DE1643198C3

DE1643198C3 -

Info

Publication number: DE1643198C3
Application number: DE1643198A
Authority: DE
Inventors: Davide Della Bella; Uberto Teotino
Original assignee: Whitefin Holding Sa Lugano (schweiz)
Current assignee: Whitefin Holding Sa Lugano (schweiz)
Priority date: 1966-01-26
Filing date: 1967-01-24
Publication date: 1974-12-19
Also published as: DE1643198A1; CH510640A; SE333372B; BE693188A; GB1167711A; FI48580C; FI48580B; NL144266B; DE1643197B2; NO124308B; NL6701255A; IL27277A; CH518255A; US3562276A; FR7137M; SE333371B; NL6701256A; DE1643197A1; SE344323B; FR1509479A

Description

— l_ M l_ i~i — *- rl

^N I (*0

CH C-O

I (M) ^{40 c}-°

C-O

Z in der X die vorstehende Bedeutung hat und Z ein

45 Halogenatom ist, in an sich bekannter Weise mit einem

in der X die vorstehende Bedeutung hat und Z ein Amin der allgemeinen Formel NHR₁R₂, in der R₁ Halogenatom ist, in an sich bekannter Weise mit und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegeneinem Amin der allgemeinen Formel NHR₁R₂, wart eines säurebindenden Mittels, gegebenenfalls in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, gege- 50 O bis 50⁰C oder in wäßriger Lösung bei 20 bis 12O⁰C benenfalls in einem organischen Lösungsmittel, umsetzt oder eine Verbindung der vorstehenden allgezweckmäßig bei 0 bis 50°C oder in wäßriger Lösung meinen Formel II, in der Z den Rest -COOC₂H₅ bei 20 bis 12O⁰C umsetzt oder eine Verbindung der bedeutet, mit dem Amin in Gegenwart eines orgavorstehenden allgemeinen Formel II, in der Z den nischen Lösungsmittels bei 0 bis 3O⁰C umsetzt und Rest —COOC₂H₅ bedeutet, mit dem Amin in 55 gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei bekannter Weise mit einer Säure oder einem Alkyl-0 bis 3O⁰C umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene halogenid in das entsprechende Salz oder eine quater-Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer näre Ammoniumverbindung überführt.
Säure oder einem Alkylhalogenid in das ent- Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten

sprechende Salz oder eine quaternäre Ammonium- 60 Verbindungen können als geometrische cis-cis-, cisverbindung überführt. Irans- und trans-trans-lsomere und außerdem als

optische d,l- und dl-Isomere vorhanden sein. Wenn

nichts anderes angegeben ist, soll die Erfindung sämtliche getrennte geometrische Isomere und ihre zer-65 legten optischen Isomere sowie deren Mischungen ein-Die Erfindung bezieht sich auf Diarylcyclopropan- schließen.

■ivate mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften Die Säureadditionssalze gemäß der Erfindung kön-

d Verfahren zu deren Herstellung. nen in der üblichen Weise hergestellt werden, d. h.

durch Umsetzung der Base entweder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem wäßrigen mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen oder mit einem kleinen Oberschuß der Säure in einem wäßrigen nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder ChIoroform, unter direkter Abtrennung des gewünschten Salzes. Diese Salze können auch durch doppelte Umsetzung geeigneter Salze, die in der Technik allgemein bekannt ist, hergestellt werden.

Die bevorzugten Säuren sind diejenigen, die nichttoxische Salze bilden, und umfassen beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Citronen-, Essig-, Wein-, Malein- und Toluolsulfonsäure.

Die quaternären Ammoniumsalze der Erfindung können ebenfalls in gebräuchlicher Weise durch Umsetzung des tertiären Amins mit einem niederen Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, in einem geschlossenen Rohr, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, hergestellt werden.

Die neuen Diarylcyclopropanderivate der Erfindung besitzen wichtige phamakologische Eigenschaften; ihre Toxizität ist ziemlich gering.

