise Eimeria tenella und Trichomonas vaginalis), Bakterien (beispielsweise Mycoplasma smeg matis und Streptococcus pyogenes) und Helminthen (beispielsweise Nippostrongylus brasiliensis und Brugia pahangi). Die Antitumorwirksamkeit von Verbindungen der Formel (I) wurde bei einer Anzahl anerkannter Untersuchungen und primär durch die Wirksamkeit gegenüber aszitischer P388/O-Leukämie nachgewiesen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche mit Antitumorwirksamkeit. Die Wirksamkeit gegenüber aszitischen Tumoren, einschließlich P388/O, zeigt sich durch die Verringerung der Tumorzellenzahl in Säugern (beispielsweise Mäusen mit aszitischen Tumoren) und der daraus folgenden Zunahme der Überlebensdauer, verglichen mit einer unbehandelten tumortragenden Kontrollgruppe. Die Antitumorwirksamkeit zeigt sich weiterhin durch eine meßbare Verringerung der Größe von festen Tumoren als Folge der Behandlung von Säugern mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit den Tumoren unbehandelter tumortragender Kontrolltiere. Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksam gegenüber Mäuse- oder Rattentumoren, wie etwa Lymphozyten- Leukämie P388/O, Lymphozyten Leukämie L 1210, melanotisches Melanom B16, P815-Mastozytom, MDAY/D2-Fibrosarkom, Colon 38-Adenokarzinom, M5076-Rhabdomyosarkom und Lewis-Lungenkarzinom.
Es ist berichtet worden, daß die Wirksamkeit bei einem oder mehreren dieser Tumortests ein Anzeichen ist für die Antitumorwirksamkeit beim Menschen (A. Goldin et al in Methods in Cancer Research Band V.T. DeVita Jr. and H. Busch, 16, 165, Academic Press, N.Y. 1979).
Es gibt Sublinien von P388/O, welche gegenüber den folgenden klinisch geeigneten Mitteln resistent gemacht worden sind: Cytosin arabinosid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, L-Phenylalanin-Mustard, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Actinomycin D, cis-Platin und Bis-chlorethylnitrosoharnstoff. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine potente Wirksamkeit gegenüber diesen drogenresistenten Tumoren bei Anwendung des oben für P388/O beschriebenen Verfahrens.
Ebenso hat sich gezeigt daß die Verbindungen der Formel (I) wirksam sind gegenüber menschlichen Tumorzellen in Primärkulturen von Lungen-, Ovarium-, Brust-, Nieren-, Melanom-, unbekanntem Primär-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Mesotheliom-, Myelom- und/oder Colon-Krebs. ("Krebs" wird hierin synonym zu "bösartigem Tumor" oder allgemeiner "Tumor" verwendet, soweit nichts anderes angegeben ist). Dies ist ein Verfahren, bei dem gezeigt worden ist, daß die Verhinderung einer Tumorzellen-Koloniebildung, das heißt die Tumorzellenreplikation, durch ein Arzneimittel mit der klinischen Antitumorwirksamkeit beim Menschen korreliert (D.D. Von Hoff et al, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265 (1980); S. Salmon and D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)).
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I), welche Antitumorwirksamkeit besitzen, in vitro mit DNA interkalieren (diese Eigenschaft wird mittels viskosimetrischen Methoden unter Anwendung des Verfahrens von W.D. Wilson et al, Nucleic Acids Research 4,2679 (1954) bestimmt) und einen log P, wie nach der Methode von C. Hansch und A. Leo in Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979, berechnet, aufweisen, welcher im Bereich zwischen -2,0 und +2,5 liegt.
Wie oben beschrieben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Tumoren brauchbar. Die Erfindung sieht daher weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren in Tieren, einschließlich Säugern, insbesondere Menschen, vor, welches die Verabreichung einer klinisch geeigneten Menge einer Verbindung der Formel (I) in einer pharmazeutisch brauchbaren Form, einmal oder mehrere Male täglich oder nach einem geeigneten Verabreichungsplan umfaßt und zwar bei oraler, rektaler, parenteraler oder oberflächlicher Anwendung. Weiterhin wird gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Anwendung in der Therapie, beispielsweise als Antitumormittel, vorgesehen.
Die Menge der Verbindung der Formel (I), welche erforderlich ist, um als biozides Mittel wirksam zu sein, variiert natürlich und liegt letztendlich im Ermessen des Arztes oder Veterinärs. Die zu berücksichtigenden Faktoren umfassen den zu behandlenden Zustand, den Verabreichungsweg und die Art der Zubereitung, das Körpergewicht, Oberfläche, Alter und den allgemeinen Zustand des Säugers und die spezielle zu verabreichende Verbindung. Eine geeignete wirksame Antitumordosis liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 120 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von etwa 1,5 bis 50 mg/kg, beispielsweise 10 bis 30 mg/kg. Die Gesamttagesdosis kann als eine Einzeldosis, Mehrfachdosen, beispielsweise 2- 6 mal täglich, oder durch intravenöse Infusion über einen gewählten Zeitraum gegeben werden. Für einen Säuger mit 75 kg würde die Dosis beispielsweise etwa 8 bis 9000 mg pro Tag betragen, wobei eine typische Dosis etwa 2000 mg pro Tag wäre. Wenn getrennte Mehrfachdosen angezeigt sind, kann die Behandlung typischerweise 500 mg einer Verbindung der Formel (I) umfassen, welche 4 mal täglich in einer pharmazeutisch geeigneten Zubereitung gegeben wird.
Zwar ist es möglich, den Wirkstoff (hierin als Verbindung der Formel (I) oder Ether, Ester oder Salz hiervon bezeichnet) alleine zu verabreichen, es ist jedoch bevorzugt den Wirkstoff in einer pharmazeutischen Zubereitung vorzusehen. Erfindungsgemäße Zubereitungen für die medizinische Anwendung umfassen einen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür sowie wahlweise andere therapeutische Bestandteile. Der Träger muß pharmazeutisch annehmbar in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist.
Die vorliegende Erfindung sieht daher weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung vor, umfassend eine Verbindung der Formel (I) (in Form der freien Base, eines Ether- oder Esterderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon), zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür.
Ebenso wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung vorgesehen, umfassend das Inverbindungbringen einer Verbindung der Formel (I), eines Ethers, Esters oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hierfür.
Zwar wird davon ausgegangen, daß die Antitumorwirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) auf die freie Base zurückzuführen ist, es ist jedoch oftmals zweckmäßig, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) zu verabreichen.
Die Zubereitungen umfassen diejenigen, welche für die orale, rektale oder parenterale, einschließlich subcutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Zubereitungen sind diejenigen für die orale oder parenterale Verabreichung.
Die Zubereitungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisformen vorgesehen werden und können mittels einem beliebigen, in der Pharmazie bestens bekannten Verfahren hergestellt werden. Sämtliche Verfahren umfassen die Stufe des Inverbindungbringens des Wirkstoffs mit einem Träger welcher aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen besteht. Im allgemeinen werden Zubereitungen durch gleichmäßiges und inniges Inverbindungbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder fein verteilten festen Träger oder beiden und danach, falls erforderlich, Formen des Produkts zu gewünschten Zubereitungen, hergestellt.
Für die orale Verabreichung geeignete, erfindungsgemäße Zubereitungen können als getrennte Einheiten, wie etwa Kapseln, Kachets, Tabletten oder Pastillen, welche jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulat; oder als Suspensionin einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, wie etwa als Sirup, Elixier, Emulsion oder Trank, vorgesehen werden.
Eine Tablette kann durch Kompression oder Formpressen, wahlweise mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Verdichtete Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form, wie etwa als Pulver oder Granulate, wahlweise in Vermischung mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Tensid oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Formgepreßte Tabletten können durch Formpressen einer Mischung des pulverförmigen Wirkstoffs mit irgendeinem geeigneten Träger in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.
Ein Sirup kann hergestellt werden durch Zugeben des Wirkstoffs zu einer konzentrierten wäßrigen Zuckerlösung, beispielsweise Saccherose, zu welcher ebenso irgendwelche Hilfsbestandteile zugegeben werden können. Solche Hilfsbestandteile können Geschmacksmittel, ein Mittel zur Hemmung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit irgend eines anderen Bestandteils, wie etwa einen mehrwertigen Alkohol, beispielsweise Glycerin oder Sorbit, umfassen.
Zubereitungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorium mit einem herkömmlichen Träger, wie etwa Kakaobutter, vorgesehen werden.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten Zubereitungen umfassen zweckmäßigerweise eine sterile wäßrige Zubereitung des Wirkstoffs, welche vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Solche Zubereitungen umfassen geeigneterweise eine Lösung eines pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (I), welche mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Daher können solche Zubereitungen zweckmäßigerweise destilliertes Wasser, 5% Dextrose in destilliertem Wasser oder Kochsalzlösung und ein pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I), welches eine geeignete Löslichkeit in diesen Lösungsmitteln besitzt, beispielsweise die Hydrochlorid-, Isethionat- und Methansulfonatsalze, vorzugsweise das letztere, enthalten.
Geeignete Zubereitungen umfassen ebenso konzentrierte Lösungen oder Feststoffe, welche die Verbindung der Formel (I) enthalten, welche bei der Verdünnung mit einem geeigneten Lösungsmittel eine für die parenterale Verabreichung geeignete Lösung, wie oben, ergeben.
Zusätzlich zu den vorher genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere Hilfsbestandteile umfassen, gewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksmitteln, Bindemitteln, Tensiden, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsstoffen (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne diese zu beschränken.

