DE1915230C3

DE1915230C3 - Hydroxyphenylalkylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis

Info

Publication number: DE1915230C3
Application number: DE1915230A
Authority: DE
Inventors: Per Arvid Emil Carlsson; Hans Rudolf Askim Corrodi; Sven Goeran Moelndal Hallhagen; Ulf Krister Junggren
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1968-04-01
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1978-10-26
Also published as: FR2005295A1; CH546214A; NO122979B; AT294039B; GB1238777A; SE348725B; FI51342B; AT289756B; FI51342C; DK120709B; US3758691A; CH546215A; US3655737A; CH516508A; NL6905061A; AT292666B; CH553153A; AT292665B; DE1915230B2; DE1915230A1

Description

HO

NH₂

in der R^! und R² CH₃-, C₂H₅- oder C3H₇-Gnippen bedeuten, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von t-(3-Hydroxyphenyl)-alkylaminen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

Z¹O

\~/— CH₂CH- R²

NH₂

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben und Z¹ eine Alkyl- oder Acylschutzgruppe bedeutet, die Gruppe Z¹ mit Hilfe einer starken Säure durch Wasserstoff ersetzt oder
>>) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂CH-R²
NH₂

Z²O

CH₂COR²

HO

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Formamid reduziert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

HO

OH

I
CHCHR²

NH₂

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben, reduziert oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH = C

HO

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben, reduziert und die jeweils erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ihr therapeutisch verträgliches Salz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein l-(3-HydroxyphenylJ-alkylamin nach Anspruch 1.

Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde. Sie betrifft substituierte Hydroxyphenylalkylamine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Die Verbindungen nach der Erfindung sind besonders wertvoll als blutdrucksenkende Mittel und als Mittel für die Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere als Antidepressiva. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Präparate.

Bekannte Verbindungen mit einschlägiger Wirkung sind3-Hydroxy-4-methylnorephedrin

CH₃

■?

-CH(NH₂)-CH₃

OH

HO
und Λ-MethyI-m-tyramin

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben und Z² eine Aralkylschutzgruppe bedeutet, die Gruppe Z² durch katalytische Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

\~V- CH₂CHCH₃

HO

NH₂

Es erwies sich, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung gegen erhöhten Blutdruck

■so wirkende und antidepressive Eigenschaften ohne unerwünschte sympathicomimetische Nebenwirkungen besitzen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen narh der Erfindung in der Lage sind, in das Gehrin einzudringen, wo>sie von den noradrenergi-

^r>5 sehen Neuronen aufgenommen werden und als sogenannte »false transmitters« wirken. Auf diese wertvolle und überraschende Eigenschaft ist die gegen erhöhten Blutdruck wirkende und antidepressive Aktivität der Verbindungen zurückzuführen.

Mi 3-Hydroxy-4-methylnorephedrin besitzt keine Wirksamkeit gegen erhöhten Blutdruck und wirkt nicht antidepressiv, da es nicht in das Gehirn eindringt und dort daher nicht das Noradrenalin ersetzt.

Λ-Methyl-m-tyramin gelangt zwar über das Blut in

h^rj das Gehirn, zeigt aber eine hohe sympathicomimetische Aktivität, welche zu einem Ansteigen des Blutdrucks führt. Das Ansteigen des Blutdrucks, welches durch diese Nebenwirkung verursacht wird, überdeckt die

R²CH₂NO₂

Fe + HCl

Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, die auf Grund der Methode b) Fähigkeit der Verbindung, in den noradrenergischen Neuronen des Gehirns als »false transmitter« zu wirken, erwartet werden könnte. Außerdem ist a-Methyl-m-tyramin giftiger als die Verbindungen nach der Erfindung,

Ein weiterer Vorteil der Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den erwähnten bekannten Verbindungen ist der, daß die hier beschriebenen Substanzen in der Lage sind, 5-Hydroxytryptamin im Gehirn freizusetzen. Auf diese Eigenschaft ist in der Hauptsache die antidepressive Aktivität der Verbindungen zurückzuführen. Keine der erwähnten bekannten Verbindungen zeigt diese Wirkung.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

In der Variante a) kann die Abspaltung der Schutzgruppe, die zweckmäßig eine Methylgruppe ist, mit HBr als starker Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel I erfolgen.