Die Verbindungen sind Nervenberuhigungsmittel und/oder zeigen eine Antihistamin- oder Antiserotoninwirkung in vitro sowie eine antiexsudative Wirksamkeit in vivo (plantar oedema durch Ovalbumin und Baumwollkügelchen bei der Ratte). Die Beruhigung des Nervensystems wurde bei Ratten und Mäusen entweder durch Inhibition des Ansprechens des Tieres auf äußere Reizmittel oder durch Potenzierung der Schlafdauer durch Barbiturate gezeigt.

Insbesondere besitzt N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan - 1 - carbonyl) - N' - methylpiperazin (LD₆₀ — 138 mg/kg) entzündungshemmende und antiexsudative Eigenschaften sowohl bei normalen als auch bei adrenalectomisierten Tieren (Wirksamkeitsverhältnis zu Phenylbutazon - LD₅₀ = 336 mg/kg-etwa 1: 2) Es besitzt eine merkliche ana getische Wirksam-

„o/ ,1 ^1OmaL ^VOn Acetylsahcylsaure - LD₅₀ = 495 mg/kg) und eine bedeutende antipyretische Wirkung, wobei das Wirksamkeitsverhaltms zu Acetylsalicylsäure 1 : 2 ist.

Die LD₅₀-Werte wurden durch intraperitoneale Injektion bei männlichen Schweizer Albinomäusen beeine Verbindung mit antidepressiver Wirkung nur u»ter Verbindungen gesucht werden könne, die Monoaminooxidase hemmen. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß die antidepressiv wirkenden Verbindüngen der Erfindung Moaoaminooxidase nicht hemmen. Das muß als Vorteil angesehen werden, denn die Monoaminooxydase-Hemmer weisen zahlreiche Nebenwirkungen auf. Dies hat auch dazu geführt, daß die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen zurückgegangen ist. Die Nebenwirkungen sind vorwiegend vegetativer Natur; man beobachtet z. B. Austrocknen der Schleimhäute, Tachycaride, Schweißausbrüche, Obstipation, Miktions- und Potenzstörungen, ferner Blutdrucksenkungen, verbunden mit orthostatischem Kollaps, Aktivierung bestehender Leber- und Nierenleiden (vgl. hierzu »Arzneimittel«, Band 1, Pharmakodynamica, Vorlag Chemie, 1968, S. 454).

Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharma-

zeutisch brauchbaren Salze mit organischen und anorganischen Säuren sowie niederen AlkylhaJogeniden können oral, parenteral oder rectal verabreicht werden und können zusammen mit festen oder flüssigen Trägern in irgendeiner geeigneten pharmazeutischen Form, wie Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Ampullen, verwendet werden.

Nachstehend sind einige Zusammensetzungen angegeben, die erfindungsgemäß hergestellt und verwendet werden können:

30 , ^L Zusammensetzungen
^fur parenteral Verwendung

A) l-(N-Methyl)-aminomethyl-2,3-cis,
trans-diphenylcyclopropanhydro-

chlorid 25 mg

Destilliertes Wasser q. s. ad 2 ml

Diese Ampullen werden anschließend 40 Minuten lang bei 110°C sterilisiert.

_{B) N}.₍₂,3-cis,trans-Diphenylcyclo_propan-l-carbonyl)-N'-methyl-

piperezinhydrochlorid 100 mg

Destilliertes Wasser q. s. ad 2 ml

Diese Ampullen werden anschließend 40 Minuten lang bei 110⁰C sterilisiert.

40

Lichtfield und Wilcoxon (J. T. L i c h t f i e 1 d, F. W. W i 1 c ο χ ο n, J. Pharmacol., 1949, 96, 99).

Darüber hinaus zeigt es eine antispastische Wirkung und ist bei oraler oder parenteraler Verabreichung gleich wirksam. Es ist gut verträglich hinsichtlich der pharmakologisch wirksamen Dosen, wie aus dem akuten und chronischen Toxizitätstest und den vorhergehenden Versuchen am reproduktiven Zyklus ersichtlich wird. Im Gegensatz zu vielen der bekannten entzündungshemmenden Arzneimittel wird bei chronischer Verabreichung auch in höheren Dosen keinerlei Schädigung der Magenschleimhaut verursacht.

