AT275493B

AT275493B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Aminoadamantanen und deren Salzen

Info

Publication number: AT275493B
Application number: AT278964A
Authority: AT
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1963-10-22
Filing date: 1964-03-31
Publication date: 1969-10-27
Also published as: ES297223A1

Description


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  Verfahren zur Herstellung von N-substituierten   l-Aminoadamantanen   und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanen. 



   Die gemäss der Erfindung hergestellten   1-Aminoadamantene   haben überaus wertvolle pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch besondere Wirksamkeit in der Verhinderung und Behandlung von Virusinfektionen und verwandter Krankheiten aus, die dem Wohlbefinden des Körpers abträglich sind. Ausserdem weisen sie eine ausgezeichnete appetitzügelnde, antidepressive, den Cholesteringehalt senkende und zentral   stimulerende   Wirkung auf. 



   Die gemäss der Erfindung hergestellten 1-Aminoadamantane haben die allgemeine Formel 
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 worin R für Wasserstoff, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin der Substituent ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, in welcher die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, ist), eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe oder eine Phenylpropylgruppe steht und R ein Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von deren Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem entsprechenden   Alkenylierungs-oder   Alkinylierungsmittel umgesetzt und das erhaltene sekundäre oder tertiäre Amin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. 



   Da die Verbindungen der Formel   (1)   eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie mit nichttoxischen Säuren Salze, die ebenfalls durch die Erfindung umfasst werden. Diese Salze erweitern die pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Succinate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Salicylate, Citrate und Bicarbonate, Hievon werden das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt. Als weitere Salze kommen diejenigen mit Caprochloron und mit Penicillin in Frage. 



   Die erfindungsgemäss einzusetzenden Ausgangsverbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. 1-Aminoadamantan kann z. B. durch Hydrolyse von   1-Acetamidoadamantan,   das seinerseits in einfacher Weise aus 1-Bromadamantan, Acetonitril und Schwefelsäure hergestellt wird, bei hoher Temperatur hergestellt werden. 



   Nach einer andern Ausführungsform können die erfindungsgemäss einzusetzenden   1-N-AlkyIamino-   adamantane nach einem allgemein anwendbaren Zweistufenverfahren hergestellt werden, bei dem in der ersten Stufe   1-N-AIkylacetamidoadamantan   aus   1-Bromadamantan   oder   l- (DialkyIamino) adaman-   tanoxyd hergestellt und in der zweiten Stufe mit   Ätza1kali   bei erhöhter Temperatur in das gewünschte 
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 (Alkylamino) adamantanN-Methylacetamid, 86 g (0, 386 Mol) 1-Bromadamantan und 121 g (0, 0388 Mol) Silbersulfat gegeben. Die Ausbeuten werden verbessert, wenn die Reaktionsmasse frei von Wasser und Essigsäure ist. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad 1 h bei 1000C gehalten. Das Produkt wird in 100 cm3 kaltes Wasser gegossen.

   Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei 34. 2 g   (430/0)   1-N-Methylacetamido- 
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 1-N-Methylacetamidoadamantan,   12,     0 g   (0,30 Mol) Natriumhydroxyd und 120 cm3 Diäthylenglykol gegeben. Dieses Gemisch wird 5 h am Rückflusskühler erhitzt Das gekühlte Produkt wird in 900 ems Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdampfen des Äthers werden 13, 0 g rohes   1-N-Methylaminoadamantan   erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Produktes zeigt keine Amidbande. 



   B) 1-Dimethylaminoadamantanoxydtrihydrat (1, 25 g, 0,0050 Mol) und 5   cm"   (5, 0   g,.   0,50 Mol) Essigsäureanhydrid werden zusammen in einem Eisbad gerührt. Nach Anwärmenlassen des Gemisches auf Raumtemperatur wird es abschliessend auf einem Dampfbad erhitzt, wobei das Gemisch sich dunkel färbt. Das Produkt wird in Äther aufgenommen, der mit   100/oigem   Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft wird. Das Infrarotspektrum des rohen Produkts zeigt Absorptionsbanden, die für 1-N-Methylacetatmidoadamantan charakteristisch sind. 
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2Fp. 116 bis 1170C erhalten. Das Infrarotspektrum ist identisch mit dem einer bekannten Probe von 1-N-Methylacetamidoadamantan..

   Diese Verbindung wird, wie unter A) beschrieben, in   1-N - Me-   thylaminoadamantan umgewandelt. 1-Dimethylaminoadamantanoxydtrihydrat hat die Struktur 
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 und kann beispielsweise aus   1-Dimethylaminoadamantan   leicht wie folgt hergestellt weden:
17,9 g (0, 1 Mol)   l- (Dimethylamino) adamantan, 0, 16   Mol   30% igues   Wasserstoffperoxyd   undZOcm   Methanol werden gemischt und 2 Tage stehen gelassen. Durch Zersetzung des   überschüssigen   peroxyds durch Rühren mit einer geringen Menge Palladiumschwarz mit anschliessender Filtration, Eindampfen und Umkristallisation aus Toluol werden 14,2 g   (730/oigne   Ausbeute)   1-Dimethylaminoadamantanoxyd-   trihydratkristalle erhalten.

