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Verfahren zur Herstellung von γ,γ,γ-Triphenylpropylaminen
Es ist bereits bekannt, daß man ß,ß,ß-Triphenylpropionitril aus ß,ß,ß-Triphenylpropionsäure
erhält, indem man diese in ihr Säurechlorid verwandelt, dieses in das Säureamid
überführt und letzteres schließlich zum Nitril dehydratisiert (vgl. E. Bergmann
und H. A. Wolff, Ber. d. dtsch. Chem. Ges., 63 [1930], S. 1176; L. Hellerman und
R. L. Garner, J. Am. Chem. Soc" 68 [1946], 5. 819). ß,ß,ß-Triphenylpropionsäure
kann in 50- bis 60°lOiger Ausbeute durch Umsetzung von Triphenylcarbinol mit Malonsäure
gewonnen werden (vgl. E. Bergmann und H. Weiß, Ann. d. Chem., 480 [1930], S. 57).
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Ferner wurde die Darstellung von ß,ß,S-Triphenylpropionitril durch
Zusammenschmelzen von Triphenylcarbinol mit Cyanessigsäure beschrieben (vgl. R.
Fo ss e, Compt. rend. Acad. Sciences, 145 [1907], S. 196; E. Bergmann und H. A.
Wolff, Ber. d. dtsch. Chem. Ges., 63 [1930], S. 1176). Dabei entsteht das Nitril
in nicht ganz 30%iger Ausbeute neben einem hoch schmelzenden, als Triphenylmethyl-keten-imin
bezeichneten Körper, der auf umständliche Weise abgetrennt werden muß.
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Außerdem ist bekannt, daß man ß,ß,ß-Triphenylpropionitril durch Behandeln
mit Natrium in siedendem Alkohol in das y,y,y-Triphenylpropylamin überführen kann
(vgl. L. Hellerman und R. L. Garn er, J. Am.
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Chem. Soc., 68 [1946], S. 819). Bei halogensubstituierten Triphenylpropionitrilen
scheitert diese Methode jedoch an der mangelnden Alkohollöslichkeit der Verbindungen.
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Auch das ß,ß,ß-Triphenylpropionaldehydoxim läßt sich mit Natrium in
Alkohol zum y,y,y-Triphenylpropylamin reduzieren, doch ist ersteres nach L. Hellerman
und R. L. Garn er nur auf umständlichem Wege zugänglich Es wurde nun gefunden, daß
man in technisch einfacher Weise und mit guten Ausbeuten y,y,y-Triphenylpropylamine
der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 für Wasserstoff oder Halogenatome stehen, durch Umsetzung eines
Triphenylcarbinols der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Cyanessigsäure und anschließende
Überführung der Cyangruppe in dem erhaltenen ß,ß,ß-Triphenylpropionitril der allgemeinen
Formel
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben,
in eine primäre
Aminogruppe erhält, indem man das Triphenylcarbinol und die Cyanessigsäure in Gegenwart
einer niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäure und des Salzes eines Metalls
aus der II. Nebengruppe des Periodensystems unter Rückfluß erhitzt und das gebildete
ß,ß,ß-Triphenylpropionitril~ in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak unterhalb
80O C hydriert.
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Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Triphenylcarbinole lassen sich
auf verschiedenen bekannten Wegen, z. B. nach dem in der deutschen Auslegeschrift
1 036 242 beschriebenen Verfahren, herstellen. Beispielsweise können folgende Verbindungen
eingesetzt werden: Triphenylcarbinol, Diphenyl- (4-chlorphenyl) -carbinol, Phenyl-bis-(4-chiorphenyl)-carbinol,
Tris- (4-chlorphenyl) -carbinol, 3-Chlorphenyl-bis- (4'-chlorphenyl)-carbinol, 2-Chlorphenyl-bis-
(4'-chlorphenyl) -carbinol, 3-Fluorphenyl-bis-(4' - chiorphenyl) - carbinol, Bis-
(4-fluorphenyl) - (4'-chlorphenyl) - carbinol, (4-Fluorphenyl) - (4' - chlorphenyl)
- (3"-chlorphenyl) -carbinol, (3,4-Dichlorphenyl) -bis- (4'-chlor phenyl)-carbinol,
(2,4-Dichlorphenyl) -bis-(4'-chlorphenyl) -carbinol.
