DE1214688B

DE1214688B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen sowie deren nicht-toxischen Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1214688B
Application number: DEN23907A
Authority: DE
Inventors: Dr Cornelis Van Der Stelt
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1962-10-19
Filing date: 1963-10-18
Publication date: 1966-04-21
Also published as: FI42543B; FR3974M; CH455754A; GB1006588A; BR6353836D0; FR1450391A; NL133997C; ES292867A1; FI44241B; NL299449A; US3359263A; DK111174B; DK109925C; SE313301B; BE638839A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο-27

N23907IVb/12o 18. Oktober 1963 21. April 1966

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von N-suhstituierten l-Phenyl-2-amin.opropanen der allgemeinen Formel

- CH₂ — CH — NH — CH₂ -η CH₃

CH-C

Xi

(I)

in der X und Xi je. ein Wasserstoffätom oder zusammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen darstellen, an die sie gebunden sind, und Y eine einfache C.— C-Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder >N — R-Gruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie von deren nichttoxischen Säureadditionssalzen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren N-substituierten l-Phenyl-2-aminopropane sind therapeutisch brauchbare Verbindungen, die eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefäße ausüben. Wenn sie für therapeutische Zwecke verwendet werden, können sie als solche oder in Form physiologisch verträglicher Säureadditionssalze verabreicht werden. Die Säureadditionssalze leiten sich von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z, B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, oder organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure und Embonsäure, ab.

Verbindungen, in denen X und Xi je ein Wasserstoffatom darstellen, insbesondere N-[2-(Thioxanthen - 9 - yl) - äthyl] - 1 - phenyl - 2 - aminopropan, N-[2-(5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan und N-[2-(9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan sowie deren nichttoxische Additionssalze werden besonders bevorzugt.

Das Verfahren zur Herstellung von N-substituierten l-Phenyl-2-aminopropanen der vorstehend genannten allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Verbindungen in an sich bekannter Weise umsetzt:

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten l-Phenyl-2-aminopropanen sowie deren, nichttoxischen Säureadditionssalzen

Anmelder:

N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken, v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia, Meppel (Niederlande)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. phil. E. Jung

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius, Patentanwälte, München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Dr. Cornells van der Stelt, Haarlem (Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 19. Oktober 1962 (39 753)

a) l-Phenyl-2-aminopropan mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

(H)

in der X, Xi und Y die vorstehende Bedeutung haben, oder

b) l-Phenyl-2-aminopropan mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

O = CH-CH-C Y

Xi v>=<

HOOC — CH — C

Xl

(III)

in der X, Xi und Y die vorstehende Bedeutung

609 559/440

haben, bzw. mit dem entsprechenden Säure- mittel erhitzt werden. Die erhaltene Verbindung der halogenid oder Formel

c) Phenylaceton mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

/"^CH₂-CH-NH-C-CH-C Y (V)

CH₃ O Xi X<(\

H₂N-CH₂-CH-C Y (IV)

Xi

15

in der X, Xi und Y die vorstehende Bedeutung haben,

und daß man in dem nach den Methoden a), b) oder c) erhaltenen Produkt die gegebenenfalls vorliegende Azomethin- oder Carbonylgruppe reduziert und, wenn X und Xi zusammen eine einzige Bindung darstellen, gewünschtenfalls die Gruppe — CH=C < zu der Gruppe —CH₂ — CH < reduziert und daß man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in ein nichttoxisches Säureadditionssalz umwandelt.

Die Reduktion der Azomethinbindung und die Hydrierung der Gruppierung — CH = C < können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei erstere zweckmäßig mit 'Natriumborhydrid und letztere durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z. B. Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt wird. Ferner kann die Reduktion beider Doppelbindungen zugleich, meistens in Gegenwart eines Platinkatalysators, erfolgen. Es ist auch mög-Hch, Aldehyde der Formel

Xi

wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther oder Tetrahydrofuran, zu einer Verbindung der Formel I reduziert.

Die Reaktion unter c) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man eine Verbindung der Formel IV unter reduzierenden Bedingungen mit Phenylaceton kondensiert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie n-Butanol.