Aus dem Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry, Band 5, 1962, S. 1265 f, ist das trans-2-Phenylcyclopropylamin als wirksames antidepressives Mittel bekannt. Diese Wirksamkeit wird in der besagten Abhandlung einer stark ausgeprägten Eigenschaft, die Bildung von Monoaminooxidase zu hemmen, zugeschrieben. Ganz allgemein wird in der erwähnten Abhandlung die Auffassung vertreten, daß -N-(2,3-cis-trans-Diphenylcyclopropan-l-carbonyl)-N'-methyl-

piperazinhydrochlorid 400 mg

Stärke .... 80 mg

Gelee 15 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Die Bestandteile wurden gemischt, granuliert und auf die dem Fachmann bekannte Weise zu Tabletten gebildet.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

^ 4'_M_ethyl-2,3-cis,
trans-diphenylcyclopropa'n-l-cärbonsäure

In einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Vierhalskoiben, auf dem ein Tropftrichter, ein mit

einem mit Äthylalkohol gefüllten, kalten Finger ausgestatteten Destillationskondensator, eine mechanische Rühreinrichtung und ein Thermometer aufgepaßt waren, wurden 120 g (0,62 Mol) trans-4-Methyistilben, 6,5 g frisch dehydratisiertes Kupfersulfat und 250 cm³ Benzol eingebracht und unter Rühren auf 75 C erhitzt. Eine Lösung von etwa 200 g Äthyldiazoacetat in Methylenchlorid (hergestellt gemäß dem in Organic Synthesis 36, 26 offenbartem Verfahren) wurde durch den Tropftrichter über einen Zeitraum von 8 Stunden und 30 Minuten zugegeben und über Nucht stehengelassen. Bei Zugabe der Lösung wurde Methylenchlorid durch Destillation entfernt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Benzollösung durch Eindampfen unter verringertem DiucV konzentriert. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert und die bei 115 bis 120°C/0,3 mm Hg «iedende Fraktion gesammelt Das Produkt, 4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenyIcycIopropan-l-carbonsäureäthylester, wurde in 500 cm³ 95%^em Äthanol gelöst. iOg Natriumhydrxyd wurden zugegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 400 cm³ Wasser gelöst, mit Ruß entfärbt und filtriert. Die wäßrige Lösung wurde mit 36%iger Salzsäure kongorot angesäuert und mit Äthyläther geschüttelt. Die ätherartigen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Petroläthär gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 83 g. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt werden. F. = 133 bis 135°C.

Analyse (C₁₇H₁₆O₂):
Berechnet ... C 80,92, H 6,39%; gefunden ... C 80,63, H 6,42%.

In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

2',4'-Dichlor-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-J

1-carbonsäure,
F. = 133 bis 135°C (aus Isopropylather);

S'-Trifluormethyl^.S-cis.trans-diphenylcyclo-

propan-1-carbonsäure,
F. = 158 bis 16O⁰C (aus 50%igem Äthylalkohol);

2',4'-Dichlor-2,3-trans,trans-diphenylcyclo-

propan-1-carbonsäure,
F. = 138 bis 140⁰C (aus 50%igem Äthylalkohol).

bj) 2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid

50 cm³ (0,69 Mol) Thionylchlorid wurden zu einer Lösung von 118 g (0,49 Mol) i^-cis.trans-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäure in 650 cm³ Benzol gegeben und die Mischung 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde die Mischung gekühlt und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde fraktioniert und die bei 165 bis 170°C/0,5 mm Hg siedende Fraktion gesammelt.

Ausbeute 120 g; F. = 61 bis 63°C.

In ähnlicher Weise wurde die nachstehende Verbindungen hergestellt:

2,3-cis,trans-Bis-(4'-methoxyphenyl)-cyclopropan-1-carbonsäurechlorid,

F. = 80 bis 82° C.

b₂) 2,3-trans,lrans-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäiirechlorid

15 cm³ (0,2 Mol) Thionylchlorid wurden zu einer Lösung von 20 g (0,084 Mol) 2,3-trans.trans-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure in 75 cm³ Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 24 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der

ölige Rückstand fraktioniert. Die bei 150 bis 151° C/ 1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt.