Bei der Variante b) ist die Aralkylschutzgruppe Z² 20 HCOOH

zweckmäßig eine Benzylgruppe. Die Abspaltung kann durch Hydrogenolyse erfolgen.

Die Reduktion gemäß Variante c) erfolgt z. B. in Gegenwart von HCOOH nach Leuckart.

Die Reduktion in der Variante d) erfolgt zweckmäßig durch katalytische Hydrierung.

Die Reduktion gemäß e) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Einige der möglichen Wege zur Herstellung von jo Ausgangsmaterialien für die Methoden a), b), c) und e) sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata angegeben, die als weitere Erläuterungen der verschiedenenen oben beschriebenen Herstellungsmethoden dienen. Die Substituenten R¹ und R² in den Reaktionsgleichungen » haben die gleiche Bedeutung wie oben, und Z^J ist ein Wasserstoffatom oder der Rest Z¹.

HCONH₂

R¹

HO R¹

HO

R¹

(Leuckart-Reaktion)

Methode c) (Z³ = Z¹) R² CH₂ NO₂

Methode a)

Z³O

CHO

40

4) Fe + HCI

HBr

R²CH₂NO₂

LiAIH₄

Z³O

R"

HCOOH
HCONH₂

Z³O

CH₂CH-R²
NH, (Leuckart-Reaklion)

Methode e)

-CHO

CH = CR²

NO₂

CH₂COR²

\— CH₂CH-R²

NH₂

CHO

Z³O R'

HO

R¹

HO'

HBr

HO

-CH₂CH-R²
NH, LiAIH₄

HO R¹

HO'

CH₂COR²

CH₂CH-R² NH₂

CH = C-R²

NO,

-CH₂CH-R²

NH,

R¹

Die Verbindungen nach der Erfindung liegen in Form Tabelle I

eines Raccmats optisch aktiver Isomerer vor, die auf für

die Aufspaltung eines Amins an sich bekannte Weise isoliert werden können.

Das bei den obigen Umsetzungen erhaltene Racemat kann in die Enantiomeren aufgetrennt werden, indem man die freie Base in ein Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure, z. B. Weinsäure, überführt und das Amin nach üblicher Trennung des so erhaltenen Diastereoisomerengernisches regeneriert. ίο

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung entweder als gereinigtes Isomer, welches biologisch aktiv ist, oder in Form des Gemisches von Isomeren, welches man als Folge der oben beschriebenen Reaktionen oder irgendwelcher anderen Reaktionsfolgen zur Herstellung der Verbindungen erhält und welches das biologisch aktive Isomer oder die Isomeren enthält, verwendet werden können.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die hierfür benutzt werden können, sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Zitronen-. Wein- oder Bernsteinsäure.

Außerdem werden pharmazeutische Präparate bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial umfassen. Solche Präparate können für orale, rektale oder parenterale Verabreichung vorgesehen sein.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% aktive Substanz enthalten. Flüssige Präparate für rektale Verabreichung können in Form wäßriger Lösungen vorliegen, die etwa 0.1 bis 2 Gewichts-% aktive Substanz enthalten.

Wenn z.B. l-(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-butylamin-(2) oder l-(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2) oral oder rektal verabreicht werden, können sie in stark variierenden Dosen von beispielsweise 20 mg bis 1 g je Tag gegeben werden, doch werden gewöhnlich Dosierungen von 50 bis 500 mg pro Tag gegeben, wobei Mengen zwischen 100 und 300 mg üblicherweise bevorzugt sind. Bei intravenöser Verabreichung können Dosierungen von etwa 5 bis 100 mg je Tag. vorzugsweise von etwa 10 bis 50 mg gegeben werden.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1
Herstellung von Ausgangsmaterialicn

a) Herstellung von

l-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-2-nitro-l -propen

28,9 g m-Mcthoxy-p-methylbenzaldehyd wurden in 75 ml Toluol gelöst und unter Rückfluß mit 46.8 g Nitroäthan, 1,5 ml Essigsäure, 1,5 mi n-Butylamin und 0,15 g p-ToluolsuIfonsäure erhitzt, bis die theoretische Wassermenge abgespalten war. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Äthanol-Wasser gereinigt.