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Die erste Stufe des Verfahrens gemäß der Eriindung wird in der Weise
durchgeführt, daß man Triphenylcarbinol und Cyanessigsäure im Molverhältnis 1: 2
mit einer zur Lösung ausreichenden Menge eines Verdünnungsmittels übergießt, mindestens
0,5 Mol des Salzes eines Metalls aus der II. Nebengruppe des Periodensystems zugibt
und die Mischung, vorteilhaft unter Rühren, zum Sieden erhitzt.
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Als Verdünnungsmittel sind niedrigmolekulare aliphatische Carbonsäuren,
insbesondere Essigsäure, geeignet.
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Als Kondensationsmittel können Zink-, Cadmium- oder Quecksilbersalze
eingesetzt werden. Vorteilhaft verwendet man solche Salze, die in der als Verdünnungsmittel
dienenden Säure löslich sind. Als besonders vorteilhaft hat sich wasserfreies Zinkchlorid
erwiesen. Die ß,ß,ß-Triphenyipropionitrile scheiden sich, soweit es sich um kristallisierende
Verbindungen handelt, beim Erkalten der Reaktionsmischung in reiner, fester Form
aus und können durch Absaugen isoliert werden. Solche Verbindungen, deren Benzolkerne
nicht gleichartig substituiert sind, zeigen im allgemeinen nur eine geringe Kristallisationstendenz.
In diesen Fällen gießt man die Reaktionsmischung zweckmäßig in Wasser, nimmt das
ausgeschiedene Produkt in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
auf und isoliert das Nitril nach dem Waschen und Trocknen der Lösung durch Verdampfen
des Lösungsmittels.
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Die so gewonnenen ß,ß,ß-Triphenylpropionitrile sind farblose, kristalline
Körper oder sehr zähe Öle. Sie werden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung auf
diese einfache Weise in Ausbeuten von 85 bis 9501o ohne die Bildung des hochschmelzenden
Körpers erhalten, wie er bei der obenerwähnten bekannten direkten Umsetzung von
Triphenylcarbinol mit Cyanessigsäure anfällt. Diese Tatsache war um so mehr überraschend,
als einerseits bei alleinigem Zusatz von Zinkchlorid zu der Schmelze zwar keine
hochschmelzende Verbindung entsteht, aber das Nitril nur in schlechten Ausbeuten
und unreiner Form anfällt, auf der anderen Seite aber beim Erhitzen der Reaktionspartner
in Eisessiglösung ohne Zugabe eines Kondensationsmittels überhaupt kein Nitril,
sondern nur die hochschmelzende Substanz in schlechter Ausbeute gefaßt werden kann.
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In zweiter Reaktionsstufe des Verfahrens gemäß der Erfindung wird
in einfacher und vorteilhafter Weise die Cyangruppe der ß,ß,ß-Triphenylpropionitrile
in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert, wobei man in Gegenwart von überschüssigem
Ammoniak arbeitet, um die Bildung von sekundären Aminen zu vermeiden. - Als
Katalysator
eignen sich Nickel oder Kobalt, vorzugsweise Raneynickel, die auch durch Edelmetallzusätze
aktiviert sein können. Zweckmäßig nimmt man die Reduktion in Gegenwart eines Verdünnungsmittels
vor. Geeignet sind als solche niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol,
oder cyclische Äther, wie Dioxan. Letzteres ist besonders vorteilhaft, weil es die
Nitrile im allgemeinen gut löst. Man arbeitet zweckmäßig bei einem Wasserstoffdruck
von 60 bis 130 at und bei einer Temperatur von 60 bis 80" C. Es wurde gefunden,
daß die Einhaltung dieser Bedingungen besonders bei halogensubstituierten Derivaten
von Bedeutung ist, da bei tieferen Temperaturen die Hydrierung nur sehr langsam
oder gar nicht verläuft, während bei über 80" C liegenden Werten eine merkliche
Abspaltung von Halogen stattfindet.
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Die erhältlichen y,y,y-Triphenylpropylamine sind zum großen Teil
sehr zähe, nicht destillierbare Öle, die nur in wenigen Fällen kristallisieren.
Sie bilden mit organischen und anorganischen Säuren zum Teil kristalline Salze.
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Auch hier zeigen die Verbindungen mit ungleichartig substituierten
Benzolkernen nur geringe Kristallisationsfreudigkeit. Sie selbst besitzen wertvolle
therapeutische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine hervorragende bakteriostatische
und bakterizide Wirksamkeit bei zahlreichen bakteriellen Keimen. Darüber hinaus
sind sie auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln.