Die als Ausgangsmaterial in dem unter a) erwähnten Verfahren verwendeten Aldehyde können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß ein Keton der Formel

(VI)

in der Y die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart eines Kondehsationsmittels, wie Natriumamid, in flüssigem Ammoniak mit Acetylen zu einer acetylenischen Verbindung der Formel

40

I = CH-CH-C Y (II)

¹ O

HC = C

in Gegenwart von dl-l-Phenyl-2-aminopropan zu reduzieren. Die Reduktion erfolgt zweckmäßig durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Metallen, z. B. Nickel, als Katalysator. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Butanol, oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch ausgeführt. Auch andere Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, können benutzt werden. Es hängt von der Art des Reduktionsmittels ab, ob eine Verbindung der Formel I, in der X und Xi beide ein Wasserstoffatom bedeuten, oder eine Verbindung, in der sie zusammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, darstellen, gebildet wird. Im letzteren Fall kann die restliche Doppelbindung gewünschtenfalls mit Hilfe eines Raney-Nickelkatalysatörs reduziert werden.

Die unter b) erwähnte Reaktion wird besonders zweckmäßig so durchgeführt, daß die Reaktionsteilnehmer in einem wasserfreien organischen Lösungskondensiert wird, die dann durch eine Säurebehandlung isomerisiert wird. Es werden Aldehyde der allgemeinen Formel II erhalten, in der X und Xi zusammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, darstellen. Aldehyde der Formel II, in der X und Xi je ein Wasserstoffatom darstellen, können hergestellt werden, indem das Alkalimetall-, vorzugsweise Natriumderivat einer Verbindung der Formel

60 H₂C

65

(VIII)

in der Y die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Diacetal von Chloracetaldehyd in einem inerten

organischen Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel deren Ergebnisse in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind:

Ri-O

CH — CH₂

(IX)

in der Ri eine niedere Alkylgruppe darstellt, hydrolysiert wird. Die Carbonsäuren der Formel III können durch Oxydation der Aldehyde der Formel II erhalten werden.

Eine andere geeignete Methode zur Herstellung der Carbonsäure der Formel III, in der X und Xi beide ein Wasserstoffatom darstellen, besteht in der Umsetzung eines Alkohols der Formel

(X)

in der Y die vorstehende Bedeutung hat, mit Malonsäure in an sich bekannter Weise, wobei eine Verbindung der Formel

gebildet wird, die in den meisten Fällen nicht isoliert und gereinigt zu werden braucht, sondern sich sofort, gegebenenfalls durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Pyridin, zu der gewünschten Carbonsäure der Formel III umsetzen läßt, in der X und Xi beide ein Wasserstoffatom darstellen. Die Verbindungen der Formel IV können durch reduktive Aminierung in an sich bekannter Weise aus den Aldehyden hergestellt werden.

Das Patentbegehren erstreckt sich nicht auf die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Base kann z. B. mit der äquivalenten Menge der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, behandelt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren N-substituierten l-Phenyl-2-aminopropane üben einen Einfluß auf die Koronargefäßdurchblutung und die Senkung des Blutdruckes aus.

Eine bekannte Substanz, die in gleicher Weise wirkt, ist N-[3,3-Diphenylpropyl]-l-phenyl-2-aminopropan (Segontin).

Um die Wirkung der neuen Verbindungen mit der Wirkung des Segontins zu vergleichen, ist eine pharmakologische Testserie durchgeführt worden, ,o BS 7343 .
Segontin

BS 7561 ,
Segontin

BS 7562
Segontin

BS 7574 .
Segontin

BS 7591
Segontin

II

Dosis
i. art.

mg

0,5
0,5

0,5 0,5

0,5
0,5

Wirkungsdauer in Minuten

11
10

5 5

14
10

III

Dosis mg/kg

1 3

Senkung mm Hg

38 38

36

52

27

23 32

25 32

Die in Spalte 1 voranstehender Tabelle erfindungsgemäß verwendeten Testsubstanzen entsprechen der allgemeinen Formel I.