In analoger Weise wurden die in Tabelle I ^ aufgeführten Verbindungen erhalten. R¹ und R² haben die obige Bedeutung, und Z bezeichnet die bei clrr Synthese verwendet-¹ .Schutzgruppe.

F. (

CH₃	CH₃	51
CH₃	CH₃
CH₃	CHj	48
CH₃	COCH₃	47
C₂H₅	CH₃	76
C₃H₇	CH₃	65

4-CH₃

5-CH3

6-CH₃

4-C₂H₅

4-CH₃

4-CH3

b) Herstellung von m-Methoxy-p-methylphenylaceton

Zu einer Lösung von 0,8 Mol l-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-2-nitro-l-propen in 300 ml Toluol und 875 ml Wasser wurden 326 g Eisenpulver und 33 g Eisen(l^!)-chlorid zugesetzt Das Gemisch wurde gerührt und auf 8O⁰C erhitzt. i.<2ml konzentrierte Salzsäure wurden mit solcher Gesch Bindigkeit zugesetzt, daß der Rückfluß beibehalten wurde. Nach Zugabe der Salzsäure wurde das Gemisch eine halbe Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt und danach eine' Dampfdestillation unterzogen. Das Destillat wurde mit Äther extrahiert, die organische Schicht zweimal mit 3°/oiger Natriumdisulfitlösung und sodann mil Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-

jo sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand war rein genug für die nächste Verfahrensstufe.

c) Herstellung von
1-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2)

0,044 Mol des substituierten 2-Pheny!propans, 13.5 g frisch destillierten Formamids und 2.5 g 100%ige Ameisensäure wurden unter Rühren 5 Stundin unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Wasser und 50 ml Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Alkalischmachen mit 30%iger Natronlauge wurde das Produkt in Äther aufgenommen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft.

d) Herstellung von
l-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2)

50 67,1 g 1-(Metboxy-p-methylphenyl)-2-nitro-1-propen in 200 ml trockenem Äther wurden zu einem gerührten Gemisch von 32 g L1AIH4 in 1000 ml trockenem Äther mif solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Lösungsmittel ohne Erhitzen von außen unter geringem Rückfluß siedete. Das Gemisch wurJe 2 Stunden gerührt und erhitzt. Dann wurden 20 ml Äthylacefat vorsichtig unter heftigem Rühren zugegeben und sodann 40 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Ätherlösung mit 2 η-Salzsäure geschüttelt. Nach Alkalischmachen der sauren Lösung und Ätherextraktion wurde das Amin erhalten. D?s Produkt konnte ohne weitere Reinigung in det nachfolgenden Verfahrensstufe verwendet werden. Die in Tabelle Il aufgeführten Verbindungen wurden nach der gleichen Methode hergestellt. R¹ tind R² haben dabei die obige Bedeutung, und Z wird zur Bezeichnung der verwendeten Schutzgruppe benutzt.

Tabelle II

R¹	CH,
4-Cll,	CH,
5-CH,	CH,
6-CH,	CiII
4-Cll·.	CH
4 CH,

Ausheule

CII, 68

CTI, 40

CH, 75

CH, 87

CH-. 80

Beispiel 2

Herstellung von
I (m-Hydroxy-p-methylphenyl)-propylamin(2)

39.3 g I (m-Mcthoxyp-meihylphenyl)-propyl-

<1ffrttl-y£^ tu jynr im nun

l^ 1.49) wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die :< < Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und in Wasser gelöst. Die Wasscrlösung wurde mit Ammoniak leicht alkalisch gemacht und der Niederschlag aus Diisopropy lather um kristallisiert.

In analoger Weise wurden die folgenden Substanzen y, hergestellt. R¹ und R-' haben die obige Bedeutung.

Libelle III

4-Cll;

CII,
C H₁
CII,
CMI,
C ,11-

134
100
131
107
117

b) 1.81 g mllydroxy-p-methylnorephedrin wurden in 20 ml 1 η-Salzsäure gelöst und mit Pd/C als Katalysator bei 50 C" hydriert. Nach 5 Stunden waren 250 ml Wasserstoff aufgenommen, und die Desoxybase wurde durch Alkalischmachen der filtrierten Lösung isoliert. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther war der Schmelzpunkt 134 C. Die Substanz war identisch mit der in Beispiel 2a erhaltenen Substanz.