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Beispiel 1 a) ß,ß,ß-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionitril Man erhitzt
eine Mischung von 728 g Tris-(4-chiorphenyl)-carbinol, 340 g Cyanessigsäure, 720
g Eisessig und 136,5 g wasserfreiem Zinkchlorid 3 Stunden unter Rühren und unter
Rückfluß, wobei die Badtemperatur 140 bis 150"C beträgt. Es entsteht eine gelbe,
klare Lösung. Beim Erkalten scheiden sich Kristalle aus, die man absaugt, mit Methanol
wäscht und bei 100" C trocknet. Man erhält so 678 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionitril
in Form eines gelblichen Kristallpulvers, das bei 170 bis 172" C schmilzt. Nach
dem Umkristallisieren aus Isopropanol wird der Schmelzpunkt nicht mehr verändert.
b) y,y,y-Tris-(4-chlor-pheny0-propylamin 400 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionitril
werden in 5,41 Dioxan gelöst, das in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt worden
ist (15 bis 20 g Ammoniak pro Liter Dioxan). Nach Zusatz von etwa 30 g Raneynickel
wird bei einem Druck von 100 bis 120 at und einer Temperatur von 60 bis 65° C hydriert.
Nach Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff saugt man vom Katalysator ab und
verdampft das Lösungsmittel vollständig. Das zurückbleibende rohe Amin löst man
in 500 ccm Methanol, fügt alkoholische Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion
zu und dampft dann wieder zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ccm Aceton
gelöst, nach Zusatz von etwas Tierkohie filtriert und mit 2,51 Diisopropyläther
versetzt. Sofort beginnt die Abscheidung des Hydrochlorids in Form feiner verfilzter
Nadeln. Nach mehrstündigem Stehen saugt man ab, wäscht mit Diisopropyläther nach
und trocknet bei 100" C. Man erhält 392 g y,y,y-Tris-(4-chlor-phenyl)-propylamin-hydrochlorid,
das man durch eine zweite Umkristallisation aus Aceton-Diisopropylätherweiter reinigen
kann. Das reiney,y,y-Tris-(4-chlor-phenyl)-propylamin erhält man aus dem Salz durch
Schütteln mit verdünnter Natronlauge und Äther bis zur völligen- Lösung, Trocknen
der Ätherlösung und Abdestillieren des Äthers. Es bildet ein hellgelbes, sehr zähflüssiges
01.
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Das Hydrochlorid enthält 1/2 Mol Kristallwasser. Sein Schmelzpunkt
liegt bei 248 bis 250° C. Es löst sich schwer in kaltem, gut in siedendem Wasser.
Beim Abkühlen der heißen konzentrierten Lösung entsteht ein Gel.
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Das Oxalat bildet farblose Kristalle, die sich bei 168 bis 171° C
zersetzen.
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Die Reinigung des rohen Amins kann auch in folgender Weise durchgeführt
werden: Man löst das nach dem Abtrennen vom Raneynickel und vom Dioxan zurückbleibende
Öl in wenig Alkohol, macht mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure stark sauer
und gießt in viel Wasser ein. Wenn das ausgefällte Hydrochlorid erstarrt ist, saugt
man ab und reinigt es nach dem Trocknen weiter, wie oben beschrieben. Ferner kann
man das rohe Amin in Diisopropyläther lösen, durch Einleiten von Chlorwasser stoff
das Hydrochlorid ausfällen und dieses, wie oben geschildert, weiterreinigen.
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Beispiel 2 ß"B,ß-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionitril 36,4 g Tris-(4-chlor-phenyl)-carbinol,
17 g Cyanessigsäure, 36 g Propionsäure und 13,6 g wasserfreies Zinkchlorid werden
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das ß,p,#-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionitril
aus. Man saugt ab, wäscht mit Methanol, trocknet bei etwa 100" C und erhält 32 g
eines gelblichen Produktes vom Schmelzpunkt 169 bis 172" C. Die Reduktion wird entsprechend
der im Beispiel 1, b) angegebenen Vorschrift vorgenommen.
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Beispiel 3 B,BIB-Tris- (4-chlor-phenyl) -propionitril Man erhitzt
36,4 g Tris-(4-chlor-phenyl)-carbinol, 17 g Cyanessigsäure, 36 g Eisessig und 11,5
g Zinkbromid 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Aus der klaren Lösung scheiden
sich beim Erkalten Kristalle ab, die man absaugt und mit Methanol wäscht. Man erhält
35 g - Tris - (4-chlor-phenyV -propionitril vom Schmelzpunkt 169 bis 172" C.