F. = 68 bis 70° C.
In ähnlicher Weise wurden hergestellt:

2,3-cis,cis-Diohenylcyclopropan-l-carbonsäurechlorid,
F. = 70 bis 72° C;

2',4'-Dichlor-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid,
Kp. = 168 bis 170°C/0,05 mm Hg;

2',4'-Dichlor-2,3-trans,trans-diphenylcyclopropan-1 -carbonsäurechlorid,
Kp. = 148 bis 15O°C/O,O25 mm Hg;

4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenyIcyclopropan-1 -carbonsäurechlorid,
Kp. = 129 bis 131°C/0,l mm Hg.

c) N-Methyl^S-cis.trans-diphenylcyclopropan-1 -carbonsäureamid

Eine Lösung von 13 g (0,05 Mol) cis,trans-2,3-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid in 10 cm³ wasserfreiem Aceton wurde unter Rühren in eine Lösung von 45 cm³ (0,5 Mol) 35%igem (Gew./Vol.) wäßrigem Methylamin und 10 cm³ Aceton eingetropft. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 0⁰C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1,5 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur bei 0⁰C gehalten wurde, und dann noch eine weitere Stunde, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Ausbeute 11,6 g; F. = 109 bis 110⁰C (aus Isopropyläther).

Analyse (C₁₇H₁₇NO):

, Berechnet ... C 81,24, H 6,82, N 5,57%,
gefunden ... C 80,89, H 6,78, N 5,59%.

Ultraviolett-Absorptionsmaximum der Methanollösung (3.53340-⁶ Mol/I) bei 22] πιμ (ε = 15710).

^^^.pyy propan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, Kp. = 218 bis 220° C/0,03 mm Hg, F. = 39 bis 40⁰C;

N-^'^'-DicMor-l.S-tram.trans-diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-^nethylpipera2id, F. = 111 bis 113°C (aus Äthylalkohol);

N-iS'-TrifluormeÜiyi-l^-cis.trans-diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, F.= 116 bis 118°C (aus Isopropyläther);

»5

In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

N.N-Diäthyl^.S-cis.trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid, F. = 113 bis 115°C (aus isopropyläther);

N-^.S-cis.trans-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäuremorpholid, F. = 126 bis 128°C (aus Äthylalkohol);

NKl.S-cis.trans-Diphenylcyclopropan-1 -carbo nsäu re)-py rrolidid, F. = 164 bis 166°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazidhydrochlorid, F. = 258 bis 260⁰C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid,

F. == 106 bis 108⁰C (aus Isopropyläther).

Sein Jodmethylat schmilzt bei 139 bis 141° C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-piperidid, F. = 136 bis 138°C (aus Äthylalkohol); ^a5

N-Isopropyl^.S-cis.trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid, F. = 129 bis 131°C (aus Äthylalkohol);

N-Cyclohexyl^-cis.trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid, F. = 172 bis 174°C (aus Äthylacetat);

N-Methyl^-trans.trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid, F. = 174 bis 176°C (aus Äthylacetat);

N-MethyW^-ciSjCis-diphenylcyclopropan-1 -carbonsäureamid, F. = 124 bis 126°C (aus Äthylacetat);

4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan- *° 1 -(N-methyli-carbonsäureamid, F. = 93 bis 95°C (aus Isopropyläther);

2,3-cis,trans-Bis-(p-Methoxyphenyl)-cyclopropan-l-(N-methyl)-carbonsäureamid, .,

F. = 134 bis 136°C (aus Äthylalkohol);

>4-(4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenylcycIopropanl-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, F. = 151 bis 153°C (aus Isopropyläther);

⁵° N-(N'-Methyl-N'-benzyl)-aminopropyll.S-cis.trans-diphenylcyclopropan-l-carboii-' säureamidhydrochlorid, F. = 159 bis 161° C (aus Aceton);

N-iy-Chlor^propyl^.S-cis.trans-diphenylcyclopropancarbonsäureamid, F. = 121 bis 123° C.

