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Verfahren zur Herstellung von neuen (x-Aminoisobutyrophenonverbindungen und deren
Säureadditionssalzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer oc-Aminoisobutyrophenonverbindungen der Formel
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und ihrer Säureadditionssalze, worin R1 einen niedrigen Alkylrest mit wenigstens zwei C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten. Vorzugsweise enthalten Rl und R2 zusammen weniger als sieben C-Atome.
Erfindungsgemäss werden die obigen Verbindungen hergestellt, indem ein l-Phenyl-2-methyl-2- aminopropanol- (1) der Formel
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worin R und R2 wie oben definiert sind, mit einem Oxydationsmittel umgesetzt wird, wobei die-CHOH- Gruppe in eine Ketogruppe umgewandelt wird, worauf gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz derselben übergeführt wird.
Oxydationsmittel, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen beispielsweise Chromsäure und Alkalibichromate, wie Natriumbichromat oder Kaliumbichromat. Die Oxydation kann in einem wässerigen Lösungsmittel, welches eine Mineralsäure enthält, durchgeführt werden, in welchem Fall der als Ausgangsprodukt verwendete Aminoalkohol in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt. Die Oxydation verläuft mit zufriedenstellender Geschwindigkeit bei Zimmertemperatur oder niedrigerer Temperatur, und eine Erhitzung ist nicht notwendig. Ein vollständiger Ablauf der Reaktion wird durch Verwendung eines geringen Überschusses des Oxydationsmittels erleichtert. Das gewünschte Aminoketon wird in üblicher Weise isoliert, indem man die Mischung alkalisch macht und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Das Produkt kann dann durch Destillation des organischen Extraktes als freie Base isoliert werden, oder es kann durch Behandlung des organischen Extraktes mit einer Säure als Säureadditionssalz gewonnen werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss herstellbaren oc-Aminoisobutyrophenonbasen können durch Umsetzung der freien Base mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Einige Beispiele der vielen organischen oder anorganischen Säuren, die zur Gewinnung entsprechender
Säureadditionssalze verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Sulfaminsäure u. dgl.
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Die erfindungsgemäss erhaltenen freien Basen und ihre nichtgiftigen Säureadditionssalze zeigen eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, ohne dass sie einen Pressoreffekt auf das cardiovasculäre System ausüben. Sie finden Verwendung bei der symptomatischen Behandlung von milden depressiven Zuständen und Erschöpfungszuständen. Ausserdem stellen diese Verbindungen sichere und wirksame Bekämpfungsmittel von durch Arzneimittel induzierten Depressionszuständen des Zentralnervensystems dar.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert :
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propylalkohol wird in einer zugeschmolzenen Glasröhre, die hohem Druck standhält, 8 Stunden auf 175 C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird aus der Röhre entfernt ; das Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylamin werden durch Abdampfung entfernt. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Äther wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die ätherische Phase verworfen. Die salzsaure Lösung wird mit NaOH alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Die getrockneten ätherischen Extrakte werden verdampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert, um das l-Phenyl-2-methyl- 2-isopropylamino-l-propanol mit einem Fp. 94 bis 95 C zu erhalten.
Eine Lösung von 10, 3 g dieses Produktes in 30 ml Wasser mit einem Gehalt von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam mit einer Lösung von 5 g Natriumbichromathydrat in 30 ml Wasser, das 7 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt, dann alkalisch gemacht und nach und nach mit Chloroform und Äther extrahiert. Der vereinigte Chloroform-und Ätherextrakt wird wasserfrei gemacht und mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei man das gewünschte oc- Isopropylaminoisobutyrophenonhydrochlorid erhält ; Fp. 229-230 C.
Die freie Base wird erhalten, indem eine wässerige Lösung des Hydrochlorids mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird ; Kp. 97-98 C/l, 2mm ; Fp. 29, 5-30, 5 C nach Kristallsierung aus Petroläther ; n2D7=1, 5108 (unterkühlte Flüssigkeit).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 74 g 1, 2-Epoxyisobutylbenzol, 50 ml Äthylamin und 100 ml Äthanol wird in einem Druckkessel 8 Stunden auf 100 C erhitzt. Die gekühlte Lösung wird abgezogen und verdampft, bis man ein viskoses Öl erhält. Dieses Öl wird in Äther gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert, worauf die ätherische Phase verworfen wird. Die salzsaure Lösung wird mit NaOH alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Das durch Verdampfung der getrockneten ätherischen Extrakte und Umkristallisierung des Rückstandes aus einer Benzol-Petroläther-Mischung erhaltene Produkt ist I-Phenyl-2-äthylamino-l-propanol ; Fp. 120-121 C.
Zu einer Lösung von 15 g dieses Produktes in 45 ml Wasser und 4, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird während 30 Minuten eine Lösung von 7, 5 g Natriumbichromathydrat in 45 ml Wasser, das 10, 5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Rühren noch weitere 5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird dann mit NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform und Äther extrahiert. Der Chloroform-Äther-Extrakt wird bis fast zur Trockne verdampft und der Rück-
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behandelt wird.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 74g 1, 2-Epoxyisobutylbenzol, 50ml Äthylmethylamin und 100ml Äthanol wird in einem geschlossenen Reaktionsgefäss, welches hohem Druck standhält, 10 Stunden auf 150 0 C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird abgezogen und verdampft, bis ein viskoses Öl erhalten wird.
Eine Lösung dieses Öls in Äther wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die ätherische Phase verworfen. Die salzsaure Lösung wird dann mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und ergibt nach Verdampfung einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Petroläther das I-Phenyl-2-methyl-2-äthylmethylamino-l-propanol ergibt ; Fp. 48-50 C.
Zu einer Lösung von 15 g dieser Verbindung in 45 ml Wasser und 4, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter fortgesetztem Rühren langsam eine Lösung von 7, 5 g Natriumbichromathydrat in 45 ml Wasser, das 10, 5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, zugegeben. Das Rühren wird weitere 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann alkalisch gemacht und mit einer Portion Chlorofom und einigen Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte Chloroform-Äther-Extrakt wird bis fast zur Trockne verdampft und das zurückbleibende Öl fraktioniert vakuumdestilliert. Das gewünschte oc-Äthylmethyl- aminoisobutyrophenon wird bei einem Kp. 78-80 C/0, 3 mm als Destillat gesammelt ; n=1, 5150.
Ein wasserlösliches Citrat des o:-Äthylmethylaminoisobutyrophenons wird erhalten, indem methanolische Lösungen der freien Base und von Zitronensäure gemischt und die Mischung auf ein kleines Volumen konzentriert wird.
Das Hydrochlorid des oc-Äthyhnethylaminoisobutyrophenons wird durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe von überschüssiger isopropanolischer Salzsäure hergestellt. Das unlösliche Salz wird gesammelt und durch Umkristallisieren aus einer Isopropanoläthermischung gereinigt.