	35	Xl	X	Y	Salz
					mit
30 BS 7343	H	H	einfache C — C-Bindung	HCl
BS 7561	H	H	— s —	HCl
BS 7562	H	H	— o —	HCl
BS 7574	H	H	-CH = CH-	HCl
BS 7591	H	H	— N —	HCl
		I
		CH₃

Die in Spalte II der Tabelle angegebenen Werte beziehen sich auf die Koronargefäßdurchblutung beim Hund. Daraus geht hervor, daß bei Verabfolgung gleicher Dosen die Wirkungsdauer des Segontins im allgemeinen niedriger ist als die der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Spalte III der Tabelle gibt die Wirkung des betreffenden Stoffes auf den Blutdruck des Hundes in Evipan- und Polamidonnarkose an. Die Werte zeigen, daß zur Erzielung einer gleich starken Blutdrucksenkung im Fall des Segontins die zwei- bis dreifache Dosis erforderlich ist.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die prozentualen Ausbeuten beziehen sich auf die Theorie.

Beispiel 1

Ein 1-1-Kolben wird mit einem Tropftrichter, einem mit festem Kaliumhydroxyd gefüllten Gaseinleitungsrohr und einem Kühler versehen, dessen oberes Ende mit einem mit festem Kaliumhydroxyd gefüllten Rohr verbunden ist. Der Kolben und der Kühler werden mit festem Kohlendioxyd in Aceton gekühlt.

Aus einem Gaszylinder werden etwa 200 bis 250 cm³ Ammoniak durch das mit Kaliumhydroxyd.gefüllte Rohr eingeleitet und in dem Kolbei; kondensiert.

Ein anderer, mit fast bis zum Boden reichendem Einleitungsrohr, Auslaßrohr und Steigrohr versehener Kolben wird mit Wasser gefüllt. Das Einleitungsrohr wird mit zwei hintereinander angeordneten, mit konzentrierter Schwefelsäure gefüllten

Waschflaschen und mit .einer mit Glaswolle gefüllten Kolonne verbunden. Man leitet Stickstoff durch das Gemisch, um die Luft zu verdrängen. Anschließend wird Acetylen durch das Gemisch mit der wässergefüllten Flasche (zur Entfernung von Acetoridampf, der von acetongetränkter Kieselgut herrührt, in der das Acetylen im Zylinder gelöst ist) in den Kolben mit flüssigem Ammoniak eingeleitet. Man gibt 0,2 g-Atome Natrium in Form kleiner Stücke zu dem Ammoniak, während man Acetylen durchleitet. Wenn das Natrium zu rasch zugegeben wird,' färbt sich die Lösung blau.' Nach Zugabe der gesamten Natriummenge in etwa 30 Minuten wird der Acetylenstrom gedrosselt und eine Lösung von 0,2 Mol 10,11-Dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ori in etwa 350 cm³ Diäthyläther im Laufe von etwa 45 Minuten zugegeben. Man stellt die Acetylenzufuhr ein und läßt das Reaktionsgemisch bei einen-Temperatur von etwa —60 bis -5O⁰C reagieren. Man läßt den Kolben über Nacht ohne Rühren oder Kühlen stehen, wodurch das Ammoniak verdampft.

Das Reaktionsgemisch ,wird anschließend ■ mit Wasser verdünnt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird nach FiI- trieren eingedampft, und dem Rückstand wird Petroläther (Siedebereich 28 bis 4O⁰C) zugesetzt. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 60° C) umkristallisiert. Man erhält in 82%iger Ausbeute 38,6 g 5 - Äthinyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a,d] - cyclohepten-5-ol vom Schmelzpunkt 72,5 bis 73 ⁰C.

Zu einer am Rückfluß siedenden Mischung aus 50 cm³ Äthanol (95%ig), 15 cm³ Wasser und 5 g konzentrierter Schwefelsäure gibt man im Laufe von 30 Minuten 10 g :5-Äthinyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ol, gelöst in 25 cm³ Äthanol (95gewichtsprozentig). Sodann wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten am Rückfluß gekocht und nach Abkühlen auf Eis gegossen. Die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 40 bis. 6O⁰C) umkristallisiert. Man erhält 10,11 -Dihydro-5 H - dibenzo - [a,d]-cyclohept-5-yliden-acetaldehyd in 90%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 70,5 bis 72°C. ■

Nach demselben Verfahren, jedoch unter Ersatz des 10,11 -Dihydro- 5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ons. durch Fluorenon, wird Fluoren-9-yliden-acetaldehyd in 58%iger Ausbeute hergestellt; Schmelzpunkt 116,5 bis 117,5⁰C.

