DE2047658B2 - 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in an sich bekannter Weise mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel
behandelt wird und die erhaltene entsprechende Aralkenyl- oder Aralkinylaralkylaminverbindung gegebenenreadditionssalze.
2. 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
falls in an sich bekannter Weise in das entsprechende N-Alkylamin umgewandelt wird
oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
W*
CII2IIaI
in der Hai Halogen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder einem entsprechenden
primären Amin behandelt wird.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen 2-Styryl- und 2-Phenyläthinyl-benzylaminderivate,
deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eines oder mehrere der
Wasserstoffatome des Benzolringes durch Substituenten X ersetzt. Ist X eine Alkoxylgruppe, so kann diese
beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entweder in Form ihrer freien Base oder in Salzform nützlich
pharmokologische Eigenschaften. Insbesondere fand man, daß sie antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen.
Man fand, daß die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen Arrhythmie bei Tieren
unter Bedingungen verhütet, die gewöhnlich beim Tier die Entwicklung von Arrhythmie während 100% der
Zeit verursachen.
Man fand außerdem, daß die Verabreichung dieser Verbindungen eine bestehende Arrhythmie beim behandelten
Tier stoppt und eine Wiederaufnahme des normalen Herzrhythmus verursacht. Diese Verbindungen
können als anüarrhythmisehe Mittel oral oder parenteral verabreicht werden. Die Formulierungen /.ui
■n Verabreichung können auf übliche Weise hergestellt werden, wobei man übliche pharmazeutische Träger
und Verdünnungsmittel verwendet.
Die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die als Komponenten in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
"-,ο brauchbar sind, sind Salze, die durch Umsetzung einer
äquivalenten Menge der Aminverbindung und einer Säure, die in der beabsichtigten Dosis pharmakologisch
verträglich ist, gebildet werden. Brauchba/e Salze der obigen Verbindungen sind beispielsweise Salze des
η Amins mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gluconsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. Salze dieser Säuren mit der Aminbase sind als Aktivkomponente
wi der erfindungsgemäßen Arzneimittel brauchbar.
Die Tagesdosen beziehen sich auf das Gesamtkörpergewicht des Versuchstieres und sehwanken zwischen
etwa 1,00 und 100,00 mg/kg für ausgewachsene Tiere. Bei viermaliger Verabreichung pro Tag macht
hri daher eine Einheitsdosis zwischen 2,5 mg und 250 mg
für einen 10 kg schweren Hund aus und eine Tagesgesamtdosis für einen Hund von 10 kg würde zwischen
eiwa IU iüg ÜMU ι OQv mg SCnWanKCH. i'Ur grCuCrC ι iCrC,
bis zu lüOkg und mehr, werden proportionale Dosen,
bezogen auf das Gewicht des Tieres, angewendet Geeignete Dosiseinheiten zur Verabreichung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln (die entweder für die sofortige oder verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs formuliert sein können), Sirups, Elixiere oder Parenterallösungen. Diese Dosis-Reaktionsschema
I
C = C
Hai
formen enthalten pro Einheit vorzugsweise ein oder mehrere vielfache der'gewünschten Dosiseinheit in
Kombination mit dem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, der für die Herstellung
der Dosiseinheit benötigt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
C = C
CN
(I)
C = C
(IV)
(ID
C = C
(V)
CH2-N
(III)
In dem Reaktionsschema haben R und X die anspruchsgemäße
Bedeutung und Ri bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen),
'id
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird Benzonitril mit einem Phenyläthinyl- oder Phenyläthenylsubstituenten
mit einem Alkalimetallhydrid unter Bildung des entsprechenden Benzylamins reduziert. Die
Reduktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines ge- .-,<-,
eigneten, inerten, organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther oder anderen Lösungsmitteln,
die üblicherweise mit Lithi"maluminiumhydrid verwendet werden, durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reduktion
in Äther durchgeführt. Die Temperatur bei der W)
die Reduktion durchgeführt wird ist nicht entscheidend, vorzugsweise wendet man jedoch Raumtemperatur an
und ein Bereich von 0 bis 50"C ist zufriedenstellend. Die entstandene Henzylaminverbindung läßt sich leicht
nach üblichen Arbeitstechniken gewinnen. ,,-,
Das entsprechende N-(Phenyläthenyl- oder Phenyl- ;ithinylbenzyl)-formamid (IV) wobei Ri Wasserstoff be-
Ben;'"!a
bindung (II) hergestellt, wobei man übl:che Bedingungen
und Reagentien, wie Ameisensäure oder deren Ester für diesen Zweck anwendet. Das entstehende
Formamidderivat kann auf übliche Weise gewonnen werden. Das Ν,Ν-Dimethylamin (III), bei dem beide
Reste R Methyl darstellen, läßt sich leicht durch Behandlung der primären Aminverbindung (II) mit Formaldehyd
und Ameisensäure gemäß der bekannten Eschweiler-Clarke-Modifikation der Leuckart-Reaktion herstellen.