Beispiel 3

Herstellung von
l-(m-Hydroxy-p-äihylphenyl)-propylamin-(2)

I -(m-Hydroxy-p-äthylphenyl)-propylamin-(2) wurde nach der Methode des Beispiels Id durch Reduktion von l-(m-Hydroxy-p-äthyiphenyl)-2-nitro-l-propen mit Hilfe von LiAIHj hergestellt. F. 109°C.

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden.

Lactose
Gelatine
Talcum
Magncsiumstearat

Beispiel 5

Siippositorien

jedes Suppositorium enthalt

Aktive Substanz
Ascorbylpalmitat
Suppositoriengrundlage ad

Sirup

Aktive Substanz
Flüssige Glucose
Sucrose
Ascorbinsäure
Natriumpyrosulfit
Dinatriumedetat
Orange¹ ^ssen;
Zugelassener Farbsiolf
Gereinigtes Wasser ad

Beispiel 7

160.0 mg

1.5 mg

12.0 mg

I^jng

25Ö.O mg

50,0 mg

1,0 mg

2 000.0 mg

0,500 g

30.0 g

50.0 g 0.1 g 0,01g 0.01 g 0,025 g 0.015 g 100.0 g

Injcktionslösung	0.100 mg
Aktive Substanz	0.500 mg
Natriumpyrosulfit	0.100 mg
Dinatriumedetat	8.500 mg
Natriumchlorid	1.00 mg
Steriles Wasser für Injektion ad
Beispiel 8
Tabletten

60

Beispiel 4

Tabletten

Jede Tablette enthält

Aktive Substanz
Maisstärke

50,0 mg
25.0 mg Aktive Substanz (50 g). Lactose (100 g). Calciumcitrat (50 g) und Stärke (50 g) wurden miteinander vermischt und unter Verwendung einer 10%igen wäBrigen Gelatinelösung granuliert. Die Granalien wurden durch ein 20-Maschen-Sieb passiert, mit Magnesiumstearat (1.5 g) und Talcum (5 g) vermischt und sodann unter Verwendung einer 9-mm-Presse tablettiert.

Pharmakologische Versuche

I. Wirkung einer Freisetzung und Verdrängung von Noradrenalin im Mäusehirn

Die Substanzen wurden intraperitoneal Mäusen (männlich. NMRI, Körpergewicht 18 bis 22 g) in einer Dosierung von 30 mg/kg verabreicht. Es wurden 6 Tiere je Gruppe verwendet. Das Noradrenalin in den Gehirnen wurde fluorimetrisch nach B e r 11 e r. Ca rl sso η und Rosengren (Acta. physiol. scand., 44. Seile 273. 1958) 1. 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die Werte sind in Prozent der Normalwerte (450 ±9 ng/g) angegeben.

Tabelle IV

üemirß Erfindung:

4-CHj	CII,	ty ram in
4 C-.,Hs	CH,
4-C II,	C₁II-
4-CIIi	CII,
5-CH₁	cn,
6-CII₁	CH₁
Vergleich:
3-1 lydroxy-4-methyl
norephedrin
tf-Methyl-m-
I

Noradrenalinmenge im Ciohirn in % der Normalwcrtc nach

SKI.

60,6

75,8
91.0
W. I
70.«

74,5

97.2
72.5

2Std.

48,6 68,3 85,4 87.4 51,4 59,8

99,0 54.2

4 SId.

37,5
60.5
80,0
88,1
68.3
67,8

102.5 53.1 X Std.

48,1
68,5

'»2,5
%,3
87.2
99.0

103.7
61,3

Sympathicomimetische
Wirkung (l'iloerektion,
SpeichclfluU, i:\nphthiilnius)

+ f

Diese Versuche /eigen

a) daß 3-Hydroxy-4-mcthylnorephedrin nicht in das Gehirn eindringt und Noradrenalin nicht verdriingt. was zu einer Noradrenalinverminderung im Gehirn führen würde,

b) daß Λ-Methyl-m-lyramin eine unerwünscht hohe sympathicomimetische Wirkung besitzt, die zu übermäßigen Anzeichen von Piloerektion. Speichelfluß und Exophthalmus führt, und

c) daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in das Gehirn eindringen und Noradrenalin durch Verdrängung (ausgedrückt als Noradrenalinverminderung) freisetzen, ohne störende sympathicomimetische Wirkungen zu verursachen.