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Die Reduktion wird entsprechend der im Beispiel 1, b) angegebenen
Vorschrift vorgenommen.
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Beispiel 4 fl,fl,ß-Tris- (4-chlor-phenyl)-propionitril 36,5 g Tris-(4-chlor-phenyl)-carbinol,
17 g Cyanessigsäure, 36 g Eisessig und 27,1 g Quecksilber(II)-chlorid werden 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Beim Erkalten scheiden sich Kristalle ab, die abgesaugt
und mit Methanol gewaschen werden. Man erhält 29 g noch etwas quecksilberhaltiges
ß,ß,ß - Tris - (4 - chlor - phenyl) - propionitril.
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Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann es gereinigt werden.
Der Schmelzpunkt beträgt 168 bis 171" C.
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Die Reduktion wird entsprechend der im Beispiel 1, b) angegebenen
Vorschrift vorgenommen.
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Beispiel 5 a) S,ß, -Triphenylpropionitril Man erhitzt ein Gemisch
von 130 g Triphenylcarbinol, 85 g Cyanessigsäure, 130 g Eisessig und 34 g Zinkchlorid
unter Rühren 2 bis 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Es entsteht eine klare
Lösung, aus der sich beim Abkühlen Kristalle abscheiden. Man saugt ab, wäscht mit
Methanol und erhält 121 g jB,ß, jB-Triphenylpropionitril in Form gelblicher Kristalle
vom Schmelzpunkt 137 bis 139" C.
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Durch Umkristallisieren aus Methanol kann man das Produkt weiterreinigen
und erhält dann farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 138 bis 139° C. b) y,y,y-Triphenylpropylamin
Man löst 110 g ,ß,ß-Triphenylpropionitril in 1,7 1 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan
und hydriert mit Raneynickel als Katalysator bei 100 at und 70" C. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Raneynickel ab und verdampft das Lösungsmittel.
Das zurückbleibende Ö1 wird in 1,51 Äther gelöst und etwas mehr als die berechnete
Menge einer alkoholischen Chlorwasserstoffiösung zugefügt. Das erst ölig ausfallende
Salz erstarrt rasch und wird dann abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält
112 g y,y,y-Triphenylpropylaminhydrochlorid als farbloses Kristallpulver. Wenn nötig,
kann es aus Wasser umkristallisiert werden.
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Das y,y,y Triphenylpropylamin erhält man aus dem -Salz durch Lösen
in heißem Wasser und durch Versetzen der Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung.
Es bildet ein farbloses Kristallpulver, das bei 90 bis 930 C schmilzt und aus Cyclohexan
umkristallisiert werden kann. Das Hydrochlorid schmilzt bei 252 bis 255° C.
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Beispiel 6 a) B-Phenyl-1ß,B-bis-(4-chlor-phenyl)-prop ionitril 164,5
g Phenyl-bis-(4-chlor-phenyl)-carbinol, 85 g Cyanessigsäure, 165 g Eisessig und
34 g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Dann gießt man die klare Lösung in etwa 1 1 Wasser und nimmt das ausgeschiedene
Produkt mit Äther auf. Den Äther wäscht man mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt schließlich vollkommen ein, indem man zum Schluß ein Vakuum anlegt.
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Es bleiben 167 g p-Phenyl-ß, -bis-(4-chlor-phenyl)-propionitril in
Form eines sehr zähen, hellbraunen Öls zurück. b) y-Phenyl-y,y-bis- (4-chlor-phenyl)
-propylamin 167 g fl-Phenyl-,fl-bis- (4-chlor-phenyl) -propionitril werden in 1,8
1 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und nach Zusatz von Raneynickel
bei 100 at und 60 bis 65" C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt
man vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Zurück bleibt das rohe
Amin, das man in 21 Dilsopropyläther löst und mit einer Lösung von 82 g kristallisierter
Oxalsäure in 100 ccm Methanol versetzt. Das Oxalat fällt sofort kristallin aus.
Nach mehrstündigem Stehen saugt man ab, wäscht mit Diisopropyläther und trocknet
bei etwa 100" C. Man erhält 156 g farbloses y-Phenyl-y,y-bis-(4-chlor-phenyl)-propyl
amin-oxalat.
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Zur Gewinnung des freien Amins schüttelt man das Salz mit Äther und
verdünnter Natronlauge, trocknet die organische Phase und engt schließlich ein.
Das y-Phenyl-y,y-bis-(4-chlor-phenyl)-propylamin bildet ein gelbliches, sehr zähes
Ö1.
