DD264919A5 - Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-3-aminochromanen der allgemeinen Formel I, worin R1 eine gesaettigte oder ungesaettigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring substituiert oder unsubstituiert sein kann und das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R1 und R2 zusammen einen 4- oder 6gliedrigen Ring bilden, der 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthaelt. Ausserdem werden nach dem erfingungsgemaessen Verfahren Entaniomere und physiologisch vertraegliche Salze dieser Verbindungen hergestellt. Die neuen Verbindungen koennen als Werkstoffe in Arzneimitteln fuer die Human- und Veterinaermedizin verwendet werden, insbesondere zeigen sie eine Aktivitaet auf das Zentralnervensystem. Formel I

Description

worin R⁴, R¹ und R² wie oben definiert sind, durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, in eine Verbindung der Formel I oder la umwandelt, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssnlz umwandelt oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende Base oder ein anderes physiologisch verträgliches Säureadditionsselz umwandelt und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch unter Bildung eines reinen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unter Ethyl und n-Propyl ausgewählt sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Dipropylamlno-B-hydroxychroman, Enantiomere desselben und/oder physiologisch verträgliche Salze desselben gewinnt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das orfindungsgemaße Verfahren hergestellten B-Hydroxy-S-amlnochromane können für die Verbindung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit therapeutischer Aktivität über das Zentralnervensystem verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In J. Mod. Chem., Hand 27, Seiten 1340 bis 1343 (11)94) Ist OJ-Dihydroxy-S-amlnochroman beschrieben, und dieses soll dopaminergische Aktivität Im Zentralnervensystem haben

In der EP-A-O041488 sind Tetraline der allgemeinen Formel

beschrieben, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet und R' eine Altcylgruppc η it 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzy!gruppe oder Phenethylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylguippe nil 1 bis 5 Kohlen; tolfaton,on ist. Solche Verbindungen sollen eine Wirkung auf dip 5-Hydroxytryptamin-Neuronen bei Säugetieren haban.

ΖΙ·Ι der Erfindung

Ziel der Erfin Jung ist dia Herstellung neuer bcis&eror Verbindungen mit theropnutischer Wirkung über das Zentralnervensystem.

Darlegung des Wesen· <Jtr Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur He.stelljny von Vorbindungen mit therapeutischer Aktivität im Zentralnervensystem, de oino selektive Wirkung auf die 5-Hydroxytryptamin-R 3/eptoren bei Säugetieren einschließlich Menschen haben. Diese Verbindungen sind S-Hydroxy-3-aminochromano der allgemeinen Formel I

OH

worin R' eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring substituiert oder unsubstituiert sein kann und das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und R' ein Wassorstoffatom odor eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder A¹ und R* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliodrigen Ring bilden, der 1 bis 2 Heteroatome aus der Gruppe N, C und S enthält, sowie Enantiomere und physiologisch verträgliche Salze hiervon. Diese Verbindungen besitzen überroschende pharmakologische Eigenschaften, indem sie brauchbar in der Therapie im Zentralnervensystem sind, besonders im serotonergischen System und in nahe verwandten Systemen.

Die Erfindung liefert somit Verbindungen, deren Enantiomere und physiologisch verträgliche Salze, dio brauchbar bei der therapeutischen Behandlung von durch 5 Hydroxytryptamin vermittelten Zuständen und Erkrankungen sind, wie von Depressionen, Angstzuütdnden, Anorexie, seniler Demenz, Alzheimer's Krankheit, erhöhtem Blutdruck, Termonjgulator und sexuellen Störungen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen und Salze derselben bei dnr Schmerzbeseiligung.

Alkylgruppen der Formel I bedeuten geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl, n-Pentyl, Isopentyl, Tertiärbutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Allyl, Butenyl oder Pentenyl.

fine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylyruppe in der Formel I bedeutet substituiertes oder unsubstituiert es Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe eine geradkettige oüc verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und der aromatische Ring durch oinon oder mehrere der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy, vorzugsweise in meta· und/oder para-Stellung, substituiert sein kann.

Beispiele geeigneter 5- oder 6gliedriger Ringstrukturen, die von R', R' und den Stickstoffatomen gebildet werden und die N, und S enthalten, β nd Piperazin und Morpholin.

Die Verbindungen nach der Erfindung haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im sauerstoffhaltirjen Flingrest, d.h. das Hingkohlenstoff atom ist nahe dem Stickstoffatom. Somit existieren die Verbindungen als zwei optische Isomere, d. h. Enantiomere. Sowohl die reinen Enantiomeren als auch die racemischen Gemische (60% eines jeden Enantiomeren) und ungleichen Gemische der beiden liegen innerhalb due Gedankens der Erfindung. Die therapeutischen Eigenschaten der Verbindungen können mehr oder weniger einem oder Leiden der auftretenden Enantiomeron zugeschrieben werden. Sowohl organisch·) wie auch anorganische Säuren können zur Bildung nichtgiftiger physiologisch vorträglicher Säureadditionssal/e der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden. Beispiele von Säuren sind Schwofelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure. Chlorw.isserstoffssure, Bromwausnrstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Ethandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure. Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze werden leicht nach an sich bekannter. Verfahren hergestellt. Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R' eine Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Weitor bevorzugt sind Verbindungen, worin R' n-Propyl ist und R' Wasserstoff, Ethyl oder n-Propyl bedeutet.