B e i s ρ i e 1 2

Zu einer Lösung von 22 g Malonsäure in 150 g Eisessig wird eine Suspension von 40 g 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ol in 150 cm³ Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einer Temperatur von 7Ö°C gehalten. Man läßt die klare Lösung über Nacht stehen, filtriert den festen Niederschlag ab und löst ihn in Diäthyläther. Zu dem Filtrat wird Wasser zugegeben, wodurch ein zweiter Anteil Kristalle ausfällt. Nach Filtrieren wird der feste Stoff mit Natronlauge extrahiert. Gegebenenfalls vorhandenes unlösliches Material wird abfiltriert, worauf das Filtrat angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Diäthyläther gelöst wird. Die Ätherlösungen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren der Lösung wird der Diäthyläther abgedampft, wodurch man ,42 g (74%ige) 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl-malonsäure erhält, die nach Umkristallisieren aus ,Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) bei 187°C schmilzt.

Man erwärmt eine Lösung aus 40 g 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl-malonsäure in 110 ecm³ Pyridin 2 Stunden auf einem siedenden Wasserbad. Die warme Lösung wird sodann in eine 15gewichtsprozentige Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird in einem Diäthyläther-Benzol-Gemisch aufgenommen, und die Wasserschicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält nach Verdampfen der Lösungsmittel 34 g 5 H-Dibenzo-[a,d]-, cyclohepten-5-yl-essigsäuf.e, Der Schmelzpunkt beträgt 160bis 162°C nach Umkristallisieren aus einem. Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O⁰C).

In analoger Weise lassen sich nachstehende sub-, stituierte Essigsäuren erhalten:

Xanthen-9-yl-essigsäure, F. 145 bis 147⁹C, in

74%iger Ausbeute,
Thioxanthen-9-yl-essigsäure, F. 166 bis 168 ⁰C,

in praktisch quantitativer Ausbeute und
N-Methyl-9,10-dihydroacridin-9-yl-essigsäure.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo-^dJ-cyclohept-S-yliden-acetaldehyd, 0,01 Mol l-Phenyl-2-aminopropan, 25 cm³ Benzol und wasserfreiem Natriumsulfat wird über Nacht stehengelassen. Man filtriert das Gemisch und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Dem Rückstand setzt man 50 cm³ Äthanol und 0,5 g Natriumborhydrid zu. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde am Rückfluß gekocht und sodann mit Wasser verdünnt. Die ölige Schicht wird abgetrennt, mit· Diäthyläther vermischt, und die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Anschließend setzt man 2 n-Salzsäure zu und filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab. Man erhält N-[2-(10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo-[a,d] - cyclohept - 5 - yliden) - äthyl] -1 - phenyl - 2 - aminopropan-hydrochlorid in 88 %iger Ausbeute. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Diäthyläther-Gemisch bei etwa 198 . bis 200°C. ..

C₂₆H₂₆NCl:	. C . C	80,0.7, 79,76,	H H	7,24, 7,23,	N N	3,59%; 3,67%.
Berechnet .. gefunden ..			B eispi	el 4

Man löst 0,01 Mol N-[2-(10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo - [a,d] - cyclohept - 5 - yliden) - äthyl] -.1 - phenyl-2-aminopropan-hydrochlorid (hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben) in Äthanol und gibt eine Lösung von 0,0125 Mol Natriumhydroxyd in 5 cm³ Wasser und anschließend etwa 1 g Raney-Nickel zu. In das Reaktionsgemisch wird Wasserstoff eingeleitet, und die Verbindung wird unter Atmosphärendruck hydriert. Naphdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird das Raney-Nickel abfiltriert· und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand setzt man Diäthyläther zu, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat, ,filtriert und säuert mit einer ätherischen Salzsäure an. Das ausgefallene Hydrochlorid von N- [2-(10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo- [a,d]-cyclohept-

5-yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan wird aus einem Äthanol-Diäthyläther-Gemisch abfiltriert und umkristallisiert. Ausbeute 73,5%; Schmelzpunkt 224 bis 225 ⁰C.

