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Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen
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Die Verbindungen, worin "niedriges Alkyl" eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, besitzen besonders grosse Wirksamkeit und sind die gemäss der Erfindung bevorzugt hergestellten Verbindungen.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der obigen Formel und ihre Salze hergestellt durch Kondensation eines Benzoesäurederivates der Formel
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wart eines Kupfer enthaltenden Katalysators und eines Protonenakzeptors. Bei Durchführung dieser Kondensation ist es im allgemeinen ausreichend, etwa äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels zu verwenden. Einige Beispiele solcher Lösungsmittel sind N, N-Dimethylformamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol und niedrige aliphatische Alkohole, wie n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol u. dgl. Bevorzugte Lösungsmittel sind N, N-Dimethylformamid und Diäthylenglykoldimethyläther.
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Temperaturen über 75 C begünstigt und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen'100 und 200'C durchgeführt.
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Einige Beispiele von kupferhaltigen Katalysatoren, die zur Durchführung des Verfahrens verwendet werden können, sind verschiedene Formen von mechanisch zerkleinertem oder chemisch gefälltem metallischem Kupfer, wie z. B. gepulvertes Kupfer oder Kupferschwamm, und verschiedene Kupfer enthaltende Verbindungen, wie Cuprobromid, Cuprochlorid, Cupriacetat, Cupricarbonat, Cuprioxyd, Cuprisulfat u. dgl. Die bevorzugten Katalysatoren sind Cupribromid und Cupriacetat.
Die Menge des bei der Reaktion verwendeten Protonenakzeptors kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Im allgemeinen soll eine genügende Menge verwendet werden, um den BenzoesäureReaktionsteilnehmer und die während der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu binden. Zu den Protonenakzeptoren, die verwendet werden können, wenn das Benzoesäurederivat in Form einer freien Säure eingesetzt wird, gehören Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, Cupricarbonat, Cuprocarbonat u. dgl. Wenn ein Alkalisalz, vorzugsweise das Kaliumsalz, der Benzoesäure verwendet wird, können folgende Stoffe als Protonenakzeptor verwendet werden : Calciumhydrid, Alkalicarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, und tertiäre organische Amine, wie N-Äthylmorpholin.
Erwünschtenfalls können zwei oder mehr Äquivalente der Aminverbindung verwendet werden, in welchem Fall ein Äquivalent an der Kondensation teilnimmt und der Rest als Protonenakzeptor wirkt.
Der Benzoesäure-Reaktionsteilnehmer wird der Reaktionsmischung vorzugsweise in Form des vorher gebildeten Alkalisalzes, vorzugsweise des Kaliumsalzes, zugegeben. Anderseits kann das Kaliumsalz der Benzoesäure bequem in situ in sehr feinverteiltem Zustand gebildet werden, indem man Kaliumcarbonat zu einer kochenden Lösung des als freie Säure verwendeten entsprechenden Benzoesäurederivates in dem bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel hinzufügt. In diesem letzteren Fall ist es oft von Vorteil, einen Grossteil des bei der Neutralisierung gebildeten Wassers zu entfernen, indem man vor der Zugabe des Katalysators und anderer Reaktionsteilnehmer einen Teil des Lösungsmittels abdestilliert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antipyretische, schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirksamkeit, haben eine überraschend niedrige Toxizität und sind zur Linderung der mit rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungszuständen verbundenen Beschwerden wertvoll. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, können aber auch parenteral verabreicht werden.
Es können entweder die freien Säuren oder vom pharmazeutischen Gesichtspunkt annehmbare, mit einer Vielfalt von anorganischen und organischen Basen gebildete Salze verwendet werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylamin-, Bis (2-hydroxyäthyl) amin-, Tris (2-hydroxyäthyl) amin-Salz u. ähnl. Salze. Bevorzugte Salze sind die pharmazeutisch-annehmbaren Salze eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, Ammoniums oder substituierten Ammoniums. Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze oder freien Säuren können entweder mit einem festen oder flüssigen Träger-oder Verdünnungsmittel kombiniert und in verschiedenen Mengen in den üblichen Arzneiformen, z.