Zwischenprodukte

Einige der Zwischenprodukte von oben erwähnten Ausgangsmnterialen und deren Herstellung sind bekennt. Bestimmte Zwischenprodukte von Autgangsmaterialien sind jedoch nbu und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. So betrifft nach einem Aspekt die Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel

wein R⁴ ein Wasser etoffi/t ο <n oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffetomen oder nine Plie-.yUkylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring substituiert odor unsubstituiert spin kann und das Alkyl I bis 4 Kohltnstoffatome hat, R¹ ein Wasseretoffatom oder e'ne gesattigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phonylalkylgruppc bedeutet, wobei der Phenylring substituiert oder uns tbstitulert ist und das Alkyl 1 bis 4 Kohlenetoffatome hat, R^? ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R² und R'zusammen einen 5- oder Sgliedrigen Ring bilden, der 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S onthilt, wobei, wenn R⁴ Wasserstoff ist, R¹ Wasserstoff bedeutet, sowie Enantiomere und Salze dieser Verbindungen und Verfahren zur Herstellung d'eser Verbindungen ooer Salze. Bnvorzugte Zwischenprodukte Bind jene, worin R⁴ eine Methylgruppe bedeutet. Einige Verbindungen der Foimol IA haben Aktivität auf das 5-Hydroxytryptaminsystem im Zentralnervensyttem und sind brauchbar als therapeutisch« Mittel für die Erkrankungen, die oben für Verbindungen der Formel I aufgeführt sind. Die Verbindung-! nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden: a) Spaltung eires Ethers der allgemeinen Formel

Il

worin R* einen Kohlonwaiserttoffrest, vorzugsweise i<ine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Allylgruppe bedeutet und R' und R^? wie oben definiert bind, unter Bildung einer Verbindung der Formel I. DIo Spaltung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel H mit einem sauren nucleophilen Reagenz, wie HBr oder HI, HBrZCH₁COOH, BBr₁, AICI₃, Pyridin-HCI oder (CHj)jSII, mil einem basischen nuuloophilon Reagenz, wie CHiC₄H₄-S ~ oder C₁H₁-S' durchgeführt werden.

Wonn R* eine Benzylgruppe ist, kann die Spaltung auch durch Reduktion, vorzugsweise mit Wasserstoff unter Verwendung von Pd oder PiO₃ als Katalysator, durchgeführt werden, b) -Alkylierung einer Verbindung der Formel III

¹¹¹ ,

worin R' wie oben definiert ist, R" entweder R¹ oder R' in und R¹ und R' wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel Il durch Alkylierung de» Stickstoffatoms mi' einem geeigneten Alkylierungsmittel. So kann die Ausgang... bindung, worin R^b R' ist, mit einem Alkyl-, Benzyl- odor Phenethylhaloger.ld oder -tosylat R¹X', worin X' Cl, Br, I oder

^oso2 -\ O V-^CH

bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton und in Gegenwart einer Base, wie K₁CO] oder NaOH behandelt werden, oder diese Ausgangeverbindung kann mit eiru m Carboneiure-Na8H₄Komplex R*COOHNaBH₄ behandelt werden, worin R* so definiert ist, daß die Gruppe R'-CHj-R' gleicht. Zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens eine dor Gruppen R¹ und R¹Cu, Ist, kann die Aikylierungsreaktlon durch Behandlung der Verbindung der Formel III mit einem Formaldehyd/NalCNIflHj-Gemisch oder mit Formaldehyd und Ameisensäure durchgeführt werden.

c) Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel

IV.

worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder R¹ ist, R^c ein Wasserstoffatom oder R¹ ist, wobei R¹ wie oben definiert ist, und R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise durch Behandlung mit einem HyJrId-Reduktlonsmittel. wie LiAIH₄ in Ether oder Tetrahydrofuran oder BH₁ in Tetrahydrofuran, unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder IA

d) Katalytische Reduktion uiiier Verbindung der allgerreinen Formel

worin R⁴ und R^k wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel III durch Behandlung beispielsweise mit H₂ZPd. Bei geeigneter Bedeutung von R⁴ und R^h genügt das erhaltene Produkt auch der Formel I oder IA. e) Umwandlung einer Verbindung der allge: /leinen Formel

Vl

worin X SOjH, Cl oder NH₂ bedeutet und R' und R' wie oben definiert sind, durch Substitution einer Hydroxylgruppe durch die

Gruppe X unter Bildung einer Verbindung der Formel I. Wenn X SO₁H oder Cl ist, kann diese Umsetzung durch Behandlung mit

starkem Alkali unter Erhitien, zweckmäßig mit einer Alkalischmelie, win KOH, wenn X SO₁H ist, und mit starkem wäßrigem

Alkali, wie NaOH oder KOH, wenn X Cl ist, durchgeführt werden. Wenn X NH₂ ist, kann dio Umsetzung durch Behandlung mit wäßriger Salpetersäure unter Bildung einer Diazonium- Zwischenproduktverbindung durchgeführt werden, welche dann einer Hydrolyse in Wasser unterzogen wird.

f) Umwandlung eines Enamins mit elier C₁-C₂- oder einer Cj-Cj-Doppelblndung oder einer Aminbase (ohne R') oder eines

Immoniumsalzes (z. B. CI(V oder BF₄-) η 'it einer Cj-N-Doppelbind'jng der Formel

VII

worin R⁴, R' und R' wie oben definiert sinri, d jrch Reduktion einer Verbindung der Formel I oder IA, vorzugsweise durchkatalytische Hydrierung unter Verwendung · on PtC₄ oder Pd als Katalysator.

Gobildete freie Basen können anschließend in ihre Slureadditionssalze umgewandelt wer^sn, und gebildete Slureadditicnssalzii können antchließend in die entsprechenden Basen oder in andere Slureadditionssalze umgewandelt

werden.