Beispiel 2 N-Äthyl-N^'^'-cis.trans-diphenylcyclopropyl-

l-methylen)-2,3-cis,trans-diphcnylcyclo-

propancarbonsäureamid

105 cm³ NaOH und eine Lösung aus 13,5 g (0,05 Mol) eis, trans-2,3-Diphenylcyclopropan -1-carbonsäurechlorid in 110 cm¹ Äthyläther wurden gleichzeitig in eine Mischung von 15 g (0,05 Mol) l-(N-äthyl)-aminomethyl - 2,3 - eis,trans - diphenylcyclopropanhydrochlorid, 150 cm³ Wasser und 400 cm* Äthyläther eingetropft. Diese Zugabe dauerte etwa 1 Stunde, während welcher die Temperatur der Reaktionsmischung bei 0°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äthyläther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand hatte ein Gewicht von 20,5 g und einen Schmelzpunkt von 45 bis 47° C und wurde durch Destillation im Vakuum fraktioniert. Die bei etwa 135 bis 137°C/0,l mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt; F. = 48 bis 50⁰C.

propan-1 -carbonsäure]-N '-methylpiperazid, F. = 84 bis 86⁰C (aus Isopropyläther);

N-[2,3-<äs,trans-Bis-{p-methoxyphenyl)-cyclopropan-1 -carbonsäureJ-N'-methylpiperazid- hydrochloride F. = 181 bis 183°C (aus Äthylalkohol); Analyse

Berechnet ... C 86,59, H 7,05, N 2,97%; gefunden ... C 86,51, H 7,03, N 2,99 %.

In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

N-(2',3'-cis,trans-diphenylcyclopropyl)-2,3-cis, trans-diphenyl-cyclopropancarbonsäureamid, F. = 124 bis 126°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-trans,trans-Diphenylcyclopropan-1 -carbonsäure)-N '-methylpiperazid, F. = 130 bis 132°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-trans,trans-Diphenylcyclopropanl-carbonsäure)-N'-methylpiperazidhydrochlorid, F. = 261 bis 263°C (aus Äthylalkohol),

N-(2,3-cis,cis-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, F. = 139 bis 141°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,cis-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-niethy]piperazidhydrochlorid, F. --= 201 bis 2O3°C (aus Äthylalkohol).

Beispiel 3

N-Äthyl-2,3-ds,transdiphenylcydopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 14,4 g (0,056MoI) cis,trans-2,3 - Diphenylcydopropan -1 - carbonsäurechlorid in 50 cm³ wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren in eine Lösung von 6,3 g (0,140MoI) Äthylamin in 50 an» wasserfreiem Benzol eingetropft, wobei die

409651/265

Temperatur unterhalb 10° C gehalten wurde. Nach folgend mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Beendigung der Zugabe wurde weitere 2 Stunden ge- Natriumbicarbonat und abermals Wasser gewaschen, rührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat ansteigen ließ. Anschließend wurde der Niederschlag getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen abnitriert und mit Benzol gewaschen. Das mit der 5 unter verringertem Druck entfernt. Der ölige Riick-Waschflössigkeit vereinigte Ffltrat wurde nacheinander stand wurde in verdünnter Säure gelöst, worauf die mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser ge- Lösung mit Ruß entfärbt, mit Kaliumcarbonat gewaschen, bis das Waschwasser keinen Anhaltspunkt sättigt und mit Chloroform extrahiert wurde. Die mehr für Chloridionen gab. Die Benzollösung wurde Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat gedurch Stehenlassen über wasserfreiem Natriumsulfat io trocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des getrocknet und anschließend zur Trockne eingedampft. Chloroforms wurde der ölige Rückstand in einem Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Iso- Umlauffilmverdampfer destilliert Die bei etwa 200 propyläther gereinigt bis 205°C/0,3 mm Hg siedende Fraktion wurde ge-F = 100 bis lOrC. sammelt F. = 44 bis 46°C.