Allgemeine Bemerkungen

Alle Lösungsmittel waren analysenrein und wurden ohne weitere Reinigung mit folgenden Ausnahmen verwendet. Tetrahydrofuran (THF) wurde durch Destillation aus Na/K-Legierung unter Stickstoff (N&sub2;) getrocknet und sofort verwendet. Toluol (PhCH&sub3;) wurde aus CaH&sub2; unter N&sub2; destilliert und über 3A-Molekularsieben gelagert. Die verwendeten Chemikalien waren analysenrein und wurden ohne Reinigung verwendet, sofern nichts anderes angegeben ist. Der vollständige Name und die Adresse der Zulieferer der Reagenzien und Chemikalien ist bei der ersten Nennung angegeben. Danach wird ein abgekürzter Name verwendet.
Präparative HPLC wurde auf einem Waters Prep LC/System 500A-Gerät durchgeführt unter Verwendung von zwei 500 g Silicagel (SiO&sub2;)-Packungen, sofern nichts anderes angegeben ist. Für Reinigungen verwendete Stöpsel aus SiO&sub2; bestanden aus "Flash-Chromatographie"-Silicagel (Merck Co., Inc., Merck Chemical Division, Rahway, NJ, 07065 silica gel 60, 230-400 mesh). Ein geeigneter volumengesinterter Glastrichter wurde ungefähr 3/4 voll mit dem Silicagel gefüllt und durch Tippen der Außenseite des Trichters gleichmäßig bepackt. Ein Stück Filterpapier wurde dann auf die Oberseite des Silicagels gegeben und eine Lösung des zu reinigenden Materials gleichmäßig auf die Oberseite aufgebracht. Leichtes Saugen durch eine Saugflasche bewegte das Elutionslösungsmittel rasch durch den Stopfen. Die geeigneten Größenfraktionen wurden nach Bedarf kombiniert und weiter behandelt.
Die allgemeinen Verfahren werden im einzelnen beschrieben. Analoge Verfahren zeigen den Schmelzpunkt (Fp), die Umkristallisationslösungsmittel und Elementaranalyse (sämtliche Elemente wurden innerhalb einer Differenz von ± 0,4% des erwarteten Werts analysiert). Irgendwelche Änderungen des Verfahrens, wie etwa des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur, Reaktionszeit oder Aufarbeitung sind vermerkt.
Die NMR (¹H, ¹³C), IR, MS-Daten sämtlicher neuer Produkte stimmten mit den erwarteten und vorgeschlagenen Strukturen überein. Die Strukturisomeren zugeordneten Positionen wurden eindeutig durch eine Anzahl von NMR-Techniken bestimmt. Sämtliche Endprodukte wurden in einem Vakuumofen bei 26,7 mBar (20 mm Hg) Druck bei der angegebenen Temperatur über Nacht (12-16 Stunden) getrocknet. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben.

