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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenylalkanolaminen und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Diphenylalkanolamine.
Es sind bereits ähnliche Verbindungen bekannt, für welche eine Verwendungsmöglichkeit als Therapeutika angegeben worden ist. Eskannaufdiel-Phenyl-l- (o-chlorphenyl)-3-tert.-aminopropanolemit hustenreizstillender Wirksamkeit gemäss der österr. Patentschrift Nr. 211300, auf die l, l-Diphenyl-2-
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mit lokalanästhetischer Wirksamkeit gemäss der brit. Patentschrift Nr. 491,951 hingewiesen werden.
Die neuen, gemäss der Erfindung hergestellten Diphenylalkanolamine haben die allgemeine Formel
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in der A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 - 7 Kohlenstoffatomen ist und B eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine gesättigte einkernige heterocyclische Gruppe mit einem 5oder 6-Ring ist, die mittels eines Stickstoffatoms an der Kohlenwasserstoffkette A gebunden ist, eine oder mehrere Alkylgruppen enthalten kann, und, wenn alkylsubstituiert. höchstens 12 Kohlenstoffatome hat.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung nicht-toxischer Salze dieser Verbindungen. Unter Alkylgruppen werden im Rahmen der Erfindung Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette mit nicht
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mehr als 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele heterocyclischer Gruppen, welche durch das Symbol B dargestellt werden können, sind Pyrrolidino-. N'-Alkyl-piperazino-, Piperidino-, Morpholino-und Thio- morpholino-Gruppen.
Die Diphenylalkanolamine der allgemeinen Formel I haben therapeutische Bedeutung, insbesondere i als Analgetika. Es werden Verbindungen bevorzugt, in denen A die Alkylenkette
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und B eine Dialkylaminogruppe darstellen, während die Trifluormethylgruppe sich am Phenylring in ooder p-Stellung zu der Aminoalkylgruppe befindet.
Wertvolle Verbindungen gemäss der Erfindung sind : N, N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-4- (2'-trifluormethylphenyl) -butylamin, N, N-Dimethyl-4-hydroxy- - 4-phenyl-4- (4' -trifluormethylphenyl) -butylamin. N, N-Diäthyl-4-hydroxy-4-phenyl-4- (2'-trifluorme- thylphenyl) -butylamin, N, N - Dimethyl-3-hydroxy-3-phenyl-3- (2' -trifluormethylphenyl) -2-methylpro- pylamin und N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenyl-3- (4'-trifluormethylphenyl)-2-methylpropylamin und ihre nicht-toxischen Salze. Die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel I sind ferner als Zwischenprodukte für ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Diphenylalkenylamine von Bedeutung, in welche sie durch Dehydratisierung übergeführt werden können.
Für therapeutische Zwecke können die Diphenylalkanolamine der allgemeinen Formel I als solche oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze benutzt werden, d. h. Salze, die dem tierischen Organismus nicht schädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verabreicht werden, wie die Hydrohalogenide, Oxalate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Acetate. Diese Salze können aus den freien Basen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Vermischen äquivalenter Mengen Base und Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels oder Abtrennung des Salzes durch Filtration, falls es im verwendeten Medium nicht oder schwer löslich ist.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung werden die Diphenylalkylamine der allgemeinen Formel I, in der B eine Dialkylaminogruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, dadurch hergestellt, dass man ein Grignardreagens der allgemeinen Formel
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Benzophenon der Formel
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umsetzt und die so erhaltene komplexe Organomagnesiumverbindung in an sich bekannter Weise hydrolysiert. Die Reaktion kann in für solche Reaktionen üblicher Weise durchgeführt werden, u. zw. zweckmässig in einem Äther, z. B. Diäthyläther, unter gelindem Erwärmen.
Die Herstellung des dazu beispielsweise benötigten o-Trifluormethylbenzophenons ist in der Patent- schrift Nr. 221514 beschrieben ; m-Trifluormethylbenzophenon kann dadurch hergestellt werden, dass man handelsübliches m-Trifluormethylanilin in an sich bekannter Weise zu 3-Trifluormethylbrombenzol umsetzt, eine Organomagnesiumverbindung dieses Brombenzols bildet, die Magnesiumverbindung mit Benz-
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phenon ist von Rooney and Burns (Canad. J. Chem., 33 [1955], S. 1633) und auch von Markarian (J. Am.
Chem. Soc.. 74 [1952], S. 1858) beschrieben worden.