Herstellung von Zwischenprodukten Die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Fo mel IA können nach den nachfolgend beschriebenen Methoden oder nach

bekannten Methoden erhalten werden.

(i) Das Ausgangsmaleriat für die Methode a) gemäß der Formel Il kann unter anderem nach folgendem Verfahren hergestelltwerden:

OR

a H-O

OH

I Br

CHNH₂ ,CH₀

HA

Br

IIB

OR'

HO

Br

Κ®

Br nc

0R^d

OR^e

Br

HD

NH-,

L.

HF II

Eine Verbindung der allgemeinen formel Il A wird durcn phenolische Alkylierung mit L oder D-Chlorcystein unter Bildung einer Verbindung der Formel Il 3 gewonnen, die mit einem Phthalsäureanhydrid unter Bildung einer Vorbindung der Formel Il C umgesetzt wird. Die Verbindung HC wird durch Friedel-Crafts-Acylierung, vorzugsweise unter Verwendung von Aluminiumchlorid und Thionylchlorid IAICI₃ZSOCIj) zu einer Verbindung der Formel IK) zyklisiert, die durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von H₂/Pd unter Bildung einer Verbindung der Formel !IE reduziert wird. Sodann wird dio Verbindung HE unter Verwendung von Hydrazin (H]B-NH;) dephthaloyliert, wobei sirh die L- oder D-Form der Verbindung Il F bildet. Wenn ein sekundäres oder tertiäres Amin erwünscht ist, wird dio Verbindung Il F vorzugsweise mit einem Alkyüialogenid, wie Alkylbromid, zu einer Verbindung Il alkyliert.

Das Zwischenprodukt der Formel IH in der Form eines primären Amins kann nach den lolgenden Methoden hergestellt werden. Das entsprechende sekundäre oder teriäro Amin, das In der Formel III eingeschlossen ist, kann aus dem primären Amin der Formel III durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, wie Alkylbromid, unter Bildung des erwünschten Amins oder durch nachfolgend beschriebene Methoden hergestellt werden.

IHA

IHB

OR'

mc

IF

COOH

HIG

-^ COOR ^q

COOH

111

Eine Vertindung der allgemeinen Formel III A wird mit Aikylvinylether, wie Ethylvinylether, in Gegenwart von Trichloressigsflure als Katalysator unter Bildung oiner Verbindung der Fon. el III B umgesetzt, die mit Butyllithium in Dimethylformamid (BuLi/DMF) unter Bildung oiner Verbindung der Formel IMC umgesetzt wird. Diese wird unter Verwendung von HCI von ihrer Schutzgruppe befrilt. Die Verbindung III D wird durch 1,4-Addition von Acrylnitril in DABCO* umgesetzt, worauf eine intramolekulare ' Kondonsation u.iter Bildung einer Verbindung der Formel III E erfolgt. Die Verbindung wird dann mit Alkali zu einer Verbindung der Formel III F hydrolysiert und mit R"OH verestert, worin R" eine geeignete Alkylgruppe ist, worauf eine Reduktion vorzugsweisn mit H₂ZPd unter Bildung elnwr Verbindung III H folgt. Die Verbindung III H wird dann durch eine Curtius· Umlagerung, vorzugsweise unter Verwendung von Diphenylphosphorazidat in Gegenwart von Trialkyl&mfn umgesetzt, wonach eine Addition von benzylalkohol und eine Reduktion (H₂ZPd) unter Bildung eines primären Amins der Formel III folgt.

η ι

Sr

_v

OR

Br

IHK

4 0

IA

Eine Verbindung der Formel IUA, wird untor Bildung einer Verbindung der Formel III J bromier», die durch Friedel-Crafts-Acylierung, be' «pielsweise mit CICOCH₂CM₂CI unter Bildung einer Verbindung der Formel III' umgesetzt wird. Die Verbindung III K wird dann in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu einer Verbindung III L zyklisiert, die dann mit Tertiärbutylnitrit in Gegenwart von tert-BuO~K* unter Bildung einer Verbindung der Formel IHM behandelt wird, wonach eine Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von Pd/BaSO₄, LiAIH₄, unter Bildung eines primären Amins dor I ormel IA folgt. Alternativ kann die Verbindung III L durch eine Neber-Reaktion unter Verwendung beispielsweise von IsO-C]H₇ONa und LiAIH₄ unter direkter Bildung der Verbindung der Formel IA umgesetzt werden.

iv)

OCHnCH-COOH

c C

ßr

UIO

Uli

OR'

OR

IHM

IA

Eine Verbindung der Formel III J wird durch eine 1,4-Addition mit einem äquivalenten Vinylnitril unter Bildung einer Verbindung III N umgesetzt, die zu der Verbindung III O hydrolysiert wird (NaOH/KOH). Die Verbindung III O wird durch eine Friodel-Crafts-Acylierung unter Verwendung von PCIsZAICI₃ unter Bildung einer Verbindung der Formel III L umgesetz.', die an .chließand mit tert-Butylnitril und tort-BuO K' umgesetzt wird, wonach eine Reduktion oder Neber-Reaktion erfolgt, de in Methode iii) beschrieben ist und wobei sich ein primäres Amin der Formel IA bildet.

' ι ?p

UlO

OR

IA

Eine Verbindung der Formel III P wird mit einem Äquivalent Chlorethylnitrit (CICH₂CHiNOi) unter Bildung einer Verbindung der Formel IHQ urngesetzt, die dann katalytisch unter Bildung des primären Amins dnr Forme* IA hydriert wird.