Die Gewinnung des Ν,Ν-Dimethylamins erfolgt auf übliche Weise. Das N-Methylbenzylamin (V), in dem
R Methyl bedeutet, kann entweder durch Reduktion des entsprechenden N-(Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylbenzyl)-formamides
(IV) oder durch Monodealkylierung des entsprechenden Ν,Ν-Dimethylamins (III), in
dem beide Reste R Methyl bedeuten, hergestellt werden. Die Reduktion des Formamidoderivats (IV) wird
mit Lithiumaluminiumhydrid unter den oben für die Durchführung der Reduktion des entsprechenden
Ben/onitrils (1) angegebenen Bedingungen durchgeführt.
Ebenso kann die Dealkylierung des N,N-Dimeihylamins
(!!!) auf bekannte Weise erreicht werden.
wie durch Behandlung mit Bromcyan und anschließende Hydrolyse des Cyanamidzwischenprodukts oder
durch Behandlung mit Haloformiat und anschließende Hydrolyse des entstandenen Urethanzwischenprodukls.
Die den Verbindungen V und III entsprechenden sekundären und tertiären Amine werden gleichfalls aus
dem entsprechenden primären Amin (II) nach analogen Reaktionen hergestellt So wird das primäre Amin (II)
mit einem niedrigaliphatischen Säurehalogenid oder -anhycind mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetylchlorid.
Acetanhydrid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder Valerylchlorjd behandelt, wobei das der Verbindung
(IV) entsprechende N-Alkanoylamid hergestellt wird, z. B. das. N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- oder
C = C
R-NH2
In dem Reaktionsschema besitzen Hal. R und X die oben genannten Bedeutungen.
Die Ausgangsverbindungen des Verfahrens der Erfindung, d. h. das Phenylalkenylbenzonitril und die Phenylalkinylbenzonitrile,
die Substituenten X im aromatischen Ring besitzen, sind entweder bekannte Verbin-Reaktionsschema
II
CHO
CH2COOH
N-Valerylamid. Das so erhaltene Amid wird zum entsprechenden
sekundären Amin (V) reduziert, wobei man die für die entsprechende Benzonitrilverbindung
(I) beschriebene Reduktion anwendet, d. h. die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Auf diese Weise hergestellte
sekundäre Aminverbindungen (V) sind z. B. die N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl- und die N-Amy!derivate.
Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren zur Herstellung der primären und sekundären Benzylaminprodukte
der Erfindung wird in Benzylhalogenid der Formel (VI) durch Umsetzung mit Ammoniak oder
einem Amin unter Bildung des entprechenden primären oder sekundären Amins (UIA) umgewandelt, wie es im
folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:
CH,N
(ΠΙΑ)
düngen oder sie können aus den entsprechenden HaIogen-substituierten
Verbindungen durch Ersatz des Halogens mit Cyanid über die Reaktion mit Kupfer-(l)-cyanid
in Pyridin hergestellt werden. Andere ähnlich substituierte Verbindungen können nach dem folgenden
Reaktionsschema hergestellt werden:
COOH
CH = C
= CNoderBr
(A)
(B)
C = C
C2H5OII
(D)
H Br
C-C
Br H
C-C
Br H
In diesem Fall wird ein bekannter Cyano- oder Bromsubstituierter
Betizaldehyd mit einer Phenylessigsäure kondensiert, wobei als erstes Zwischenprodukt A die
passend substituierte Phenylzimtsäure gebildet wird. Diese wiederum wird durch Decarboxylierung in das
entsprechende Stilbenzwischenprodukt B überführt. Die Stilbenverbindung B in der trans-Form wird dann
bromiert, wobei die Verbindung C. ein Stilben-dibroinid,
gebildet wird, welches dann mit Natriummethylat in Alkohol unter Bildung der entsprechenden Alkinylverbindung
D, die einen Bromsubstituenten im Benzolring besitzt, dehydrohalogeniert wird. Auf jeder Stufe des
oben beschriebenen Verfahrens können die zur Herstellung des Ausgangsmaterials, bei dem Y Brom bedeutet,
verwendeten Zwischenprodukte durch Behandlung mit Kupfer-(I)-cyanid in die entsprechende Verbindung
umgewandelt werden, in der Y Cyano bedeutet. Die Verbindungen B und C können in zwei isomeren
Formen existieren, den eis- und trans-lsomeren. Diese
Isomeren besitzen unterschiedliche physikalische Eigenschaften und sind daher leicht auf übliche Weise, wie
z. B. durch Kristallisation zu trennen.
2-(Pheny!äthinyl)-benzylamin
(A) 2-(Phenyläthinyl)-brombenzol
Zu einer Lösung von 9.2 g (0,4 Mol) Natrium, gelöst in
150 ml absolutem Äthanol, gibt man i5,0g (0.036 Mol)
trans-2-Bromstilben-dibromid. Die Mischung wird gerührt und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, der
größte Teil des Äthanols wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit 1 Ltr. Wasser verdünnt.
Das ausfallende öl wird mit Äther extrahiert. Verdampfen des Äthers nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat
ergibt 8.30 g klares Öl. 2-(Phenyläthinyl)-bormbenzol. nach dem Gaschromatogramm besitzt es
95%ige Reinheit.
(B) 2-(Phcny!äthinyl)-bcnzonitril
Eine Mischung aus 8.30g (0.0323 Mol) 2-(Phenyläthinyl)-brombenzoi.
3.18 g (0.036 Mol) Kupfer-(I)-cyanid und 2.81 g (0.036 Mol) Pyridin wird gerührt und 3
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wird zwischen Äther und 3 n-Chlorwasserstoffsäure
verteilt und dann filtriert. Man trennt die Ätherphase ab und wascht mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure (3 χ 100 ml).
Wasser (2 χ 200 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Beim Verdampfen des Äthers erhält man ein
dunkles Öl. Fraktionierte Destillation dieses Öles ergibt 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril. 2,16 g. Sdp.= 127 bis
129rC (0.1 mm).
Wiederholt man das obige Verfahren unter Verwendung von trans-2-Cyanostilbendibromid als Ausgangsmaterial
so ist das gebildete Produkt das 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril, Sdp.= 127 bis 129° C (0.1 mm).
(C) 2-(Phenyläthiny!)-benzylamin-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,69 g (0,0182 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther wird in einem Eisbad abgekühlt.
Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 2,16 g
(0,0165MoI) 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril in 23 ml Äther. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 00C gerührt.
Man gibt eine Lösung von 5 n-Natriumhydroxyd tropfenweise hinzu, bis man eine klare Ätherphase erhält.