Beispiel 1

2-((Benzo[b]naphtho[2,1-d]thiophen-5-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-pr-opandiolmethansulfonat

In einen mit einem Magnetrührstab, Kühler, Thermometer, Dean-Stark-Abscheider, Stickstoffeinlaß und Perleinrichtung ausgerüsteten Rundkolben wurden Benzo[b]naphtho[2,1-d]thiophen-5-carbaldehyd (SISA Pharmaceutical Laboratories, Inc; 763 Concord Avenue, Cambridge, MA, 02138, 4,94 g, 18,83 mMol), 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich, 1,98 g, 18,83 mMol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (Aldrich, 0,1 g) und Toluol (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Entfernung von Wasser während 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt (oder bis kein Wasser gebildet wird, welches mit Ethylacetat (3·500 ml) extrahiert wurde; das Ethylacetat wurde gesammelt). Der größte Teil des Toluols wurde dann durch Destillation entfernt. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit abs. Ethanol (200 ml) verdünnt und weiter gekühlt. Festes Natriumborhydrid (MCB Manufacturing Chemists, Inc., 2909 Highland-Ave., Cincinnati, OH, 45212, 0,712 g, 18,83 mMol) wurde in einer Portion der Reaktionsmischung zugegeben. Das Eisbad wurde dann entfernt, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der rohe Feststoff wurde mit IN-Chlorwasserstoffsäure (300 ml) geschüttelt, filtriert, mit Chlorwasserstoffsäure gewaschen, halbtrocken gesaugt und mit Diethylether (300 ml) gewaschen. Das Material wurde in Methanol (200 ml) gelöst, filtriert und mit IN-Natriumhydroxidlösung (1 l) basisch gestellt. Die Waschflüssigkeiten des weißen Feststoffs wurden vereinigt filtriert, mit gesättigtem Natriumchlorid (3·500 ml) gewaschen, mit Kaliumcarbonat (Mallinkrodt, 25 g) getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde in einer Mischung aus abs. Ethanol (200 ml) und Methansulfonsäure (99,5%, Morton Thiókol, Inc. - Alfa Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, MA, 01923, 3 ml) gelöst, filtriert und mit einer Mischung aus Diethylether/Hexan (1:1) auf 4 l verdünnt. Dieses Material wurde dreimal aus Ethanol/Hexan (1:3) umkristallisiert, wobei 2-(Benzo[blnaphtho[2,1-d]thiophen-5-ylmethyl)amino-2-methyl-1,3-propandiol-methansulfonat, Fp 221-222º, erhalten wurde, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 2

2-((Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propa-ndiol

2A Benzo[b]naphtho[2.3-d]furan-6-carbaldehyd

Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan (SISA) wurde unter Anwendung des Verfahrens von A. Rieche et al, Chem. Ber. 93,88(1960) formyliert. Der rohe Aldehyd schien mittels TLC hauptsächlich ein Isomer zu sein. Die Reinigung durch Chromatographie, Silicagel, Toluol mit anschließender Umkristallisation (Methylendichlorid/Hexan) ergab ein reines Material (58% Ausbeute), welches unter Anwendung von NMR-Techniken als Benzo[blnaphtho[2,3-d]furan-6-carbaldehyd, Fp 169-171,5º, identifiziert wurde. Die Analyse des Produkts entsprach korrekt der zugeordneten Struktur (C,H).

2B 2-((Benzo[b]naphtho[2.3-d]furan-6-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen, reduktiven Aminierungsverfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-carbaldehyd (2A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-((Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6- ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat · 0,4 H&sub2;O, Fp 187- 190º, (EtOH/Et&sub2;O), wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 3

2-((Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propa-ndiol

3A Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-carbaldehyd

Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan (SISA) wurde unter Anwendung des Verfahrens von A. Rieche et al, Chem. Ber. 93, 88(1960) formyliert. Der rohe Aldehyd erschien mittels TLC nur ein Isomer zu sein. Die Reinigung durch Chromatographie (Silica, Toluol) mit anschließender Umkristallisation (Methylendichlorid/Hexan) ergab ein reines Material (39% Ausbeute), welches unter Anwendung von NMR-Techniken als Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-carbaldehyd; Fp 143-145º, identifiziert wurde. Die Analyse des Produkts ergab korrekt die zugeordnete Struktur (C,H).

3B 2-((Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen, reduktiven Aminierungsverfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-carbaldehyd (3A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-((Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5- ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 215-217º, (EtOH/Et&sub2;O), wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur entsprach (C,H,N,S).

Beispiel 4

2-Methyl-2-[[(7-methyl-7H-benzo[c]-carbazol-10-yl)methyl]amino-1,3-p-ropandiol

4A 7-Methyl-7H-benzo[c]carbazol

7-H-Benzo[c]carbazol (6,6 g) (ex. PARS.) wurde in Tetrahydrofuran (250 ml) unter Stickstoff gelöst und mit Kalium-t-butoxid (4,2 g) behandelt. Nachdem dieses aufgelöst war, wurde Dimethylsulphat (7,56 g) zugegeben und die Mischung einige Minuten gerührt, wobei nach dieser Zeit die TLC (Silica/Toluol) zeigte, daß die Umsetzung vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde in 1N Natriumhydroxid (2 l) gegossen und gerührt. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Toluol (300 ml) aufgenommen und durch einen Stöpsel aus Silica (2''·2'') mit Toluol eluiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft, der Feststoff in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und mit Hexan verdünnt. Die Konzentration unter Vakuum ergab einen weißen Feststoff (5,0 g), welcher filtriert und mit Pentan gewaschen wurde. Weitere 1,06 g des Produkts (Gesamtausbeute 6,06 g, 87%) wurden beim Stehenlassen und durch weitere Konzentrierung des Filtrats erhalten. Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N berechnet: C 88,28; H 5,67; N 6,06%, gefunden: C 88,31; H 5,68; N 6,01%.