Vi)

OR

CH₀COOH

OCH,

IHR

OR'

COCHN,

IIIS

CR°

OR*

IHT

III

Eine Verbindung der Formel III R wird unter Verwendung von Diazomethan in Gegenwert von Thionylchlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel HIS diazotiert, die mit C₂HuOBF₃ unter Biidung einer Verbindung IHT umgesetzt wird. Diese wird unter Bildung des primären Amins der Formel IH reduktiv aminiert.

vi i)

OH ι OCH-CHCH.

² I

IHU

OR

IHY

IA

Eine Verbindung der Formel III O wird mit TL³' -Salz unter alkalischen Bedingungen untei Bildung des Adduktes III U behandelt, welches zu III Y zyklisiert und über das Tosylot und Azid in die Verbindung IA überführt wird.

viii;

OR'

VIIIA

VIIIB

IA

Eine Verbindung der Formel VIII A wird mit einem Nitrat unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII B umgesetzt, die zu einem primären Amin der Formel IA reduziert wird.

ix)

VIiIC

IA

Die Verbindung der Formel VIII C, worin L eine austretende Gruppe, wie ChIo. id, Bromid oder Tosylat ist, wird über eine Umsetzung mit Kaliumphthalimid und anschließende Bildung eines primären Amins der Formel IA durch Behandlung mit Hydrazin und Hj/Pd umgesetzt, x) Das Ausgangsmaterial für die Methode c) gemäß der Formel IV kann nach folgenden Methoden hergestellt werden:

IVA

IVB

12- 264 »19

OR"

.NH

IVC

IV

Eine Verbindung der Formel IV A wird durch eine Neber-Umlagerung in drei Stufen unter Verwendung beispielsweise in Stufe a) von NH)OH HCI, in Stufe b) von Tosylchlorid und in Stufe c) ve η CjH₁ONA, HCI unter Bildung einer Verbindung der Formel IVB umgesetzt, die denn mit einem Acylhalogenid zu dor Verbindung IVC azyliert wird. Die Vorbindung IVC wird katalytisch (H,/Pd) unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydriert.

HIT

VII

\R^C

IA

IV

Eine Verbindung der Formel MIT wird mit einem Amin, wie R'H, in Gegenwart von Essigsäure und Molekularsieben oder Methylaminhydrochlorid in Gegenwart von NeOH unter Bildung eines Iminzwischonproduktes umgesetzt, welches durch katalytische Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von PtO₇ oder Pd unter Bildung eines prim6 ron oder eines sekunderen Amins der Formel IA reduziert wird. Wenn ein tertiäros Amin erwünscht ist, wird die Verbindung IA dann mit einem Carbonsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin azyliert und anschließend unter Bildung der Verbindung der Formel IV reduziert.

xii) Das Ausgangsmaterial für die Methode d) gemäß Formel V kann, wio oben beschrieben oder durch Benzylierung eines primären Amins der Formel IA, mit einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Bonzylchlorid, und anschließende Reduktion mit LiAIH₄ hergestellt werden.

xiii) Das Ausgangsmateria¹ für die Methode f) gemäß Formel VII wird, wie oben in der Mehtode xi) beschrieben, hergestellt. Pharmazeutische Präparate tier Verbindungen nach der Erfindung stellen einon weiteren Aspekt der Erfindung dar. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektel oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches nichtgiftiges Säureadditionssal*. wie als Hydrochiorid, Ladet, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Demnach sollen Bezeichnungen bozüglich der neuon Verbindungen nach der Erfindung sowohl allgemein als auch speziell jeweils die freie Aminbase und die Säureedditionjsalze der freien Base einschließlichen, wenn nicht der Kontoxt, in welchem solche Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, diese breite Auslegung ausschließt. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 99Gew. % dos Präparates aus, spezieller 0,6 bis 20 Gew. % bei Präparaten für Injektion und 0,2 bis 95Gew.% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind. Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Eifindung in einer fasten Form als Dosierungseinheiton für orale Verabreichungen emnaiton, können vorzugsweise zwischen 2 und 9Γ Gew.-% der aktiven Substanz onthalton. In solchen Präparaten kenn die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinkörnigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit,

Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat. Polyethylenglycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann unter Bildung von Tabletten komprimiert werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, mit einer leonzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist.

Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichem Gehalt an aktiven Substanzen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Golatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Sacbharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Flüssige Präparate für orale Veiabruichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis 20Gew.-% dor hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, woboi der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin und Prcpyenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe Saccharin und Caroxymothylcelluloso als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenteral VeraUercherungen durch Injektion können als eino wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa lOGew.·% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und können bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

Bei der therapeutischen Behandlung sind die geeigneten Tagesdosen der Verbindungen nach dor Erfindung 100 bis 5000mg für orale Verabreichung, vorzugsweise 500 bis 3000mg, und 0,5 bis 5COmy für parenteral Verabreichunger., vorzugsweise 25 bis

Ausführungtbeltpiele

Beispiel 1 2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd(4)