   Nach einer zweiten Umkristallisation aus Toluol werden die Kristalle über Nacht bei 800 unter dem Vakuum einer Ölpumpe stehen gelassen. 
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<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHNO. <SEP> 2 <SEP> BiO <SEP> : <SEP> 61,35 <SEP> 10,89 <SEP> 5,96
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 48 <SEP> 10,46 <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> 
 
C)   Aquimolare   Mengen von   l-Aminoadamantan   und Methyljodid werden in etwa 11 Xylol gemischt und über Nacht stehen gelassen. Das feste Produkt wird dann in 500 cm3 Wasser eingerührt, das eine äquimolare Menge Natriumhydroxyd enthält. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen. Es enthält   l- (MethyIamino) adamantan   und nicht umgesetztes l-Aminoadamantan, von dem das l- (Methylamino) adamantan durch präparative Dampfphasenchromatographie isoliert werden kann. 



   Wasserfreie   HG1   wird in eine Ätherlösung von   l- (Methylamino) adamantan geleitet.   Das erhaltene Hydrochlorid wird in heissem Acetonitril mit Hilfe einer geringen Methanolmenge gelöst. Das Hydrochlorid fällt in Form von grauen Kristallen vom Fp. 226 C (Temperaturgradientblock) in einer Menge von 11, 1 g   (7'1/o)   aus. Zur Analyse wird ein Teil einmal aus Äthanol und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert und denn 24 h bei 100 C unter dem Vakuum einer Ölpumpe getrocknet. Fp. 250 bis 2510C. 
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<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHNCI <SEP> : <SEP> 65,48 <SEP> 9,99 <SEP> 6,94
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 57 <SEP> 9,98 <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 
 
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert :   Beispiel l :   Ein 2 1-Vierhalsrundkolben wird mit Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler,   Paddelrührer   und einem Anschluss an eine Gasuhr versehen. In den Kolben werden 500 cm3 absolutes Äthanol, 50,4 g (0, 60 Mol) Natriumbicarbonat und 37, 5 g (0,20 Mol) 1-Aminoadamantanhydrochlorid gegeben. Dann werden aus dem Tropftrichter 24,2 g (0,20 Mol) Allylbromid zugefügt. Es findet keine nennenswerte Entwicklung von Kohlendioxyd statt Das Gemisch wird allmählich auf 65 C erwärmt, worauf die Gasentwicklung einsetzt.

   Man lässt die Reaktion vonstatten gehen, bis die Gasentwicklung (etwa 1, 51) aufhört. Das Gemisch wird gekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und einer 10%igen Natriumhydroxydlösung verteilt Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 34 g eines 

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 Öls erhalten werden. Die Destilation ergibt 14,6g (38%) eines Öls vom siedepunkt 55 bis   58 C/0,   10 mm. Dieses Öl zeigt bei der Gaschromatographie einen einzelnen peak.

   Das Infrarotspektrum zeigt eine 
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 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 6, <SEP> 09Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> ClIN <SEP> : <SEP> 81,61 <SEP> 11,06
<tb> gefunden: <SEP> 81,27 <SEP> 10, <SEP> 73.
<tb> 
 Dieses Produkt wird als 1-Allylaminoadamantan identifiziert, das in das Hydrochlorid vom Schmelz- 
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 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 328 CAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> : <SEP> 83,05 <SEP> 10,89
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 83, <SEP> 18 <SEP> 10, <SEP> 92. <SEP> 
<tb> 
 



   Dieses Produkt wird als l-Diallylaminoadamantan identifiziert, das in das Hydrochlorid umgewandelt wird und bei etwa 3850C subliniert. 



   Beispiel 2 : Die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion wird mit   37, 5g (0, 20 Mol) 1-Amino-   adamantanhydrochlorid, 16,4 g (0,20 Mol) Propargylchlorid, 50,4 g (0,60 Mol) Natriumbicarbonat und 500 cm3 Alkohol durchgeführt. Das Produkt wird zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen   lomiger   NaOH-Lösung und Äther verteilt. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 300 cm3 Alkohol und 30 cm3 Wasser gelöst. Zur Fällung von unverändertem 1-Aminoadamantan wird Kohlendioxyd etwa 3 h eingeleitet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat 
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<tb> 
<tb> 



  150Analyse <SEP> : <SEP> c <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> : <SEP> 82,48 <SEP> 10,12 <SEP> 7,40
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 82,98 <SEP> 10,53 <SEP> 7,38
<tb> 
 
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 264 bis   266oC.   Eine weitere abgenommene Fraktion vom Siedepunkt 144 bis 1480C/23 mm erweist sich als   l- (Dipropargylamino) adamantan.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Aminoadamantanen der allgemeinen Formel EMI4.7 worin R für Wasserstoff, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin der Substituent ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, in welcher die Alkylgruppen 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, ist), eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe oder eine Phenylpropylgruppe steht und R ein Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem entsprechenden Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel umgesetzt und das erhaltene sekundäre oder tertiäre Amin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.