Gemäss einer andern Ausführungsform der Erfindung werden die Diphenylalkanolamine der allgemei- nen Formel I, in der B eine Dialkylaminogruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, dadurch heri gestellt, dass ein Trifluormethylphenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel
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in der Hal obige Bedeutung hat und vorzugsweise ein Bromatom ist, mit dem Keton der allgemeinen Formel
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in der A und B obige Bedeutung haben, umgesetzt und der derart erhaltene Organomagnesiumkomplex in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther oder Benzol oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen, ausgeführt.
Diese Methode eignet sich insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A Äthylen oder alkylsubstituiertes Äthylen darstellt.
Die Ketone der allgemeinen Formel V können durch Reaktion von Formaldehyd und einem Amin, vorzugsweise einem sekundären Amin, auf ein geeignetes Phenylalkylketon unter den Bedingungen der Mannichreaktion hergestellt werden.
Nach einer Abwandlung letzterer Methode setzt man ein Keton der allgemeinen Formel
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in der A und B1 die obige Bedeutung haben, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise Phenylmagnesiumbromid, um, worauf man den Organomagnesiumkomplex in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Erfindungsgemäss können schliesslich die Diphenylalkanolamine der allgemeinen Formel I, in der B eine Alkylaminogruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I. in der B eine Dialkylaminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise entalkyliert wird, z. B. indem durch Behandlung der Dialkylaminoverbindung mit einem Cyanhalogenid (vorzugsweise Cyanbromid) eine der Alkylgruppen durch eine Cyanogruppe ersetzt und die dabei erhaltene N-Cyano-N- - Alkylaminoverbindung hydrolysiert wird.
Die Erfindung v'rd durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : Zu 4,8 g Magnesium in 20 end wasserfreiem Äther tropft man langsam unter kräftigem Rühren und erforderlichenfalls unter äusserer Kühlung eine Lösung von 24, 3 g y-Dimethylaminopropylchlorid in 50 cnr wasserfreiem Äther, Man erhitzt das Gemisch 10 min unter Rückflusskühlung zum Sieden, worauf man es auf dem Wasserbad 15 min gelinde erwärmt, um sicher zu gehen, dass die Reak- tion vollständig ist. Zu diesem Gemisch werden 25 g o-Trifluormethylbenzophenon in 100 crrf Äther mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass der Äther langsam in das Reaktionsgefäss zurückfliesst.
Nach beendetem Zusatz erhitzt man das Gemisch weitere 2 hunter Rückflusskühlung zum Sieden. Der gebildete Magnesiumkomplex wird durch Ausgiessen in Eiswasser, das mit einer'Ammoniumchloridlösung
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versetzt ist, zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration gibt man eine ätherische Salzsäurelösung zu, bis kein kristallines Material mehr ausfällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert. Dabei werden 24 g (650/0 d. Th.) N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-butylaminhydrochlorid vom F. 153, 5-155, 0 C erhalten.
Bei weiterem Umkristallisieren aus einem Äthanol/Äther-Gemisch steigt der F. auf 154 - 155,5 C an.
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Analyse <SEP> C <SEP> H23 <SEP> ClF@NO:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 03% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,20% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,75%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 42%.
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Beispiel 2 : Zu 3, 0 g Magnesium in 20 cnr wasserfreiemAtherwirdeineLösungvon28, lg m-Trifluormethylbrombenzol in 55 cm3 wasserfreiem Äther langsam unter kräftigem Rühren zugegeben, erforderlichenfalls, um die Reaktion unter Kontrolle zu halten, unter äusserer Kühlung. Nach beendetem
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wird 2 h unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, worauf es gekühlt und in ammoniumchloridhaltiges Eiswasser gegossen wird. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der Lösungwird der Rückstand unter verringertem Druck fraktioniert.
Man erhält dabei 9, 5 g N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenyl-3-(3'-trifluormethylphenyl)-propylamin; Kp. 12 mm = 190-1950C.
Die Base wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute : 6, 0 g, F. = 161 bis 162, 50C.
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Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> ClF <SEP> NO:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,88% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 8eo
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 27% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 97%.
<tb>
Beispiel 3 : Aus 3, 36 g Magnesium, 17, 0 g y-Dimethylaminopropylchlorid und 17, 5 gp-Tri- fluormethylbenzophenon wird unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen eine ätherische Lösung von N, N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-butylamin erhalten. Durch Destillation wird die Base abgetrennt. Sie ist eine feste Substanz und kann weiter durch Umkristallisieren aus
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<tb> 50C.Analyse <SEP> CHNO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 63% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 19% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 00%. <SEP>
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von N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(3'-trifluormethylphenyl)-butylamin.
F. 137-138 C, erhalten.
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Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> C1F <SEP> NO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 03% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 26% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 29% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 90%.