Ein Gemisch von 3Methoxyrhenol (DM 14,5g, 0,92 Mol), Ethylvinylether (99,8g, 1,38 MjI), Trichloressig6äure (3.01 g, 0,18 Mol) und Chloroform (550ml) wurde bei Raumtemperatur 20h gerührt. Das Reaktionsgemisch wuide mit Ether verdünnt und zweimal mit 0,5M NbOH und einmal mit Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (K)COj) und eingedampft. Das erhaltene 1-[(1-Ethoxy)-ethoxy|-3-methoxybenzol (2) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Butyllithium (1,6M in η-Hexan; 76ml, 0,122 Mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur während lh zu einem Gemisch von 1-((1-Ethoxy)j-3-mothoxybenzol (2) (12,0g, 0,061 Mol) in trockenem Ether (120ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 2h unter N₇ gerührt wurde. Dimethylformamid (14,3g, 0,02 Mol) in trockenem Ether (25ml) wurde langsam bei 10⁰C während 1 h ,tugegeb. -.. und dab Rühren wurde 2h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstcßer.os Eis gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na]SO₄) und eingedampft und ergab 2|(1 Ethoxyl-ethoxyl-6· methoxybenzaldehyd (3) als ein Öl 2 M HCI wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch des erhaltenen Öls (11.9g, 53 mMol) in Methanol zugegeben. Das susgefällte Produkt 2-Hydroxy-6-methoxybenzeldehyd wurde abfiltriert und aus n-Hexan umkristallisiert. F. - 72 bis 73'C. Ausbeute 10,6g (78%).

Beispiel 2 3Cyano-5-methoxy-1,?-benzopyran(5)

Ein Gemisch von 2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (4) (1,0g, 6,6mMol), Acrylnitril (1,74g, 33,OmMoI) und CABCO* (0,16g, 1,5mMol) wurde 2 h unter Ruckfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (10ml) verdünnt und zweimal mit gesättigtem NeHCO₁, einmal mit verdünntem HCI und einmal mit H₇O extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₇SO₄) und eingedampft und ergab die orwünschto Verbindung, die aus Ethanol/Wasser (1:1) umkristallisiert wurde. Ausbeute 0.73g (60%), F. = 70,5 bis 72°C.

Beispiel 3 6Methoxy-1,2benzopyran-3carbonslure(e)

3-Cyano-5-methoxy-1,2-benzopyran (5) (25,0g, 0,0133 Mol) in 60 ml 10%iger Natronlauge wurde 2 h unter einem Stiv'kstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Kühlen der Lösung, gefolgt durch Ansäuern mit Salzsäure (6 M) ergab 25,1 g (92%) der erwünschten Vorbindung. Umkristallisntion aus Ethanol/Wasser ergab gelbe Nadeln. F. - 220 bis 222X.

Beispiel 4 S-Methoxychroman-S-carbonslure^)

5-Methoxy-1,2-benzopyran-3-carbonsäure (6) (30g, 0,145 Mol) wurde durch Kochon in Ethanol (400ml) mit Schwefelsäure (6ml) als Katalysator verestert. Der Ethanolüberschuß wurde verdampft und der erhaltend Ester mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurdo der erhaltene S-Methoxy-i^-benzopyran-d-carboxyethylester durch NMR gekennzeichnet und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung des erhaltenen Esters (10%ig in Ethanol) wurde dann über 5%iger Palladiunvxohle bei normalem Druck und Raumtemperatur hydriert. Wenn die berechnete H, Menge absorbiert war (4h), wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel vurdampft. Der Ester wurde mit kochender Kalilauge (12g, 0,213 Mol in Ethanol/Wassor 50:50) 1 h behandelt. Durch Ansäuorn der alkalischen Lösung wurdo die gesättigte Säure (7) als weiße Kristalle in 60%iger Gesamtausbeute (24g) isoliert. F. = 171 C bis 173"C (aus Ethanol/Waasor)

BeUpItI 5 3-Amlno-S-mathoxvchroman <8)

Ein Gemisch von S-Methoxychroman-S-carbonsöure (7) (10,0g. 0,048 Mol), DiphenylphosphorazJdat (16,6g, 0,0603 Mol), Triethylamin (6,10g. 0,0603 Mol) in Benzol (150ml) wurde unter Röckfluß 2h gerührt. Benzylalkohol (6,52g, 0,0603 MoD wurde zugesetzt, und der Rückfluß wurde weitere 24 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Toluol gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%iger Zitronensäure, Wasser, gesättigtem NaHCO₁ und Salzlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergab ein Öl, das aus einer Etherlösung kristallisierte. Das kristalline 3-Benzyloxycarbonyl-5-methoxychroman (6g, 0,01 LJ2 Mol) wurde in Methanol gelöst. Eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Methanol (33ml, 0,58M) und als Katalysator 5%ige Palladiumkohle (3g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Atmosphe 'endruck (3h) hydriert. Nach der Filtration und dem Eindampfen ist das verbleibende Produkt ein farbloses viskoses öl. Das Produkt wurde in Wasser gelöst, unü nach dem Alkalischmachen wurde die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methytanchloridlösung wurdo das Öl in sein Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol/Ether umkristallisiert. F. = 237X bis 238X, Ausbeute 6,0g (70%).

Beispiele έ

6-Methuxy-3-propylamlnochroman (9)

Zu einer Lösung von 3-Amino-&-methoxychroman (8) (2,0g, 0,028 Mol) in Dimethylformamid (10ml) wurden Kaliumcarbonat (11,6g, 0,084 Mol) und eine tatalytische Menge von Natriumiodid zugesetzt. 1-Brompropan (2,05g, 0,017 Mol) wurde tropf enwoise bei 50 X unter führen zugegeben. Das Rühren wurde 5 h bei 5OX fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser (300ml) verdünnt. De Lösung wurde zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) und dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels wurde das erwünschte Produkt in 89%iger Ausbeute (6,6g) erhalten. Das Produkt wurdo als das Hydrochloride«!* ausgefeilt und aus Ethanol/Acetonitril umkristallisiert. F. = 194⁰C bis 195X.