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Schmelzpunkt des Oxalats: 220 bis 225° C (unter Zersetzung), des
Maleinats 150 bis 152" C (unter Zersetzung).
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Beispiel 7 a) ß-(3-Chlor-phenyl)-ß,ß-bis-(4-chlor-phenyl)-propionitril
Unter Rühren erhitzt man eine Mischung von 648 g (3-Chlor-phenyl)-bis-(4-chlor-phenyl)-carbinol,
302 g Cyanessigsäure, 600 g Eisessig und 122 g Zinkchlorid 2 bis 3 Stunden unter
Rückfluß. Anschließend gießt man in 2 bis 3 1 Wasser und nimmt das ausgefällte Produkt
mit Äther auf. Die organische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und
dann der Äther abdestilliert, zuletzt im Vakuum.
Es bleiben 649 g ß-(3-Chlor-phenyl) -fl,fl-bis-(4-chior-phenyl)-propionitril als
hellbraunes, sehr zähes Öl zurück. b) y-(3-Chlor-phenyl) y,y-bis-(4-chlor-phenyl)
-propylamir 140 g ß-(3-Chlor-phenyl)-ß,ß-bis-(4-chlor-phenyl)-propionitril werden
in 21 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan gelöst und nach Zusatz von Raneynickel bei
100 at und 60 bis 65" C hydriert. Dann wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel
abdestilliert. Das zurückbleibende rohe Amin wird über das Oxalat gereinigt. Zu
diesem Zweck löst man es in 21 Diisopropyläther und gibt eine Lösung von 50 g kristallisierter
Oxalsäure in 100 ccm Methanol zu. Nach dem Absaugen und Waschen mit Diisopropyläther
erhält man 87 g farbloses y-(3-Chlorphenyl)y;y-bis-(4-chlor-phenyl) -propylamin-oxalat.
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Durch Schütteln mit Äther und verdünnter Natronlauge bis zur völligen
Lösung, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase gewinnt man das y-(3-Chlorphenyl)-y,y-bis-(4-chlor-phenyl)-propylamin
alshellgelbes, sehr zähes Ö1.
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Das Oxalat schmilzt bei 196 bis 1980 C (unter Zersetzung); der Schmelzpunkt
des Tartrats beträgt 216 bis 217° C (unter Zersetzung).
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Beispiel 8 a) ß-(3-Fluor-phenyl)-ß,ß-bis-(4-chlor-phenyl)-propionitril
400 g (3-Fluor-phenyl-bis-(4-chlor-phenyl)-carbinol, 195 g Cyanessigsäure, 400 g
Eisessig und 77 g Zinkchlorid werden unter Rühren 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Dann gießt man in 2 bis 31 Wasser, nimmt mit Äther auf und wäscht diesen
mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat destilliert man den Äther
vollkommen ab und erhält 405 g gß-(3-Fluor-phenyl)-ß,ß-bis-(4-chlor-phenyl)-propionitril
in Form eines braunen, sehr zähen Öls. b) y-(3-Fluor-phenyl)-y,y-bis-(4-chlor-phenyl)-propylamin
140 g jg-(3-Fluor-phenyl)-#,ß-bis-(4-chlor-phenyl)-propionitril werden in 2 1 Dioxan,
das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und bei 100 at und 60 bis 65" C mit Raneynickel
als Katalysator hydriert. Nachdem man Nickel und Dioxan durch Absaugen bzw. Abdestillieren
entfernt hat, löst man das rohe Amin in 2 1 Diisopropyläther und gibt eine Lösung
von 38 g wasserfreier Oxalsäure in 100 ccm Methylalkohol zu. Das Oxalat scheidet
sich in fester Form ab. Man isoliert die Verbindung durch Absaugen, wäscht mit Diisopropyläther
und erhält 103 g y- (3 -Fluor-phenyl) -y,y-bis- (4-chlor-phenyl) -propylaminoxalat
in Form eines farblosen Pulvers.
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Das freie y-(3-Fluor-phenyl)-y,y-bis-(4-chlor-pheny0-propylamin gewinnt
man in Form eines hellgelben, sehr zähen Öles, wenn man das Salz mit Äther und verdünnter
Natronlauge schüttelt, die ätherische Schicht über Kaliumcarbonat trocknet und schließlich
das Lösungsmittel vollkommen ab destilliert.
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Der Schmelzpunkt des Oxalats beträgt 195 bis 197° C (unter Zersetzung),
der des Hydrochlorids 178 bis 1800 C.