»5

In ähnlicher Weise wurde die nachstehende Verbin- Beispiel 6

dung hergestellt: N-(y-Hydroxy)-propyl-

N-N-Dimethyl-23-c<s,trans-diphenylcyclo- 2,3-cis,trans-diphenylcyclopropancarbonsäureamid

propancarbonsäureamid, _. , „ „ ,. .__.

ρ = 97bis99°C *° Losung von 20 g (0,077 Mol) cis,trans-2,2-Di-

phenylcyclopropan-l-carbonsäurechlorid in 75 cm³ wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren in eine Lö-

Beispiel 4 sung von 20 g (0,26 Mol) y-Hydroxypropylamin in N-i>DimethyIamino)-äthyl-2>cis,traiis- J,⁰⁰ ^m* ^Benzo! eingetropft, wobei die Temperatur bei

diphenylcyclopropancorbonsäureamid ²⁵ Raumtemperatur gehalten wurde Nach Beendigung

_der Zugabe wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur

Eine Lösung von 10 g (0,030 MoI) cis,trans- und 2,5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach

2,3-DiphenylcycIopropan-l-carbonsäurechlorid in dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung aufein-

60 cm³ wasseifreiem Benzol wurde unter Rühren in anderfolgend mit Wasser, verdünnter Salzsäure, einer

eine Lösung von 10 cm³ (0,08 Mol) Ν,Ν-Dimethyl- 30 gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat:

2,2-äthylendiamin in 50 cm³ wasserfreiem Benzol ein- und Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde über

getropft; hierbei wurde die Temperatur bei 0⁰C ge- wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch

halten. Die Reaktionsmischung wurde anschließend Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem

etwa 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Druck eingeengt

Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtrieren 35 Der ölige Rückstand wurde in einem Umlauffilmentfernt und die Lösung unter verringertem Druck verdampfer destilliert und die bei etwa 205 bis 210⁰C/ eingedampft Das zurückbleibende ölige Produkt 0,1 mm Hg siedende Fraktion gesammelt Das Produkt (13,6 g) wurde in 50 cm³ verdünnter Salzsäure gelöst. wurde durch Kristallisation aus Benzol gereinigt. Diese Lösung wurde mit Ruß entfärbt, mit Kalium- F. = 83 bis 85° C. carbonat gesättigt und mit Äthyläther extrahiert. Der 4» . . _(r „ ätherartige Extrakt wurde über Magnesiumsulfat ge- analyse 1<-ι.»_βΝυ,):

trocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Berechnet ... C 77,26, H 7,16, N 4,74%;

Der ölige Rückstand wurde in einem Umlauffilmver- gefunden ... C 76,91, H 7,21, N 4,75%.

dämpfer fraktioniert und die bei etwa 175 bis 180⁰C/ Ultraviolett-Maxima einer MethanoHösung

0,1 mm Hg siedende Fraktion gesammelt 45 _{(3 4}._{10 5 MoI/|) Μ 2Π} _(ε _{= 2530) un<J} _m

Dieses Produkt kann durch Kristallisation aus (_c = 21175) Ligroin oder aus einer Mischung von Petroläther und

Heptan von 4:0,7 weiter gereinigt werden. In ähnlicher Weise wurde die nachstehende Ver- F. =·= 80 bis 81,5°C. bindung hergestellt:

Analyse (C₂₀H₁₄N₁O): ⁵° N.N-Di-sek.butyl^-cis.trans-diphenylcycIo-Berechnet ... C 77,89, H 7,84, N 9,08%; propancarbonsäureamid,

gefunden ... C 77,14, H 7,92, N 9,04%. Kp. = 204 bis 2O5°C/O,5 mm Hg, F. = 86 bis