Beispiel 7

3-Dipropylaminc-5methoxy:hroman(11)

Diese Verbindung wurde aus 3-Amino-5-methoxychroman (8) (2,8g, 0,0166 Mol) auf gleiche Weise, wie in Beispiel 6 benchrieben, erhalten. Ausbeute 3,28g als Base (80%). Ihr Hydrochloridsalz hatte einen F. = 137 X bis 139X (aus Ethanol/Esther).

Beispiele

5-Hydroxy-3-propytamlnochrornan(10)

Eine Lösung von BBr (600mg, 1,OmMoI) in CH₂CI] wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von S-Methoxy-3-propylaminochroman (9) (150mg, 0,669mMol) in CH₇CIj (20ml) während 10min zugesetzt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei OX fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf Eis und mit NaCI konzentriertes NH₄OH und NaCI gegossen und zweimal mit CH₂CI; extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Das farblose Rückstandsöl wurde als das Hydrochloridsalz kristallin gemacht. Ausbeute 90mg (76%) (aus Ethanol/Emer), F. = 172X bis 174X.

Beispiels

3-Dipropylsmlno-6hydroxychromen(12)

Diese Verbindung wurde aus 3-Dipropylamino-5-methoxychroman (11) (1,85g, 0,007 Mol) auf gleiche Weise, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt. Dio Demethyl'.erung war nach 6min Rühren bei OX vollständig. Ausbeute 1,5g als Base (86%). Ihr Hydrochloridsalz hatte ein F = 208X bis 210X (aus Acetonitril).

Beispiel 10

(-)-3-Amlno5-methoxyehromsn (13)

Zu racemischom 3Amino-5 methoxychromati (8) (12g, 0,067 Mol), gelöst in 150 ml Methanol, wurde eine Äquivalente Menge von L( + !-Weinsäure, gelöst m 150ml Methanol, zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und fünfmal aus Wasser umkristallisiert und ergab 3,5g Tartrat mit 97%iger optischer Reinheit des ( Hsomers. Alkalischmachen. Extraktion mit CH₂CI;, Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen ergaben 1,9g (16%) al» dio freie Base von (13) |a|Ä° =* 20,T[C » 0,833CHCI;].

Beispiel 11

(+!•3-Amlnomethoxychroman (14)

Dieso Mutterlaugen von (13) wurden gesammelt und zur freien Base extrahiert. 8g wurden mit einer optischen Reinheit von 65% (+) erhalten. Das Tartret wurde durch Zugabe der In Methanol gelösten Base zu der äquivalenten Menge von D( - !-Weinsäure in Wasser hergestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und weitere drei Umkristallisationen ergaben 100% optisch reine Verbindung (14) als freie Base. Ausbeute 1,5g [z)tf = 26,0° IC = 2,0 CH_:CI₂|.

Alkylierung und Demethylierung von Verbindungen (13) und (14) wurden gemäß den Methoden für die Verbindungen (11) und

(12) durchgeführt und orgeben die beiden Enantiomeren (15) und (16).

Beispiel 12 (+!•S-Dlpropyiamino-ShydroxychromanhydrochloridUS)

Das Hydrochlorid wurde durch Zugabo von HCI-Ether (3 M) zu der Base (16), gelöst in Acetonitril, hergestellt. Ausbeute 1,2g (74%) dnr Verbindung (22) als weiße Kristalle. F. = 237X bis 238 C (Zersetzung) |a]j» - f 22,8° IC = 0,6 Mothanol|.

Beispiel 13

(-)-3-Dipropylamino-5hydroxychromanhydrochlotld(24)

Hergestellt aus der ( )-8ase (15) wie (23). Ausbeute 1,0g (71 %) als weiße Kristalle. F. = 235X bis 236X (Zersetzung) i* = -23,0· |C = 0,6 Methanol).

Beispiel 14 S-Ethytpropylfcmlno-S-methoxychromanfn)

Ein Gemisch von S-N-Ethylpropylamino-o-methoxychroman (0,7g, 3,2mMol). Eromethan (1,0g, 8,1 mMoi), K₂COj (2,9g, 14mMol), OMF (15ml) und einer katalylischen Menge von Kl wurde über Nacht bei 70¹C gerührt. Das Produkt wurde zu 100ml Ether zugegeben und mit 5 χ 2bml Wasser gewaschen. Schnellchromatographie (SiO₂/Diisopropyletherf ergaben 0,5g (63%) der Verbindung (17) als hellbraunes Öl. GC zeigte 95%ige Reinheit. Das Hydrochloric! kristallisierte nicht, weswegen es direkt in der Demethylierungsstufe verwendet wurde. MS (7OeV): m/z 249 48% M-29 100%.

BeiipM 15

3-Ethytpropylamlno-5-hydroxychromtn(18)

0,6g (2mMol) S-N-Ethylpropylamino-ö-methoxychromanhydrochlorid wurden in CH₂CI; gelöst, und 5ml (5 rnMol) 1 M BBr₁-

Lösung in CH₃CI₂ wurden zugosetzt. Übliclie Aufarbeitung ergab 0,4g (80%) der Verbindung (18) als farbloscis Öl. Das Hydrochlorid wurde aus CH₁CN kristallisiert und ergab 0,3g (60%) weiße Kristalle. F. - 194"C bis 196X (Zersetzung).

Beispiel 16 S-n-Propylphenethylamlno-S-methoxychroman (19)

Ein Gemisch von 3-Amino-5methoxychroman (0,5 (), 3mMol), (2-Bromethyl)-benzol (0,5g, 3mMol), K₂CO₁ (1 g. 7mMol) und DMF (3,5ml) wurden über Na< ht bei 70⁰C gerührt. GC zeigte 100% eines neuen Produktes an, Aufarbeitung ergab 0,8g eines braunttn Öles. Dem Rohöl wurden 1 g 1 Brompropan, 1 g K₂CO), 3ml DMF und katalytische Menge von Kl zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 70'C gerührt. Extraktion und Schnellchromaiographie (Si0₂/Diisopropylother) ergaben 0,5g Verbindung (14) als ein farbloses Öl mit 98%iger Reinheit auf GC. MS Cl (7OeV): m/z + 1326 (100%), 234 (7%).