Der Äther wird abdekantiert und der zurückbleibende rote gelatinöse Rückstand wird mit fünf 50-ml-Portionen
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat
wird durch Filtration entfernt und das Ätherfiltrat, welches 2-(Phenyläthinyl)-benzylainin enthält,
wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt Man entfernt den kristallinen Niederschlag durch Filtration
und kristallisiert aus Isopropylalkohol und Äthei um und erhält 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin-hydro·
chlorid, Fp.= 187 bis 188°C.
Analyse für CiH, ,N · HCl:
Ber.: C 73,92. H 5,78, Cl 14,55%;
gef.: C 7360, H 5,73, Cl 14,35%.
gef.: C 7360, H 5,73, Cl 14,35%.
2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin
(A) trans-2-Cyano-4'-methoxystilbendibromid
(A) trans-2-Cyano-4'-methoxystilbendibromid
Ein Gemisch aus o-Cyanobenzaldehyd und 4-Meth
oxyphenylessigsäure in ungefähr äquimolaren Propor tionen wird in einem Gemisch aus Acetanhydrid unc
Triäthylamin 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Mar verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und die
gebildete trans-(\-(4-Methoxyphenyl)-2-cyanozimtsäure
wird ausgefällt und vom verdünnten Reaktionsgemiscr abfiltriert.
Die trans-.\-(4-Methoxyphenyl)-2-cyano-zimtsäure gibt man anteilweise über einen Zeitraum von etwa IC
Minuten bei einer Temperatur von 225 bis 23O0C im Verhältnis von ungefähr 1 g Säure zu 2,5 ml Chinolin zu
redestiliiertem Chinolin. das eine katalytische Menge
Kupfer-Chromoxyd-Katalysator enthält. Sobald die
j-, Kohlendioxydentwicklung abgeklungen ist. wird die
Reaktionsmischung abgekühlt, vom Katalysator abdekantiert, unter vermindertem Druck destilliert und das
Destillat in verdünnte wässerige Chlorwasserstoffsäure gegossen und das gebildete cis-2-Cyano-4'-methoxy-
4(i stüben durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen.
Der Methylenchloridextrakt des Produktes wird gewaschen, um die Säure zu entfernen und nach dem
Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck, wird das Produkt durch Destillation
4-, weiter gereinigt.
Das cis-2-Cyano-4'-methox\ stilben wird durch Erhitzen
mit Jod in Nitrobenzol zu trans-2-Cyano-4'-methoxystilben isomerisiert. Nach dem Entfernen
des Jods und des Nitrobenzols erhält man das kristalline
-,ο trans-Stilbenderivat.
Das Dibromid des trans-2-Cyano-4-methoxystilbens wird durch Behandlung mit einer äquimolaren Menge
Brom in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt und kristallisiert leicht aus der Reaktionsmischung.
" (B) 2-(4-MethoxyphenyIäthinyl)-bi;nzylamin
Das in Teil (A) dieses Beispiels hergestellte Dibromid wird gemäß dem Verfahren des Beispiels IA und B behandelt,
um 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzyIamiri b0 herzustellen, Fp.=206,5 bis 208° C.
Beispiel 3
2-(p-Tolyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid
2-(p-Tolyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid
Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 2, wobei als Ausgangsmaterial p-Tolylessigsäure und o-Brombenzaldehyd
verwendet wird, um trans-2-Brom-4'-methylstilben-dibromid herzustellen.
Das entstandene Dibromid wird mit Natriummethylat, gelöst in Äthanol, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren behandelt, um 2-(p-ToIyläthinyl)-brombenzol herzustellen.
Das 2-(p-Tolyläthinyl)-brombenzol wird dann nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren umgewandelt,
wobei 2-(p-Tolyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid gebildet wird, Fp. = 205 bis 2O7°C.
Beispiel 4
2-(p-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid
2-(p-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid
Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 2, wobei als Ausgangsmaterialien ungefähr äquimolare Anteile
p-Fluorphenylessigsaure und o-Cyanobenzaidehyd verwendet
werden und 2-(p-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid
gebildet wird, Fp. = 172 bis 174°C.