88 C

Ultraviolett-Maximum der Methanollösung

(3,793· 10-*Mol/I)bei 221 ιπμ(ε = 20107)— SS Beispiel 7

Minimum bei 215 nip. (HCl 0,1 η). N-Methyl-2>cis,trans-

diphenykyclopropancarbonsäureamid Beispiel 5

M^ rw -»ι. k>_m^._n\__nnmui In eine Suspension von 10 g (0,03 MoI) 2,3-cis,trans-

., _ NH^pimethybinino^propyl- . 5,, Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure in 73 cm³ Aceton

^-as.trans^phenykyclopropancarbonsaureamid J^J_1n fcs^ 4^_{50 g} _φϋ4 _Mol) xriäthylamin

Eine Lösung von 79,8 g (0,31 MoI) cis,trans- eingetropft, wobei die Temperatur der Reaktions-

2,3 - Diphenylcyclopropan -1 - carbonsäurechlorid in mischung bei 0⁰C gehalten wurde. Danach wurde

310 cm³ wasserfreiem Chloroform wurde unter Rühren weitere 10 Minuten gerührt Nach dieser Zeit wurden in eine Lösung von 92 g (0,9 MoO y-Dimethylamino- 65 4,75 g (0,04 Mol) Athylchlorcarbonat zugegeben, wo-

propylamin in 310 cm" Chloroform eingetropft, wobei bei die Temperatur unter konstantem Rühren bei 0⁰C

die Temperatur bei 40⁰C gehalten wurde. Nach Be- gehalten wurde. Nach 10 Minuten wurden 15 cm³ einer endigung der Zugabe wurde die Mischung aufeinander- 15/„igen Lösung (Gew./Vol). von Methylamin in

Benzol eingetropft, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Danach wurde die Reaktionsmischung in 300 cm³ Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen des Lö-

sungsmittels unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, filtriert und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Ausbeute 8,70 g. Nach Kristallisation aus Isopropyläther hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 108 bis 110⁰C.

Claims

1 2 Patentansprüche· Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel

1. Diarylcyclopropanderivate der allgemeinen _v

Formel

CH-CH-

<> -CH CH^ -■ ^x' ' CH

X^A \ - ■-- , (U

CH !

I (D c = o

C = O

I NR₁R₂

NR₁R- in der X = Wasserstoff, eine 4ständige Methyl- oder

Methoxygruppe, einen 3ständigen Trifluonnethylrest

in der X = Wasserstoff, eine 4ständige Methyl- 15 oder zwei 2- und 4ständige Chloratome bedeutet, oder Methoxygruppe, einen 3ständigen Trifluor- R₁ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit methylrest oder zwei 2- und 4ständige Chloratome 1 bis 4 C-Atomen, einen y-Hydroxy- oder y-Chlorbedeutet, R₁ einen gerad- oder verzweigtkettigen propylrest, einen N-Methyl-N-Benzylaminopropyl-, Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen y-Hydroxy- /S-Dimethylaminoäthyl- oder y-Dimethylaminopropyl- oder y-Chlorpropylrest, einen N-Methyi-N-Benzyl- 20 rest, den Cyclohexyl-, Diphenylcyclopropyl- oder aminopropyl-, /3-DimethyIaminoäthyl- oder Methyldiphenylcyclopropylrest, R₂ Wasserstoff oder y-Dimethylaminopropylrest, den Cyclohexyl-, Di- für R₁ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen auch einen Alkylphenylcyclopropyl- oder Methyldiphenylcyclopro- rest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R₁ und R₂ zupylrest, R₂ Wasserstoff oder für R₁ ^ Alkyl mit sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden 1 bis 4 C-Atomen auch einen Alkylrest mit 1 bis 25 sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder 4 C-Atomen, bedeutet und R₁ und R₂ zusammen N-Methylpiperazinrest bilden können und ihre Salze mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder anorganischen Säuren sowie mit niederen Alkyl-N-Methylpiperazinrest bilden können und ihre halogeniden.

Salze mit pharmazeutisch verträglichen orga- 30 Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren nischen oder anorganischen Säuren sowie mit zur Herstellung der Verbindungen gemäß der allgeniedcren Alkylhalogeniden. meinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen man eine Verbindung der allgemeinen Formel
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel 35 ^X

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