Beispiel 17 S-Propylphenethylamino-S-hydroxychromen (20)

Das Öl (5) (O.f. g, 0,0015 Mol) wurde in Ether gelöst, und 3,5 M HCI in Ether wurde im Überschuß zugegeben. Es bildete sich ein Öl. Der Ether wurde abdestilliert und das Öl in CH₂CI₂ (3 ml) aufgelöst, und 4,5ml (0,0045 Mol) 1M BBr₁ in CH₂CI₂ wurden zugegeben. Ausbeute 0,2g (40%) der Verbindung (20) als Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen. MS El (7OeV): 220 (m/z-91) (100%), F. = 268"Cbis260°C.

Beispiel 10

3-(4-Fluorbenzyl)-propylamino-5-mathoxychroman (21)

0,5g (0,002 Mol) S-Propylaminp-ömethoxychrumanhydrochlorid wurden mit 0,5g (0,003 Mol) 4-Fluorbenzy!:>iomid, 3ml DMF,0,7g (0,005 Mol) K₂CO₁ und katalylischen Mengon an Kl vermischt. Das Gemisch wurde 6h t ei 70'C gerührt. I)ie AufarbeitungergabO,7g oines hellbraunen Öls (21). GC zeigt 100%ige Roinheit. Das Öl wurde direkt ohno irgonde^:ne weiter» Rainigung in der

Demethyliorungsstufe verwendet.

Beispiel 19 3(4Fluorbenzyl)-propylamlno-5hydroxychroman(22)

Demethylierung gemäß Standardmothoden ergaben 0,4g (63%) eines farblosen Öls mit einer Reinheit von 100% gomäß GC. MS El (7OeV): m/z 315 (12%), 109 (100%;. 286 (29%).

Beispiel 20 3-Butylpropylamino-5-mathoxychroman(23)

Ein Gemisch von 5Methoxy:)propylaminochroman (9) (0,43g, 1,OmMoI), Jodbutan (0,54g, 2,9mMol), K₂CO₁ (0,54g, 3,9mMol) und DMF (1 ml) wurde 26h boi 5OX gerührt. Dem Gemisch wurden 20ml H₂O zugegeben, und es wurde dreimal mit Ether extrahiert (getrocknet und eingedampft). Chromatotron-Chromatographie (SiO₂; Chloroform/n-Hexan/Ethanol/NH] |aq), 60:38:2:0,05) ergab 0,61 g (9t>%) der Verbindung (23) als ein öl. GC zeigte 98%igo Roinheit, und NMR bestätigte die richtige Struktur. Die Base wurde direkt in der Demethylierungsstufe verwendet.

Beispiel 21

3-Butylpropylamlno-5-hydroxychromtn(24)

0,49g (1,8mMol) 3Butylpropylamino-5methoxychroman wurden in CH₂CI₂ (50ml) gelöst, und BBr₁ (4,9ml, ü,3mMol) in CH₂CI₂(5SmI) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 3Aminobutylpropyl-8methoxychroman in CH₂CI₂ (50ml) zugesetzt. Nachdreistündigem Rühren ergab herkömmliche Aufarbeitung 0,48g (100%) der erwünschten Verbindung (24) al» ein braunes Öl.

Das Hydrochlorid wurde aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert und ergab 0,49g, F. = 166,9 C bit. 168,1 "C. Pharmskologlsche Versuch· Pharmakologische Behandlung von Depressionen bei Menschen

Es sind Beweise dafür verfügbar, daß boi Patienton mit Depressionen die Neurotransmission im Zentralnorvonsystem gestört werden kann. Diese Störungen betroffen offenbar die Nouroübertrager Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). Die am häufigsten bei der Behandlung von Depressionen vurwendeten Arzneimittel wirken in der Weise, daß sie die Neurotransmission eines oder beider dieser physiologiitchen Agonisten vorbessern. Verfügbare Daten ergeben, daß die Verbesserung der 5-HT-Neurotransmission primär die deprimierte Stimmung und Angstzuständo verbessert, während die Verstärkung der Noradrenalinneurotransmission eher die bei deprimierten Patienten auftretenden Verzögerungssymptome vorbessorn. In den jüngsten Jahren wurden Bemühungon unternommen, neuo Arzneimittel mit hoher Selektivität für die Verbesserung der 5-HT-Neurotrarismission im Zentralnervensystem zu entwickeln.

Der WirkungsmochanisTius für die heute allgemein in der Therapie mentaler Depressionen verwendeten Arzneimittel ist indirekt, d. h. sie wirken, indem sie die Wiederaufnahme der Neuroüberträgor (NA und/oder 5-HT) blockieren, die von den Nervenendon des Zentralnervensystems freigegeben wurden, was die Konzentration dieser Überträger im synaptischen Spalt erhöht und somit eino ausreichende Neurotransmission wiederherstellt.