4B 7-Methyl-7-H-benzo[c]carbazol-10-carbaldehyd

7-Methyl-7-H-benzo[c]carbazol (5.8 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Zinn(IV)-chlorid (13,0 g) unter Stickstoff behandelt. Die Mischung wurde gekühlt und α,α-Dichlormethylmethylether (3,74 g) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt, dann während 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die TLC (Silica/Toluol) zeigte eine vollständige Umsetzung; die Reaktionsmischung wurde gekühlt, Wasser (300 ml) zugegeben und die Mischung während 2 Stunden gerührt. Die 2-Phasen-Mischung wurde filtriert und die organische Schicht isoliert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (100 ml) gelöst und durch einen Stöpsel aus Silica (5''·3'') mit Toluol eluiert. Der neunte eluierte Liter enthielt den Hauptteil des vorliegenden Isomeren, wobei dieser und der zehnte Liter (mit Dichlormethan eluiert) vereinigt und zur Trockne eingedampft wurden. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen, filtriert und 1:1 mit Pentan verdünnt. Die Lösung wurde bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Weiteres Pentan wurde hinzugegeben und das Volumen auf 150 ml reduziert. Die Filtration ergab das Titelprodukt (3,83 g) als einen hellgelben Feststoff, Fp 164-165º, rein durch TLC. Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;NO berechnet: C 83,37; H 5,05; N 5,40%; gefunden: C 83,19; H 5,07; N 5,36%.
Die aus dem obigen Silica-Stöpsel eluierten dritten bis achten Liter wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen, dann mit Hexan (200 ml) verdünnt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, welcher in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit Hexan (200 ml) verdünnt und konzentriert wurde, um einen kristallinen gelben Feststoff (0.55 g) zu erhalten, welcher durch NMR als 7-Methyl-7H- benzo[c]carbazol-5-carbaldehyd, Fp 210-213º identifiziert wurde. Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;NO: berechnet: C 83,37; H 5,05; N 5,40%; gefunden: C 83,43; H 5,08; N 5,37%.

4C 2-Methyl-2-[[(7-methyl-7-H-benzo[c]carbazol-10-yl)methyl]amino-1,3- propandiolhydrochlorid-3/10 Hydrat.

Die Titelverbindung (4) wurde gemäß einem zu Beispiel 1 analogen Verfahren aus 7-Methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-carbaldehyd und 2-Amino-2-methyl- 1,3-propandiol hergestellt; Fp 229-230º (dec) (MeOH:Et&sub2;O/1:3). Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl·3/10H&sub2;O berechnet: C 67,70; H 6,61; N 7,18; Cl 9,08%; gefunden: C 67,61; H 6.53; N 7,17; Cl 9,05%. Das NMR-Spektrum stimmte mit dieser Struktur überein.

Beispiel 5

2-[(Benzo[b]naphtho[2,1-d]furan-5-ylmethyl)amino-2-methyl)-1,3-propa-ndiol

5A Benzo[b]naphtho[2,1-d]furan-5-carboxaldehyd

Benzo[b]naphtho[2,1-d]furan (6.15 g. PARS) wurde in Methylenchlorid (400 ml) unter Stickstoff gelöst. Zinn(IV)-chlorid (14,59 g) wurde zugegeben, daraufhin α,α-Dichlormethylmethylether (4,02 g) und die resultierende Mischung über Nacht gerührt und dann 3 Minuten unter Rückfluß gehalten. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (200 ml) gelöst und durch einen Stöpsel aus Silica (3 1/2''·3'') mit Toluol eluiert. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, zur Trockne eingedampft, erneut in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst, mit Pentan (500 ml) verdünnt und auf 150 ml konzentriert. Zusätzliches Pentan (200 ml) wurde zu dem Niederschlag gegeben, welcher dann filtriert wurde, um die Titelverbindung (5,0 g), Fp 118-121º, zu erhalten. Weitere 0,34 g des Produkts wurden aus dem Filtrat isoliert. Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;O&sub2; berechnet: C 82,91; H 4,09%; gefunden: C 83,00; H 4,13%. Das NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur überein.

5B 2-[(Benzo[b]naphtho[2.1-d]furan-5-ylmethyl)amino-2-methyl-1.3-propandiol

Die Titelverbindung wurde als Methansulfonatsalz(e) mittels einem zu Beispiel 1 analogen Verfahren aus Benzo[b]naphtho[2.1-d]furan-5-carboxaldehyd und 2-Methyl-1,3-propandiol hergestellt; Fp 216-218º (EtOH:Et&sub2;O/1:4). Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub6;S berechnet: C 60,23; H 5,93; N 3,19; S 7,31%; gefunden: C 60,22; H 5,93; N 3,18; S 7,30%; das NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur überein.

Beispiel 6

2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl)amino[-2-methyl-1,3-propa-ndiol

6A 7-Bromomethl-benzo[b]naphtho[2,3-d]furan

In einen Rundkolben wurden 7-Methyl-benzo[blnaphtho-[2,3-d]furan (16,0 g. 0,07 Mol, ex. Pars), N-Bromsuccinimid (12,8 g. 0,072 Mol), eine katalytische Menge Benzoylperoxid (0,01 g) und Kohlenstofftetrachlorid (1 l) gegeben. Die Mischung wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert, um das bei der Umsetzung gebildete Succinimid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde dann aus der Reaktionsmischung durch Rotationsverdampfung entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Toluol als Elutionslösungsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wiederum durch Rotationsverdampfung entfernt, wobei 22,0 g Produkt erhalten wurden. Das Material (welches bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck ergab und beim NMR rein war) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

6B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propandiolmethansulphonat 1/4 Hydrat

In einen Rundkolben wurden 7-Bromomethyl-benzo[b]naphtho[2,3-d]furan (22,0 g. 0,0706 Mol), Kaliumcarbonat (19,49 g, 0,141 Mol) und absolutes Ethanol (600 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann durch Rotationsverdampfung entfernt, wobei ein weißer Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde mit heißem Wasser (500 ml) geschüttelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und der resultierende Feststoff filtriert. Die Mischung wurde filtriert und der resultierende Feststoff zweimal mit warmem Wasser (500 ml) gewaschen. Der nasse Feststoff wurde in absolutem Ethanol (400 ml), enthaltend Methansulphonsäure (3 ml) gelöst. Die Flüssigkeit wurde durch einen Feinfritten-Glastrichter filtriert und das Filtrat mit Ether auf 2 l verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether (1/2) umkristallisiert. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen über Nacht bei 80º, wurden 9,67 g der Titelverbindung (6) (32%), Fp 248-249º (dec) erhalten. Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub6;S 1/4H&sub2;O berechnet: C 60,48; H 5,95; N 3,17; S 7,30%; gefunden: C 60,60; H 5,89; N 3,21; S 7,35%.