C₂₆H₂₈NCl:

Berechnet
gefunden

C 79,66, H 7,71, N 3,57%;
C 79,88, H 7,57, N 3,69%.

Beispiel 5

^r

In der im Beispiel 3 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des 10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohept-5-yliden-acetaldehyds durch eine äquivalente Menge Fluoren-9-yliden-acetaldehyd wird N - [2 - (Fluoren - 9 - yliden) - äthyl] -1 - phenyl - 2 - aminopropan hergestellt. Dessen Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 194 bis 194,5⁰C wird in 87%iger Ausbeute erhalten.

C₂₄H₂₂NCl:

Berechnet
gefunden

C 79,65, H 6,68, N 3,87%;
C 79,25, H 7,02, N 3,67.

Beispiel 6

In der im Beispiel 4 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des N-[2-(10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo-[a,d] - cyclohept - 5 - yliden) - äthyl]_: 1 - phenyl - 2 - aminopropan-hydrochlorids durch eine äquivalente Menge N - [2 - (Fluoren - 9 - yliden) - äthyl] -1 - phenyl - 2 - aminopropan - hydrochlorid, wird N - [2 - (Fluoren - 9 - yl)-äthyl]-l-phenyl-2-aminopropan-hydrochlorid hergestellt. Ausbeute 74%; Schmelzpunkt 192 bis 193 ⁰C.

C₂₄H₂₄NCl:

Berechnet ... C 79,21, H 7,20, N 3,85%; gefunden ... C 79,40, H 7,40, N 4,00%.

Beispiel 7

Man kocht ein Gemisch aus 25 g 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl-essigsäure in 250 cm³ wasserfreiem Benzol und 20 cm³ Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß, überschüssiges Thionylchlorid und Benzol werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Entfernung der letzten Spuren Thionylchlorid wird, zweimal Benzol zugesetzt und wieder abdestilliert. Das erhaltene rohe 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl-acetylchlorid wird ohne Reinigung für die nächste Reaktionsstufe benutzt.

Zu einer Lösung von 35 g l-Phenyl-2-aminopropan in 100 ecm³ Benzol wird das rohe substituierte Acetylchlorid in der bei dem vorstehenden Versuch erhaltenen Menge, gelöst in 100 cm³ Benzol, im Laufe von etwa 15 Minuten zugegeben. Die Temperatur steigt bis etwa 50⁰C an. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden am Rückfluß gekocht, und die heiße Lösung wird in ein Gemisch aus Wasser, Essigsäure und Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Essigsäure, verdünnter Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 37 g N - (α - methylphenäthyl) - 5 H - dibenzo - [a,d] - cyclohepten-5-yl-acetamid. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) bei 146 bis 148°C.

Zu einem Gemisch von 0,07 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man tropfenweise im Laufe von etwa 30 Minuten eine Lösung von 25,7 g (0,07 Mol) N-ia-Methylphenäthyty-SH-dibenzo-fajdJ-cyclohepten-5-yl-acetamid in 250 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird etwa 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf O⁰C gekühlt. Man setzt ein Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 : 3 (Gewichtsteile) zu. Nach Filtrieren wird die feste Substanz auf dem Filter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird durch Ve-dampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, und man gibt verdünnte Salzsäure und Natriumchlorid zu. Nach einigen Stunden Stehen wird der Niederschlag abfiltriert. Das rohe N-[2-(5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohept - 5 - yl] - äthyl -1 - phenyl - 2 - aminopropan - hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther oder aus einem Methanol-Diäthyläthergemisch umkristallisiert. Ausbeute 40%; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 203 bis 205⁰C.

Beispiel .8

Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz der 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl-essigsäure durch eine äquivalente Menge Xanthen-9-yl-essigsäure, erhält man N-[2-(Xanthen-9 - yl) - äthyl] -1 - phenyl - 2 - aminopropan -hydrochlorid vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C.

Beispiel 9

Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz der 5 H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl-essigsäure durch eine äquivalente Menge Thioxanthen-9-yl-essigsäure, stellt man N-[2-(Thioxanthen - 9 - yl) - äthyl] -1 - phenyl - 2 - aminopropanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 bis 224°C her.