2. Toxizität

Die intraperitoneale und perorale Toxizität wurde bei Mäusen als LDso bestimmt.

Tabelle V	LD₅₀ bei	LD₅U bei	Beobachtete
R¹ R²	Mäusen	Mäusen	sympathico
			mimetische
	(mg/kg i.p.)	(mg/kg p.o.)	Wirkung
	200	400	++
4-CHj CH₃	300	500	-
4-CH₅ CH₃	400	700	-
4-CH₃ C₃H₇	400	800	-
4-CHj C₂H₅	400	750	-
5-CHj CH₃
Vergleich:	100	200	++++
ff-Methyl-m-
tyramin	150	300	+ + + +
3-Hydroxy-
4-methyl-
norephedrin

Dieser Versuch zeigt, daß die Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen eine niedrige intraperitoneale und orale Toxizität besitzen.

3. Antihypertensive Wirkung

Wenn l-(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2) gelöst in Trinkwasser an nierenhypertensive Ratten in Dosierungen von 5 bis 10 mg/kg je Tag verabreicht wurde, nahm deren Blutdruck (170 bis 200 mm Hg) in wenigen Tagen auf 100 bis 120 mm Hg ab und blieb auf dieser Höhe, bis die Verabreichung des Mittels beendet wurde. Die bekannten Verbindungen 3-Hydroxy-4-methylnorephedrin und Λ-Methyl-m-tyramin reagiertt.-i nicht in ähnlicher Weise, wenn sie in der gleichen Dosierung verabreicht wurden. J-Hydroxy^-methylnorephedrin vermindert den Blutdruck nicht, und a-Mcthyl-m-tyramin verursacht eine anfängliche Erhöhung des Blutdruckes auf 190 bis 210 mm Hg infolge seiner sympathicomimetischen Wirkung, wonach der Blutdruck allmählich absinkt.

Dieser Versuch zeigt, daß nur Verbindungen, die in das Gehirn eindringen und dort eine Freisetzung und Verdrängung von Noradrenalin verursachen, antihyper-'.ensive Aktivität besitzen. «-Methyl-m-tyramin besitzt eine antihypertensive Wirkung, die jedoch durch die sympathicomimetische Wirkung dieser Substanz maskiert ist, welche zu einer anfänglichen unerwünschten Steigerung des Blutdruckes führt.

4. Wirkung einer Freisetzung und Verdrängung von
5-Hydroxy-tryptamin im Mäusehirn

Substanzen nach der Erfindung wurden intraperitoneal Mäusen (männlich, NMRI, Körpergewicht 18 bis 22 g, 6 Tiere je Gruppe) verabreicht. Die Menge an 5-Hydroxytryptamin im Gehirn wurde fluorimetrisch nach Bertier und Rosengren (Experientia 15, Seite 382, 1959) 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die Werte sind in % der Normaiwerte (460 ± 14 ng/g) angegeben.

Tiihellc Vl

R¹	R²	Dosis	5-1 lydrijxylryptamin-
			mciiüe nach 4 St;].
		(mg/kg)	in % der Norrmilwcrtc
4-CII,	CiI,	50	82,2
4-CII,	CH,	50	62,2
4-cii,	ClIs	100	51,0
5-CH,	cii,	100	89,1
6-ClI₁	cn,	100	87,3
4-CH,	CII,	100	85,4

Vergleich:

3-Hydro\y-4-methyl- 50 103,3

norephcdrin

ii-Mclhvl-m-tvramin 50 II¹).I

Dieser Versuch zeigt, daU die Verbindungen nach der vorliegenden I>findiing im Gegensatz zu vMcthyl-mtyraniin in der Lage sind, im Mäusehirn 5-1 lydroxytryplamin frcizuset/cn und zu verdrängen. Höhere Dosen ;ils 50 mg/kg konnten tür die beiden bekannten Veigleichssubsuin/en infolge der Toxi/iläi dieser Verbindungen nicht angewendet werden.

Claims

Patentansprüche:

1. l-(3-Hydroxyphenyl)-alkylamine der allgemeinen Formel I

R¹

^"S-CH₂CH-R²

(D