Beispiel 7

2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-pr-opandiol

7A Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 2B beschriebenen Verfahrens ergab Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen (Cambridge Chemical, Inc.) Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-carbaldehyd, Fp 199º in 80,1% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

7B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl)amino-2-methyl-1,3- propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-carbaldehyd (7A) und 2-Amino-2-methyl-1,3- propandiol (Aldrich) 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-dlthiophen-6-ylmethyl)amino-2- methyl-1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 242-243º in 67,1% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 8

2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)amino-2-methyl-1,3-pro-pandiol

8A Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-carbaldehyd

In einen mit einem Magnetrührstab, Rückflußkühler und N&sub2;-Einlaßleitung ausgerüsteten Rundkolben wurden 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) (Aldrich, 38,6 g, 0,119 Mol), H&sub2;O (100 ml) und CHCl&sub3; (1500 ml) gegeben. Nachdem die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß gehalten wurde, wurde 8- Methylbenzo[b]naphtho-[2,3-d]thiophen (Cambridge Chemicals, Inc., 21,0 g. 89,6 mMol) dem Kolben zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurde eine weitere Portion DDQ (19,3 g, 85 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde dann über Nacht unter Rückfluß gehalten, gekühlt und die tiefrote Lösung filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann durch Rotationsverdampfung entfernt und das restliche H&sub2;O durch azeotrope Destillation mit mehreren Portionen Toluol entfernt. Das Material wurde dann in Toluol (500 ml) gelöst und auf eine 40·10 cm Säule aus SiO&sub2; aufgebracht und mit weiterem Toluol als Lösungsmittel eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, wobei 7,12 g rohes Material erhalten wurden. Dieses wurde zweimal aus Toluol auskristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei 5,35 g Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-carbaldehyd, Fp 182-185º (22,7% Ausbeute) erhalten wurden, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

8B 2-[(Benzo[b[naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3- propandiolmethansulphonat. 6/10 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[2.3-d]thiophen-8-carbaldehyd (8A) und 2-Amino-2-methyl-1,3- propandiol (Aldrich) 2-[(Benzo[b]naphtho(2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)amino]- 2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat 6/10 Hydrat, Fp 245-246º (dec) in 60,1% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 9

2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-pr-opandiol

9A Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens ergab 7-Methylbenzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen (Cambridge Chemical, Inc.) Benzo[b]naphtho[2.3-d]thiophen-7-carbaldehyd, Fp 199-200º in 18,7% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur entsprach.

9B 2-[(Benzo[b]naphtho[2.3-d]thiophen-7-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3- propandiolmethansulfonat. 1/2 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-carbaldehyd (9A) und 2-Amino-2-methyl-1,3- propandiol (Aldrich) 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)amino]- 2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat.1/2 Hydrat, Fp 210-211º (dec) in 75,8% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 10

2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-11-yl)methylamino]-2-methyl-1,3-prop-andiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-11-carbaldehyd (2B) und 2-Amino-2-methyl-1,3- propandiol (Aldrich) 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-11-ylmethyl)amino]-2- methyl-1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 219-220º (dec) in 68,8% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 11

2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol

11A 5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 8A angegebenen Verfahrens ergab 5-Ethyl-7- methyl-5H-benzo[b]carbazol (Cambridge Chemical, Inc.) 5-Ethyl-5H-benzo[blcarbazol-7-carbaldehyd, Fp 130-133º in 15,4% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N) entsprach.

11B 2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-yl)methylamino]-2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben 5-Ethyl- 5H-benzo[b]carbazol-7-carbaldehyd (11A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-yl)-methyllamino]-2-methyl- 1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 219-220º (dec) in 40,2% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 12

2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-yl)methylamino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol

12A 5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 2 angegebenen Verfahrens ergab 5-Ethyl-6- methyl-5H-benzo[b]carbazol (Cambridge Chemical, Inc.) 5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-carbaldehyd, Fp 95,5-96,5º in 44,9% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N) entsprach.

12B 2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-yl)methylamino]-2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben 5-Ethyl- 5H-benzo[b]carbazol-6-carbaldehyd (12A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-yl)-methylaminol-2-methyl- 1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 174-175º in 68,0% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 13

2-[(Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-pr-opandiol

13A Benzo[b]naphtho[1.2-d]thiophen-5-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 2 angegebenen Verfahrens ergab Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-carbaldehyd, Fp 142-144º in 43,3% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

13B 2-[(Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3- propandiolmethansulfonat. 1/2 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-carbaldehyd (13A) und 2-Amino-2-methyl-1,3- propandiol (Aldrich) 2-[(Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl)amino]- 2-methyl-1,3-propandiolmethansulfonat. 1/2 Hydrat, Fp 209-209,5º in 73,7% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 14

2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-2-ylmethyl)-amino]-1,3-propandio-l

14A Phenanthro[1,2-b]furan-2-methanol

In einen mit einem Magnetrührstab, Rückflußkühler, Stickstoffeinlaßröhre und Perlvorrichtung ausgerüsteten Rundkolben wurden Ethylphenanthro[1,2- b]furan-2-carboxylat (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc., 7,9 g. 27,2 mMol), Lithiumborhydrid (Aldrich, 0,65 g, 30 mMol) und trockenes THF (400 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann in H&sub2;O (1 l) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N HCl angesäuert und der resultierende weiße Feststoff filtriert, mit weiterem H&sub2;O (500 ml) gewaschen, dann in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) gelöst, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, auf 200 ml konzentriert und mit 500 ml Hexan verdünnt. Das resultierende Material wurde filtriert, mit Hexan (100 ml) gewaschen und über Nacht in einen Vakuumofen gegeben. Insgesamt wurden 6,1 g Phenanthro[1,2-b]furan-2-methanol, Fp 125-126º erhalten, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,) entsprach.