B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, wässerige und nichtwässerige Suspensionen oder Lösungen oder in andern pharmazeutischen Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel 1 : Eine Mischung von 800 g Kalium-o-brombezoat, 1500 ml Bis (2-methoxyäthyl) äther, 355 g N-Äthylmorpholin, 375 g 2, 3-Dimethylanilin und 30 g Cupriacetat wird während 90 Minuten unter Rühren allmählich auf 1400 C erhitzt. Die heisse Reaktionsmischung wird dann mit 260 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und die angesäuerte Mischung in zwei gleiche Teile geteilt. 1 1 Wasser wird dann zu jedem Teil zugegeben und die Mischung abkühlen gelassen. Die N- (2, 3-Dimethylphenyl)- anthranilsäure, die sich beim Kühlen absondert, wird gesammelt und aus Bis (2-methoxyäthyl) äther umkristallisiert ; Fp. 229-230 C (korr. ).
10, 0 g Natriumcarbonat werden portionenweise zu einer Suspension von 20, 0 g N- (2, 3-Dimethyl- phenyl)-anthranüsäure in 300 ml Methanol zugefügt und die Mischung auf einem Dampfbad erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird vom überschüssigen festen Natriumcarbonat filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Das Natriumsalz von N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure wird in einem Mörser gemahlen und im Vakuum bei 100 C getrocknet. Gegebenenfalls kann das Salz aus einer kleinen Menge Äthanol oder Wasser umkristallisiert werden.
Folgende Salze können in der beschriebenen Weise aus den entsprechenden Anthranilsäuren und Alkalicarbonaten hergestellt werden :
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Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei es einen klaren, öligen Rückstand ergibt, aus dem das N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäurecholinsalz beim Stehen auskristallisiert.
Beispiel 2 : Eine gerührte Mischung von 35, 8 g Kalium-o-brombenzoat, 20, 2 g 2-Methyl-3-äthylanilin, 20 ml N-Äthylmorpholin, 1, 5 g Cupribromid und 75 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird eine Stunde lang auf etwa 140 C erhitzt. 15 ml konzentrierte Salzsäure werden der heissen Reaktionsmischung zugegeben, das N-Äthylmorpholinhydrochlorid, das sich absondert, wird durch Filtration gesammelt, und 180 ml Wasser werden portionenweise dem heissen Filtrat zugeführt. Die wässerige Lösung wird
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dann auf 0-5 C gekühlt. Die sich abtrennende N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure wird durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Diäthylenglykoldimethyläther umkristallisiert.
10 g N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure und 300 ml Methanol werden auf einem Dampfbad erwärmt, während 5, 0 g Natriumcarbonat in kleinen Portionen zugegeben wird. Die heisse Lösung wird filtriert und das Filtrat auf einem Dampfbad zur Trockne verdampft, wobei man das gewünschte Natriumsalz der N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure erhält.
Eine Mischung von 2, 65 g Cholinchlorid und 5, 0 g des Natriumsalzes der N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)- anthranilsäure in Äthanol wird 5-10 Minuten auf etwa 700 C erhitzt. Das Natriumchlorid, das sich im Verlauf der Reaktion bildet, wird durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein klarer, öliger Rückstand entsteht, aus dem das Cholinsalz der N-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure beim Stehen auskristallisiert.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-3-äthylanilin kann hergestellt werden, indem man 2-Jod-6-nitrotoluol mit Äthyljodid in Gegenwart von metallischem Natrium umsetzt, wobei man 2-Nitro-6-äthyltoluol erhält, und die Nitrogruppe in dieser Substanz mit Eisen in Methanol, das eine kleine Menge konzentrierte Salzsäure enthält, reduziert.
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brombenzol, 4, 5 g Calciumhydrid und 4, 0 g Cupriacetat in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren allmählich auf ungefähr 1500 C erhitzt und drei Stunden zwischen 130 und 150 C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, 20 ml 2n-Natriumhydroxyd werden zugegeben, und die Mischung wird mit mehreren Portionen Äther extrahiert.
Die wässerige Lösung wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure, die sich absondert, wird gesammelt, mit mehreren Portionen kochenden Wassers digeriert und aus absolutem Methanol umkristallisiert ; Fp. 229-230 C.
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oder ein Metall ist, kondensiert wird, worauf gegebenenfalls das Kondensationsprodukt entweder in die freie Säure oder in ein Salz umgewandelt wird.