Ein fundamental anderer Weg zur Verbesserung der Neurofar emission in den zentralen 5-HT-Neuronen wäre die Verwendung eines direkten S-HT-Rezeptoragonisten. Um Nebenwirkungen zu minimieren, wäre dann eine hohe Selektivität für diese Art von Rezeptoren bevorzugt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Gruppe der Verbindungen der Formel I eine selektive, direkt stimulierende Wirkung auf die zentralen 5-HT-Rezeptoren hat. Um die 5-HT-Rezoptor-stimulinrende Wirkung und Selektivität zu bewerten, wurdbn die Wirkungen auf verschiedene Rezeptoren im Rattenhirn in vitro unter Verwendung von Reraptorasseys (iC_MmM) gemessen.

In vitro-Tnst: Rtzeptorbindungs-Assay Verfahren

Das Verfahron von Peroulka & Snyder (Mol. Pharmacol. 16, Seiten 687 bis 699,1979) wurde verwendet. Männliche Sprague Dawiey-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200g wurden enthauptet, und ihre Gehirne wurden schnell entfernt. Die Striata wurden zerlegt, gesammelt und in 5OmM Tris-HCI-Puffer (pH 7,6) homogenisiert. Die Membranfraktion wurde durch Zentrifugieren gesammelt (48000g für 10min), einmal mit Puffer gewaschen und wieder in 5OmM Tris-HCI (pH 7,6) mi' einem Gehalt von 0,1 % Ascorbinsäure, 1OmMoI Paragylin, 12OmMoI NnCI, 5mMol KCI, 2 mMol CaCl; und 1 ml MgCI₁ suspendiert. Die Suspension wurde 10min hei 37X vorinkubiert und dann bis zur Verwendung auf Eis gehalten.

Die Assays wurden unter Verwendung einer Zellernteeinrichtung (furchgeführt. Die Inkubationen erfolgten vierfach, wobei jodor membranhattige Behälter in Suspension ³H-Spiperon (0,4 nM) oder ¹H-O-HT (BnM) und die Testverbindung mit einem Endvolumen von 0,5ml entnielt. Nach dor Inkubction während 10 min bei 37 ^ÜC wurde der Inhalt der Behälter rasch fill fieri und auf Whatmann-GF/B-Filtern unter Vorwendung der Zellernteeinrichtung gewaschen. Die spezifische Bindung wurde als der Unterschied vcn Radioligand definiert, der in Gegenwart und in Abwesenheit des speziellen Verdrängers gebunden wurde (d-LSD, 1 μΜ und 5-HT, 10μΜ für ^]4-Spiperon bzw. ¹HSHT). Die Testergebnisse sind als IC₆₀ ausgedrückt. Der IC_M-Wert ist in nM angegoben und zeigt die Konzentration der Testsubstanz, die die Menge an spezifisch gebundenem Radioliganden um 50% senkt.

Testergebnit

S-Dipropylamino-ö-hydroxychroman war inaktiv in ³H-Spiroperidol (Dop«min-Dj)- und ³H-Kelanserin (5-HT₂)-Rezoptorbindungsstudien, während es aktiv in ¹H-S-HT (B-HT₁) ν ar, v.aB ein IC₅₀ und 0,083μΜ zeigt.

Diese pharmakologischen Datnn bestätigen, daß die Aminochromane nach der Erfindung sehr k'äftigo zentral wirkende 5-HT-Rozeptor-stimulierende Mittel mit hoher Selektivität für bestimmte 5-HT-Rezeptoren gegenüber DA- und NA-Re/eptoren sind. Infolge dieses ungewöhnlichen pharmakologischen Profils sind die Verbindungen von großom klinischem Interesse bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen im Zentralnervensystem, wie von Depressionen und Angstzuständen. Weitere mögliche Verwendungen der neuen Verbindungen sind die Schmerzkontrolle, wo 5-HT einbezogen ist, und bei senilen Bewegungsstörungen und Störungen der Montalfunktion, z. B. bei seniler Demenz, wo ein verminderter Gehalt en Gehirn-5-HT demonstriert wurde.

Best« Ausführungtw·!·· der Erfindung

Die Verbindungen 3-(Dipropylemino)-5 hydroxychrornan und 3Ethyipropyfaminn-5 hydroxychroman und ihre optischen Enantiomeren und Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind die beste Ausführungsform der Erfindung, soweit dies heute bekannt ist.

Claims (1)

1. Erf indungsanspruch:

   worin R¹ eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring substituiert oder unsubstituiert sein kann und das Alkyl 1 bis 4 Kohlnnstoffatome besitzt, und

   R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R¹ und R² zusammen einen 5- oder 6gliodriyen Ring bilden, der 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe N, O

   und S enthält,

   odor von Enantiomeron und/oder physiologisch verträglichen Salzen hiervon, gekennzeichnet

   dadurch, daß man

   a) einen Ether der allgemeinen Formel Il

   worin R^a einen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R¹ und R² wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formal I spaltet, oder
   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   III

   worin R' wie oben definiert ist und R^b entweder R¹ oder R² ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I N-alkyliert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   IV

   worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder R¹ ist, R^c ein Wasserstoffatom oder R¹ ist, wobei R' wie oben definiert ist, und W' ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem geeigneten Redukticnsmittei unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   ^v,

   worin R¹ und R^b wie oben definiert sind, untor Bildung einer Verbindung der Formel I ki 'alytisch

   reduziert, oder

   r) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

   worin X SO₃H, NH,. oder Cl bedeutet und R¹ und R² wie oben definiert sind, durch Substitution einer Hydroxylgruppe durch die Gruppe X in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder f) ein Enan.'n entweder mit einer C₁-C₂- oder eimr Cr-03-Doppelbindung oder eine Iminbase (ohne H²) oder ein jr.imoniumsalz (z. B.CIO₄ oder BF₄) nr.it einer Cr-N-Doppelbindung der allgemeinen Formel VII