14B Phenanthro[1,2-b]furan-2-carbaldehyd

In einen mit einem Magnetrührstab, Rückflußkühler, Stickstoffeinlaßröhre und Perlvorrichtung ausgerüsteten Rundkolben wurden Phenanthro[1,2-b]furan-2-methanol (14A, 5,84 g. 23,5 mMol), Bariummanganat (Aldrich, 12,06 g. 47 mMol) und trockenes CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten, filtriert und die resultierende dunkelgelbe Lösung durch einen kleinen Stöpsel aus Silicagel filtriert, um anorganische Salze und Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Rotationsvrdampfung entfernt und das rohe Material unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan umkristallisiert, wobei nach dem Trocknen 5,27 g (91% Ausbeute) Phenanthro[1,2-b]furan-2-carbaldehyd, Fp 169º erhalten wurden, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,) entsprach.

14C 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-2-ylmethyl)-amino]-1,3-propandiolmethansulfonat. 1/2 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ergaben Ethylphenanthro[1,2-b]furan-2-carbaldehyd (14B) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-2-ylmethyl)-amino]- 1,3-propandiolmethansulfonat 1/2 Hydrat, Fp 168-170º (dec) in 57,1% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 15

2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-11-ylmethyl)-amino]-1,3-propandi-ol

15A Ethyl-11-formyl-phenanthro[1,2-b]furan-2-carboxylat

Unter Anwendung des in Beispiel 2B angegebenen Verfahrens ergab Ethylphenanthro[1,2-b]furan-2-carboxylat (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) eine rohe Mischung aus Aldehyden in 54% Ausbeute, welche in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe der Hauptkomponente dieser Mischung, Ethyl-11-formyl-phenanthro[1,2-b]furan-2-carboxylat. Fp ***, wurde durch Säulenchromatographie und anschließende Kristallisation (CH&sub2; Cl&sub2;/Hexan) hergestellt.

15B Phenanthro[1,2-b]furan-11-carbaldehyd

In einen mit einem Magnetrührstab, Kühler, Stickstoffeinlaßröhre und Perleinrichtung ausgerüsteten Rundkolben wurden Ethyl-11-formyl-phenanthro[1,2- b]furan-2-carboxylat (15 A, 2,5 g. 7,8 mMol), IN Natriumhydroxidlösung (25 ml), THF (50 ml) und H&sub2;O (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, bis die Umsetzung homogen war. Die Mischung wurde mit 1N HCl angesäuert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der rohe Feststoff wurde dann auf 150º mit Kupferpulver (0,9 g) und Chinolin (Aldrich, 25 ml) während 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und das Chinolin unter Vakuum entfernt, wobei ein roher dunkelgrüner Feststoff erhalten wurde. Nach der Chromatographie und Kristallisation (CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan) wurden 0.71 g (37% Ausbeute) Phenanthro[1,2-b]furan-11- carbaldehyd, Fp 145-150º, erhalten, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H) entsprach.

15C 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-4-ylmethyl)-amino]-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[1,2-b]furan-11-carbaldehyd (15B) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-11-ylmethyl)-amino]-1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 186-188º (dec) in 57,6% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 16

2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]thiophen-2-ylmethyl)amino]-1,3-propand-iol

16A Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-methanol

Unter Anwendung des in 14A angegebenen Verfahrens ergab Ethylphenanthro[1,2-b]thiophen-2-carboxylat (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-methanol, Fp 169-170,5º in 98,0% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

16B Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-carbaldehyd

Unter Anwendung des in 14B angegebenen Verfahrens ergab Phenanthro[1,2- b]thiophen-2-methanol (16A) Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-carbaldehyd, Fp 209-210º in 82,9% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

16C 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]thiophen-2-ylmethyl)amino]-1,3-propandiolmethansulfonat. 3/5 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-carbaldehyd (16B) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]-thiopen-2-yl)methyl)amino]-1,3-propandiolmethansulfonat. 3/5 Hydrat, Fp 209-209,5º (dec) in 82,7% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 17

2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]thiophen-11-ylmethyl)amino]-1,3-propan-diol

17A Phenanthro[1,2-bithiophen-11-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 2B angegebenen Verfahrens wurde Ethylphenanthro[1,2-b]thiophen-2-carboxylat formuliert, wobei in geringer Ausbeute eine Mischung aus Aldehydestern erhalten wurde. Die Mischung wurde direkt hydrolysiert, wie in Beispiel 15B und die resultierende rohe Mischung aus Aldehydsäuren wurde wie in Beispiel 15B decarboxyliert, wobei eine Rohmischung aus Aldehyden erhalten wurde. Die Hauptkomponente der Mischung, Phenanthro[1,2-b]thiophen-11-carbaldehyd, Fp 161,5-162,5º, wurde nach Chromatographie und Kristallisation in 3,1% Gesamtausbeute für diese Reihenfolge erhalten, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

17B 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]thiophen-11-ylmethyl)amino-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[1,2-b]thiophen-11-carbaldehyd (17B) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]-thiophen-11-ylmethyl)amino]- 1,3-propandiolmethansulfonat, Fp 206-207º (dec) in 56,5% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 18

2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl)amino-1,3-propandiol

18A Phenanthro[4.3-b]furan-2-methanol

Unter Anwendung des in Beispiel 14A angegebenen Verfahrens ergab Ethylphenanthro[4,3-b]furan-2-carboxylat (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) in 91% Ausbeute Phenanthro[4,3-b]furan-2-methanol, Fp 125-126º, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur entsprach.

18B Phenanthro[4.3-b]furan-2-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 14B angegebenen Verfahrens ergab Phenanthro[4,3-b]furan-2-methanol (18A) in 91,2% Ausbeute Phenanthro[4,3-b]furan- 2-carbaldehyd, Fp 169º, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur entsprach.