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chenfalls unter äusserer Kühlung, zugegeben. Sodann erhitzt man das Gemisch 15 min unter Rückflusskühlung zum Sieden und erwärmt etwa 20 min gelinde auf dem Wasserbad, um sicherzugehen, dass die Reaktion beendet ist. Zu diesem Gemisch tropft man 45 cm3 wasserfreies Benzol und nach Kühlung 18, 5 g ss-Piperidinoisobutyrophenon in 50 cm3 wasserfreiem Äther. Nach beendeter Reaktion wird der Äther abdestilliert bis die Temperatur des Rückstandes 650C beträgt.
Man hält das Gemisch noch 1 h auf dieser Temperatur. Es wird dann in eine eiskalte Ammoniumchloridlösung ausgegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird das Hydrochlorid der erhaltenen Base durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung erhalten. Es kristallisiert 1-Piperidino-3-hydroxy-3-phenyl-3-(2'-trifluormethylphenyl)-2-methylpropanhydrochlorid aus, das aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert werden kann. Ausbeute : 10 g, F. = 220-2250C.
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Analyse <SEP> C22H27F3ClNO:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 63, <SEP> 84% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,38%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 63, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 61% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3. <SEP> 42%. <SEP>
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Beispiel 6 : Aus 4,8 g Magnesium, 45 g m-Trifluormethylbrombenzol und 18. 6 g ss-Morpholino- isobutyrophenon wird unter den Bedingungen des Beispieles 5, jedoch unter Auslassung der Umsetzung in ein Salz, kristallines 1-Morpholino-3-hydroxy-3-phenyl-3-(3'-trifluormethylphenyl)-2-methylpropan erhalten. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) bei
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<tb> 97-99'C. <SEP> Ausbeute <SEP> = <SEP> 18 <SEP> g.
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Analyse <SEP> C21H24F3NO2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> zozo <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 380/0 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 70'% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66,78% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,49% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,71%.
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Beispiel 7 : Aus 3, 36 g Magnesium, 20,9 g γ-Diäthylaminopropylchlorid und 17,5 g o-Trifluor- methylbenzophenon werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Anwendung von Tetrahydrofuran statt Äther, 12,6 g des N, N-Diäthyl-4-hydroxy-4-phenyl-4- (2'-trifluormethylphenyl)-butylaminhydrochlorids, F. 171-173 C, erhalten.
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Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> CIFNO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 760/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3. <SEP> 48% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 75%.
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Beispiel 8 : Aus 7,2 g Magnesium, 67,5 g o-Trifluormethylbrombenzol und 28,0 g B-Morpholinoisobutyrophenon wird unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen, jedoch unter Auslassung der Umsetzung in ein Salz, unreines 1-Morpholino-3-hydroxy-3-phenyl-3-(2'-trifluormethylphenyl)-2-methylpropan hergestellt. Beim Sublimieren wird die Base in kristalliner Form erhalten. Bei der weiteren Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 23 g der Verbindung vom F. 133-134, 50C.
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Analyse <SEP> C21H24F3NO2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66,48% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,38% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,70%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66, <SEP> 791o <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 43% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 68%. <SEP>
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Beispiel 9 : Aus 15,6 g Magnesium, 146, 3 g o-Trifluormethylbrombenzol und 50 g ss-Dimethylaminoisobutyrophenon erhält man unter den in Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Aus-
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Analyse <SEP> C19H22F3NO:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 63% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> = <SEP> 4. <SEP> 15% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67,42% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 590/o <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 23%.
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Auslassung der Umsetzung in Salz, kristallines N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenyl-3- (4'-trifluormethyl- phenyl)-2-methylpropylamin. Nach der weiteren Reinigung durch Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 40 - 60 C) erhält man 12 g der Verbindung vom F. 84, 5-86 C.
Das als Ausgangsprodukt benutzte N,N-Dimethyl-2-(4'-trifluormethylbenzoyl)-propylamin ist eine neue Substanz, die wie folgt hergestellt werden kann :
Zu 9,6 g Magnesium in 35 cm3 wasserfreiem Äther gibt man langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von 43, 6 g Äthylbromid in 80 cm3 wasserfreiem Äther, erforderlichenfalls unter äusserer Kühlung.
Man erhitzt das Gemisch nach beendetem Zusatz 20 min zum Sieden unter Rückflusskühlung und kühlt dann in Eis. Das Gemisch wird mit 36,7 g Cadmiumchlorid, das vorher bei einer Temperatur von 110 C über Phosphorpentoxyd getrocknet worden ist, versetzt. Die Temperatur wird auf etwa 60C gehalten. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur während 5 min gerührt, worauf man es abermals 45 min zum Sieden unter Rückflusskühlung erhitzt. Anschliessend wird der Äther praktisch ganz abdestilliert und durch 140 cm3 wasserfreies Benzol ersetzt. Es werden nochmals 40 cm3 Lösungsmittel abdestilliert und weitere 120 cm3 wasserfreies Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 50C gekühlt, worauf 41,7 g p-Trifluormethylbenzoyl hlorid in 50 cm3 Benzol langsam zugegeben werden.
Nachdem man weitere 30 min bei Zimmertemperatur gerührt hat. wird das Gemisch 2 h unter Rückflusskühlung bis zum Sieden erhitzt.
Sodann wird es gekühlt und in eine eiskalte Salzsäurelösung ausgegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit einer Alkalihydroxydlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck destilliert. Die hauptsächlich aus 4-Trifluormethylphenyläthylketon bestehende Fraktion geht bei 95 - 100 C/14 mm Hg über. Die Verbindung wird nach Kühlung fest und kann durch Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 28-40 C) gereinigt werden. Ausbeute an 4-Trifluormethylphenyläthylketon : 18,5 g ; F. = 33-350C.
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Analyse <SEP> CHO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnen <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 400/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,49solo
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 58% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,50%.
<tb>
Man erhitzt ein Gemisch aus 9,8 g Dimethylaminhydrochlord, 3,6 g Paraformaldehyd und 18,0 g 4-Trifluormethylphenyläthylketon in 20 cm3 Äthanol, das mit einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt wurde, unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden bis das Gemisch sich klärt, was nach etwa 3 h der Fall ist. Das Äthanol wird abdestilliert und man gibt dem Rückstand Wasser und Äther zu. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird unter veringertem Druck fraktioniert.
Man erhält auf diese Weise 12 g N, N-Dimethyl-2- (4'-trifluor- methylbenzoyl)-propylamin, Kp. 14 mm = 110 - 1200C. Das Oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Alkohol/Aceton-Gemisch bei 151 - 152 C.
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wasserfreiem Benzol. Man erhitzt das Gemisch 1, 5 h unter Rückflusskühlung. Nach Kühlen und Abfiltrieren einer geringen Menge festen Materials wird das Filtrat mit Wasser behandelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei 9 g N-Cyan-N-methyl-4-hydroxy-4-phenyl- -4-(2'-trifluormethylphenyl)-butylamin vom F. 98 - 990C erhalten werden.
Nach Umkristallisieren aus Petroläther werden 8, 1 g einer Substanz erhalten, die bei 104 - 1050C schmilzt..
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Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> F <SEP> N <SEP> O:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65,51% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,50% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,04%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 33% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 98%.
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7, 3 g N-Cyan-N-methyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-butylamin werden mit 20 g Kaliumhydroxyd in 10 cir Wasser und 40 cm Alkohol versetzt. Man erhitzt das Gemisch etwa 80 h unter Rückflusskühlung zum Sieden. Es wird dann zur Trockne eingedampft und in Wasser und Äther gelöst. Die Schichten werden getrennt, die Ätherschicht wird getrocknet und nach Filtration durch Verdampfung des Lösungsmittels eingeengt. Der ölige basische Rückstand wird in das Oxalat übergeführt, das aus einem Alkohol/Äther-Gemisch umkristallisiertwird. Das derart erhaltene feste Material wird in Alkohol gelöst, in dem es nur wenig löslich ist.
Nach Kühlung und Abfiltrieren von den festen Stoffen wird die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 4,2 g N-Methyl-4-hydroxy- -4-phenyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-butylamin vom F. 145, 5 - 1470C erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Äthanol kann der F. auf 146 - 1480C erhöht werden.
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Analyse <SEP> C38H42F6N2O6: <SEP> (Halboxalat)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 75% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 76%. <SEP>
<tb>
Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten, die einen oder mehrere der therapeutischen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I oder nicht-toxische Salze derselben zusammen mit einem pharmakologisch zulässigen Träger enthalten, verarbeitet werden. Diese Präparate können z. B. die Form von Tabletten (einschliesslich Tabletten mit verzögerter Wirkung), Kapseln, injizierbaren Lösungen, Pastillen oder zum Inhalieren bestimmten Zerstäubungspräparaten haben.
Sie können in bekannter Weise, erforderlichenfalls unter Anwendung auf diesem Gebiete bekannter Verdünnungen hergestellt werden. Die Menge des Wirkstoffes in dem pharmazeutischen Präparat kann variiert werden, ist jedoch so zu wählen, dass dem Patienten täglich 25 - 200 mg verabreicht werden können, ohne dass ihm das Beschwerden macht. Eine solche Menge eignet sich im allgemeinen für klinische Zwecke und wird vorzugsweise in Form von 100 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten oder in Form von 25 mg Wirkstoff enthaltenden Gelatinekapseln verabreicht.
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