Beispiel 10

Man löst 23 g 9,10-DihydiO-lO-methylacridinchlorid in Wasser und macht die Lösung durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch. Man extrahiert das 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-ol mit Benzol. Die Benzollösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Sodann setzt man 11 g Malonsäure, gelöst in 100 cm³ Pyridin, zu. Man hält das Gemisch 5 Stunden auf 70⁰C und läßt es über Nacht stehen. Sodann erhitzt man es '2¹Z₂ Stunden auf 100⁰C, um die Decarboxylierung herbeizuführen.

Dann wird .das Pyridin unter vermindertem Druck aus dem Gemisch abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es fällt 9,10-Dihydro-lO-methylacridin-9-yl-essigsäure aus, die abfiltriert wird. Man löst den Filterkuchen in Natronlauge, gibt zur Lösung Aktivkohle, filtriert die Lösung und säuert sie an. Die gefällte Säure wird abfiltriert. Man erhält 13 g 9,10-Dihydro-lO-methyI-acridin - 9 - yl - essigsäure vom Schmelzpunkt etwa 170⁰C. Der Schmelzpunkt kann durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich 28 bis 4O⁰C) bis 182 bis 184⁰C erhöht werden. Aus der Wasserschicht können 5 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden.

Zu 8 g 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl-essigsäure, gelöst in 200 cm³ Xylol, werden 5 g 1-Phenyl-2-aminopropan gegeben. Man erhitzt das Gemisch und destilliert langsam Xylol ab, bis keine weiteren Mengen Wasser mehr mit übergehen. Das Gemisch wird auf etwa 70⁰C abgekühlt, worauf 3,2 Mol Phosphortrichlorid in 40 cm³ Dimethylanilin zu-

609 559/440

gegeben werden. Das Gemisch wird I¹Z₂ Stunden auf 70⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und anschließend Natronlauge extrahiert. Die Xylollösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 28 bis 40⁰C) erhält man 6 g N-(a-Methylphenäthyl)-9,10-dihydro-10-methylacridin^9-yl-acetamid vom Schmelzpunkt 149 bis 151° C. .

Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode für ■ die Reduktion von N-(a-Methylphenäthyl)-5 H-dibenzo-[a,d]"eyelohepten-l-yl-acetamid, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge N-(a-Methylphenäthyl) - 9,10 - dihydro -10 - methylacridin ~ 9 - ylacetamid, erhält man N-[2-(9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl)-äthyl3-l-phenyl-2-aminopropan in Form seines Hydrochlorids vom "Schmelzpunkt 203 bis 205⁰C.

Claims

Patentanspruch"

Verfahren zur Herstellung von N-sübstituierten l^Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel

25

30

35

7 \—! PM„ —' r w — Mi —. /

CH₃

^CH-C

40

in der X und Xi je ein Wasserstoflatom oder zusammen eine einzige 'Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen darstellen, an die sie gebunden sind, and Y eine einfache C—C-Bindung, ein ^Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine —CH₂-CH₂-, -GH=^CH- ©der >SJ—Br Gruppe bedeutet, wobei :R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Äikylgnippe ist, sowie von deren raiehttoxisehen Säureadditionssalzen, d,ad;ur.c;h gefceffazeicfroet, daß man M-gende Verbindungen in.an sich bekannter Weise umsetzt:

a) l-Phenyl-2-aminopropan mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

αϊ)

in der X, Xi und Y die vorstehende Bedeutung haben, oder

b) l-Phenyl-2-aminopropan mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

HOGC—CH-C

I Γ

Xi X

(III)

in der X, Xi und Y die -vorstehende Bedeutung haben, 'bzw. mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder

Phenyiaceton mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-CH₂ — CH—C

Xi

(IV)

in der X, Xi und Y die vorstehende Bedeutung haben,

wan :daß man in dem nach den Methoden a), b) oder c) .erhaltenen Produkt die gegebenenfalls vorliegende AzomeiMn- oder Carbonylgruppe reduziert Rind, wenn X und Xi zusammen eine einzige Bindung darstellen,..gewünschtenfalls die ©rappe—CH=C<zuderGruppe—CH₂-CH< reduziert aind daß man gegebenenfalls das Keaktionsprodukt in.ein nichttoxisches Säureadditionssalz umwandelt.