18C 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl)amino-1,3-propandiolmethansulfonat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[4,3-b]furan-2-carbaldehyde (18B) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl)amino]-1,3-propandiolmethansulfonat. Fp 186-188º (dec) in 56,5% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 19

2-Methyl-2-[(phenanthro[4.3-b]thiophen-7-ylmethyl)amino-1,3-propandi-ol

19A Phenanthro[4.3-b]thiophen-7-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 17A angegebenen Verfahrens ergab Ethylphenanthro[4,3-b]thiophen-2-carboxylat (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) in 6,7% Ausbeute Phenanthro[4,3-b]thiophen-7-carbaldehyd, Fp 173- 177º, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

19B 2-Methyl-2-[(phenanthro[4.3-b]thiophen-7-ylmethyl)amino]-1,3-propandiolmethansulfonat. 1 /4 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[4,3-b]thiophen-7-carbaldehyd (19A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]thiophen-7-ylmethyl)amino]-1,3-propandiolmethansulfonat 1/4 Hydrat, Fp 189-191º (dec) in 53,8% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 20

2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl)amino]-1,3-propandio-l

20A Unter Anwendung des in Beispiel 2 angegebenen Verfahrens ergab Phenanthro[9,10-b]furan (hergestellt nach dem Verfahren von P. Muller and J. Pfyffer, Chimia 38, 79 (1984)) Phenanthro[9,10-b]furan-2-carbaldehyd, Fp 84-85º in 32,8% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H) entsprach.

20B 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl)amino]-1,3-propandiolmethansulfonat. 1/5 Hydrat·1/5 EtOH

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[9,10-b]furan-2-carbaldehyd (20A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl)-amino]-1,3-propandiolmethansulfonat 1/5 Hydrat 1/5 EtOH, Fp 218-219º (dec) in 39,2% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Beispiel 21

2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-c]thiophen-1-ylmethyl)-amino-1,3-propan-diol

21A Phenanthro[9,10-c]thiophen-1-carbaldehyd

Unter Anwendung des in Beispiel 2 angegebenen Verfahrens ergab Phenanthro[9,10-c]thiophen (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) Phenanthro[9,10-c]thiophen-1-carbaldehyd. Fp 198-199º in 85,9% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,S) entsprach.

21B 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-c]thiophen-1-ylmethyl)-amino-1,3-propandiolmethansulfonat. 1/4 Hydrat

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens ergaben Phenanthro[9,10-c]thiophen-1-carbaldehyd (21A) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (Aldrich) 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-c]thiophen-1-ylmethyl)amino]- 1,3-propandiolmethansulfonat 1/4 Hydrat, Fp 180-187º (dec) in 39,2% Ausbeute, wobei die Analyse korrekt der zugeordneten Struktur (C,H,N,S) entsprach.

Antitumor-Untersuchungsergebnisse

Verfahren zur Bewertung der Antitumorwirksamkeit dieser Verbindungen sind im wesentlichen diejenigen, wie sie beim Tumor-Panel durch das Development Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, A. Goldin et al, Methods in Cancer Research, Band XVI, Seite 165, Academic Press (1979) angewandt werden. Einige Änderungen hinsichtlich der Dosishöhe und des Verabreichungsplans sind durchgeführt worden, um die Prüfeffizients zu erhöhen.

Lymphozyten-Leukämie P388/O-Test

CD2-F&sub1;-Mäuse des gleichen Geschlechts mit einem Gewicht innerhalb 20 ± 3 g werden für diesen Test verwendet. Die Kontroll- und Prüftiere werden intraperitoneal mit einer Suspension von 106 lebensfähigen P388/O-Tumorzellen am Tag 0 injiziert. Bei jedem Test wurden verschiedene Dosishöhen, welche den LD&sub2;&sub0; für die Verbindung umfassen, bewertet; wobei jede Dosishöhengruppe 6 Tiere umfaßt. Die Testverbindungen werden entweder in physiologischer Kochsalzlösung, enthaltend 0,05% Tween 80 oder destilliertem Wasser enthaltend 5% Dextrose, zubereitet und intraperitoneal an den Tagen 1, 5 und 9, bezüglich der Tumorimplantation verabreicht. Die Dosen beziehen sich auf mg/kg-Basis gemäß dem individuellen Körpergewicht der Tiere. Der Todestag wird für jedes Tier aufgezeichnet, für jede Gruppe der Mittelwert ausgewiesen und die Verhältnisse der mittleren Überlebensdauer für behandelte (T)/Kontroll (C)-Gruppen berechnet. Das Kriterium für die Wirksamkeit ist T/C·100 > 120%. Die Ergebnisse der P388/O-Prüfung sind in nachstehender Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Verbindung der Formel Optimale Dosis (mg/kg) T/C·100% (ausschließlich 30 Tages-Überlebende LD&sub2;&sub0; mg/kg 30 Tages-Überlebende keine Todesfälle

Zubereitungsbeispiele

A Tablette

Verbindung der Formel I (als Methansulfonat) 500,0 mg
Vorgelierte Maisstärke 60,0 mg
Natrium-Stärke-Glykolat 36,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Die Verbindung der Formel (I) wird fein vermahlen und innig mit den pulverförmigen Trägerstoffen, vorgelierter Maisstärke und Natrium-Stärkeglykolat vermischt. Die Pulver werden mit gereinigtem Wasser benetzt, um Granulate zu bilden. Die Granulate werden getrocknet und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Zubereitung wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 600 mg verdichtet.

B Tablette

Verbindung der Formel (I) 500,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
Lactose 83,8 mg
Magnesiumstearat 4,2 mg
Polyvinylpyrrolidon 14,0 mg
Stearinsäure 28,0 mg
Die Verbindung der Formel (I) wird fein vermahlen und innig mit den pulverförmigen Trägerstoffen, Maisstärke und Lactose vermischt. Die Pulver werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon, gelöst in gereinigtem Wasser und denaturiertem Alkohol, benetzt, um Granulate zu bilden. Die Granulate werden getrocknet und mit der pulverförmigen Stearinsäure und Magnesiumstearat vermischt. Die Zubereitung wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 700 mg verdichtet.

C Kapseln

Verbindung der Formel (I) 500,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Die fein verteilte Verbindung der Formel (I) wird mit der pulverförmigen Maisstärke vermischt und mit denaturiertem Alkohol benetzt, um das Pulver zu verdichten. Das getrocknete Pulver wird mit Stearinsäure vermischt und in Hartschalen-Gelatinekapseln eingefüllt.