Beispiel 5
trans-2-Styrylbenzylamin-hydrochlorid
trans-2-Styrylbenzylamin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,86 g (0,023 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther gibt man tropfenweise über
einen Zeitraum von 40 Minuten eine Lösung von 2,83 g (0,0138 Mol) trans-2-Cyanostilben in 70 ml Äther. Die
Mischung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Man gibt
tropfenweise 10 ml Wasser hinzu, bis sich eine dicke Paste abscheidet und eine klare Ätherphase erhalten
wird. Der Äther wird abdekantiert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen
werdet·, in einem Scheidetrichter mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure
geschüttelt. Es bildet sich ein voluminöser weißer kristalliner Niederschlag. Dieser Niederschlag
wird abfiltriert, mit Äther und mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man
trans-2-Styrylbenzylamin-hydrochlorid χ 0,25 H2O erhält,
Fp. = 213bis214°C.
Analyse für C5H15N · HCl ■ 0,25 H2O:
Ber.:C71,99, H 6,24, C! 14,17%;
gef.: C 71,94, H 6,36, Cl 14,18%.
Ber.:C71,99, H 6,24, C! 14,17%;
gef.: C 71,94, H 6,36, Cl 14,18%.
H2O, 0,22 Mol.
Beispiel 6
trans-2-(4'-Methoxystyryl)-benzylamin-hydrochlorid
trans-2-(4'-Methoxystyryl)-benzylamin-hydrochlorid
Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 5, wobei jedoch als Ausgangsmaterial das gemäß dem Verfahren
des Beispiels 3(A) oben hergestellte trans-2-Cyano-4'-methoxystilben-Zwischenprodukt
verwendet wird und trans-2-(4'-Methoxystyryl)-benzylamin-hydrochlorid hergestellt wird, Fp. = 204 bis 2050C.
Vergleich der antiarrhythmischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der von Chinidin an
Hunden, denen das infarkterzeugende Tetrafluorchlorli
butan verabreicht wurde
Erfindungsgemäße | uenten | Verbindungen | Vergleich Chinidin | ED75 |
Substil | X | |||
R | H | mg/kg | ||
H | H | Stilben des Beispiels 5 | 1,7 | |
CHi | CHjO | Stilben11) | 2,4 | |
H | H | Stilben des Beispiels 6 | ") | |
H | F | Äthin des Beispiels 1 | 2,5 | |
H | CH1 | Äthin des Beispiels 4 | 5,4 | |
H | CH1O | Äthin des Beispiels 3 | 1,7 | |
H | Äthin des Beispiels 2 | 0,65 | ||
7,6 |
!" Die EDyvWerte geben die Dosierungen an, bei denen 75%
der aufgezeichneten EKGs normal waren.
*) Hergestellt durch Formylieren des Stilbens von Beispiel 5 und anschließende Reduktion (Fp.= 189—191).
**) Bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg waren 55% der EKGs normal; bei einer Dosierung von 2.5 mg/kg Chini-Γι din waren nur 25% der EKGs normal.
*) Hergestellt durch Formylieren des Stilbens von Beispiel 5 und anschließende Reduktion (Fp.= 189—191).
**) Bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg waren 55% der EKGs normal; bei einer Dosierung von 2.5 mg/kg Chini-Γι din waren nur 25% der EKGs normal.
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekannten
Wirksubstanz überlegen sind. Besonders hervorragende Ergebnisse liefert die Verbindung des Beispiels 2,
nämlich das 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. 2-Styryl- und 2-Phenylläthinylbenzylaminderivate der allgemeinen Formel:CH2Nin der X Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, die gestrichelte Linie eine zusätzliche Bindung oder zwei Wasserstoffatome darstellt und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren nicht-toxische Säu-
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US86198769A | 1969-09-29 | 1969-09-29 |
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DE2047658C3 DE2047658C3 (de) | 1980-11-13 |
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GB (1) | GB1281289A (de) |
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