D Sirup

Verbindung der Formel (I) 250,0 mg
Ethanol 250,0 mg
Glycerin 500,0 mg
Saccharose 3500,0 mg
Geschmacksmittel q.s.
Färbemittel q.s.
Konservierungsmittel 0, 1%
gereinigtes Wasser q.s. bis 5,0 ml
Die Verbindung der Formel (I) wird in Ethanol, Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers gelöst. Die Saccharose und das Konservierungsmittel werden in einem anderen Teil heißen gereinigten Wassers gelöst, dann wird das Färbemittel zugegeben und gelöst. Die zwei Lösungen werden vermischt und gekühlt, bevor das Geschmacksmittel zugegeben wird. Gereinigtes Wasser wird bis zum Endvolumen zugegeben. Der resultierende Sirup wird gründlich vermischt.

E IV-Injektion

Verbindung der Formel (I) (als Methansulfonat) 5,0 mg
Glycerin q.s. zur Isotonizität
Konservierungsmittel 0,1%
Chlorwasserstoffsäure oder wie zur Einstellung
Natriumhydroxid des pH erforderlich
Wasser für die Injektion q.s. bis 1 ml
Die Verbindung der Formel (I) und das Konservierungsmittel werden zu Glycerin und einem Teil des Wassers für die Injektion gegeben. Der pH wird mit Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid eingestellt. Wasser für die Injektion wird bis zum Endvolumen zugegeben, wobei die Lösung nach gründlichem Mischen vollständig ist. Die Lösung wird mittels Filtration durch ein 0,22 um- Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile 10 ml Ampullen oder Fläschen eingefüllt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

ArCH&sub2;NHR¹

oder ein Monomethyl- oder Monoethylether hiervon, wobei die Verbindung der Formel (I) einschließlich der Ether insgesamt nicht mehr als 29 Kohlenstoffatome enthält; ein Ester hiervon; ein Salz hiervon;

worin Ar ein 6,6,6,5-tetracyclisches aromatisches Ringsystem mit 15 bis 17 Ringatomen ist, welches einen fünfgliedrigen Ring enthält, in welchem ein Heteroatom vorliegt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, wobei die Substituenten zusammengenommen insgesamt nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten und gleich oder verschieden sind und aus Halogen; Cyano; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy substituiert sind; halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C &sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy; einer Gruppe S(O)nR², worin n eine ganze Zahl aus 0, 1 oder 2 und R² C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy substituiert ist, bedeuten; ausgewählt sind, oder worin Ar gegebenenfalls durch eine Gruppe NR³R&sup4; substituiert ist, welche nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten oder worin NR³R&sup4; einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthält, bildet; und

R¹

ist, worin R¹&sup6; Wasserstoff oder Methyl und R¹&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das tetracyclische aromatische Ringsystem aus der

umfassenden Gruppe ausgewählt ist, worin Z ein Heteroatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Ar aus

ausgewählt ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die CH&sub2;NHR¹-Seitenkette an einer der nachfolgend angezeigten Positionen gebunden ist:

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar aus der

worin Z = O, S NMe oder NEt

worin R = Me oder Et

worin Z = S oder O und

worin Z = S, O, NMe oder NEt

umfassenden Gruppe ausgewählt ist.

6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei Ar

ist, worin Z = S, O, NMe oder NEt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar 7H-Benzo(c)carbazol-10-yl oder Benzo(b)naphtho-(2,1-d)-furan-5-yl ist.

8. 2-[(Benzo(b)naphtho[2,1-d]thiophen-5-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3- propandiol, 2-[(Benzo(b)naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-prop-andiol, 2-[(Benzo(b)naphtho[1,2-d]furan-5-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-prop-andiol, 2-[( Benzo(b)naphtho[2,1-d]furan-5-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-propandiol, 2-Methyl-2-[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-yl)-methyl)-amino]-1,3--propandiol, 2-((Benzo(b)naphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl)-amino)-2-methyl-1,3-p-ropandiol, 2-(5 -Ethyl-(benzo[b]carbazol-7-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-(Benzo(b)naphtho[2,3-d]furan-11-ylmethyl)-amino)-2-methyl-1,3-prop-andiol, 2-(Benzo(b)naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)-amino)-2-methyl-1,3-pr-opandiol, 2-((5-Ethyl)-be nzo[b]carbazol-6-ylmethyl)amino)-2-methyl-1,3-propandiol, 2-((Benzo(b)naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)-amino)-2-methyl-1,3-p-ropandiol, 2-((Phenanthro[9,10-c]thiophen-1-ylmethyl)-amino)-2-methyl-1,3-propa-ndiol, 2-Methyl-2-[(phenanthro[9 ,10-b]furan-2-ylmethyl)-amino]-1,3-propandiol, 2-[(Benzo(b)naphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-p-ropandiol, 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl)-amino]-1,3-propandio-l. 2-[(Phenanthro[1,2-b]thiophen-2-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propand-iol, 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-2-ylmethyl)-amino]-1,3-propandio-l, 2-Methyl-2-[(phenanthro[4.3-b]thiophen-7-ylmethyl)-amino]-1,3-propan-diol, 2-[(Phenanthro[1,2-b]thiophen-4-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-pr opandiol, 2-[(Phenanthro[1.2-b]furan-4-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-propandio-l, 2-[Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl)-amino]-2-methyl-1,3-propa-ndiol und Monomethylether. Monoethylether, Ester und Säureadditionssalze hiervon.

9. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, welches Verfahren

(a) die Reduktion einer Verbindung Ar CH=NR¹ oder eines in geeigneter Weise geschützten Derivats hiervon und, falls zweckmäßig, nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe;

(b) die Reduktion einer Verbindung Ar·CO·NHR¹, in der die Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, und, falls zweckmäßig, nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen von den Hydroxygruppen;

(c) die Umsetzung einer Verbindung Ar CH&sub2;L, worin L eine abgehende Gruppe ist, mit einer Verbindung NH&sub2;R¹;

umfaßt.

11. Neue chemische Zwischenverbindungen der Formel Ar CH=NR¹, worin Ar und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.

12. Neue chemische Zwischenverbindungen der Formel Ar·CO·NHR¹, worin Ar und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.

13. Neue chemische Zwischenverbindungen der Formel ArCH&sub2;L, worin Ar wie in Anspruch 1 definiert ist und L ein Halogen oder Sulfonsäurederivat ist.

14. Verbindung der Formel (I) oder ein Ether, Ester oder Säureadditionssalz hiervon nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.

15. Verbindung der Formel (I) oder ein Ether, Ester oder Säureadditionssalz hiervon nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren.