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Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von N-Phenylanthranilsäuren, die in Form der freien Säure die Formel
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haben, worin R1 Chlor oder eine Methylgruppe und R2 Chlor oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten mit der Massgabe, dass R2 Chlor ist, wenn R1 für eine Methylgruppe steht.
Erfindungsgemäss können Anthranilsäuren der obigen Formel und ihre Salze durch Kondensation eines Benzoesäurederivates der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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hergestellt werden, wobei in diesen Formeln R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, M Wasserstoff oder ein Metall (vorzugsweise ein Alkalimetall) bedeutet, Y und Z-NH oder Halogen darstellen,
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ist das bevorzugte Halogen für Z oder Y. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kupfer enthaltenden Katalysators und eines Protonenakzeptors durchgeführt. Bei der Durchführung dieser Kondensation ist es im allgemeinen ausreichend, etwa äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer
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in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels einzusetzen.
Einige Beispiele solcher Lösungsmittel sind N, N-Dimethylformamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol und niedrige aliphatische Alkohole, wie n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol u. dgl. Bevorzugte Lösungsmittel sind N, N-Dimethylformamid und Diäthylenglykoldimethyläther. Im allgemeinen wird die Reaktion ; durch Temperaturen über 75 0 C begünstigt und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 2000 C durchgeführt.
Einige Beispiele von Kupfer enthaltenden Katalysatoren, die zur Durchführung des Verfahrens ver- wendet werden können, sind verschiedene Formen von mechanisch zerkleinertem oder chemisch ge- fälltem metallischem Kupfer, z. B. gepulvertes Kupfer oder Kupferschwamm, und verschiedene Kupfer enthaltende Verbindungen, wie Cuprobromid, Cuprochlorid, Cupriacetat, Cupricarbonat, Cuprioxyd,
Cuprisulfat u. dgl. Die bevorzugten Katalysatoren sind Cupribromid und Cupriacetat.
Die Menge des bei der Reaktion eingesetzten Protonenakzeptors kann innerhalb weiter Grenzen varüert werden. Im allgemeinen soll eine genügende Menge verwendet werden, um den Benzoesäure-Reaktions- teilnehmer und die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu binden. Zu den Protonen- akzeptoren, die verwendet werden können, wenn das Benzoesäurederivat in Form der freien Säure verwen- det wird, gehören Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat ; Cupricarbonat, Cuprocarbonat u. dgl.
Wenn ein Alkalisalz, vorzugsweise das Kaliumsalz, der Benzoesäure verwendet wird, können folgende
Stoffe als Protonenakzeptor verwendet werden : Calciumhydrid, Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kalium- carbonat, und tertiäre organische Amine, wie N-Äthylmorpholin. Erwünschtenfalls können zwei oder mehr Äquivalente der Aminverbindung verwendet werden, in welchem Fall ein Äquivalent an der Kondensation teilnimmt und der Rest als Protonenakzeptor wirkt.
Der Benzoesäure-Reaktionsteilnehmer wird der Reaktionsmischung vorteilhaft in Form des vorher gebildeten Alkalisalzes, vorzugsweise des Kaliumsalzes, zugegeben. Anderseits kann das Kaliumsalz der Benzoesäure bequem in situ in sehr feinverteiltem Zustand hergestellt werden, indem man Kalium- carbonat zu einer siedenden Lösung des in Form der freien Säure vorliegenden entpsrechenden Benzoe- säurederivates in dem bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel zufügt. In letzterem Fall ist es oft von Vorteil, einen Grossteil des bei der Neutralisation gebildeten Wassers zu entfernen, indem man vor der Zugabe des Katalysators und des andern Reaktionsteilnehmers einen Teil des Lösungsmittels abdestilliert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine ausserordentlich hohe entzündungs- hemmende Wirksamkeit und sind somit zur Linderung der mit Rheumatismus, Arthritis und andern
Entzündungszuständen verbundenen Beschwerden wertvoll. Sie werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht. Es können entweder die freien Säuren oder pharmazeutisch-annehmbare Salze, die mit einer
Vielzahl von anorganischen und organischen Basen gebildet werden, verwendet werden. Einige typische
Beispiele dieser Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylammo- nium-, Bis (2-hydroxyäthyl) ammonium-, Tris (2-hydroxyäthyl) ammonium-Salze u. ähnl. Salze. Be- vorzugte Salze sind die pharmazeutisch-annehmbaren Salze eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls,
Ammoniums oder eines substituierten Ammoniums.
Die Salze oder freien Säuren gemäss der Erfindung können entweder mit einem festen oder flüssigen Träger- oder Verdünnungsmittel kombiniert und in verschiedenen Mengen in den üblichen Arzneiformen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Dragees,
Suspensionen und Lösungen, oder in andern für orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Formen verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
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wird 2 h bei einer Temperatur von 145 bis 155 C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 60 ml Diäthylenglykoldimethyläther verdünnt und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und die flüssige Phase vom unlöslichen Öl abdekantiert. Das unlösliche Öl wird mit Methanol verrührt und die kristalline N- (2, 6-Dichlor- 3-methyl-phenyl)-anthranilsäure, die sich absondert, wird gesammelt und mit Methanol gewaschen.
Das nach Umkristallisation aus einer Aceton-Wasser-Mischung erhaltene Produkt schmilzt bei 248 bis 250 C.
5 g N- (2, 6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure werden in warmem Äthanol gelöst, und ein Äquivalent Kaliumhydroxyd, gelöst in Äthanol, wird der Lösung zugefügt. Die Mischung wird unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum zur Trockne verdampft, und man erhält das gewünschte Kaliumsalz der N- (2, 6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure.
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leitet, um etwaiges unverbrauchtes Calciumhydrid zu zersetzen, und die Lösung mit wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die ausgefällte feste Masse wird durch Filtration gesammelt und die wässerige alkalische Lösung mit Äther extrahiert.
Die alkalische Lösung wird sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallene feste N- (2-Methyl-3, 6-dichlorphenyl) -anthranilsäure wird gesammelt und durch Umkristallisation aus einer Äthanol-Wasser-Mischung gereinigt ; Fp. 232-233 C. Das aus der alkalischen Lösung abfiltrierte feste Produkt wird in Dimethylformamid gelöst und die Lösung langsam angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, getrocknet und aus einer Äthanol-Wasser-Mischung umkristallisiert, wobei man eine zusätzliche Menge N- (2-Methyl-3, 6-dichlorphenyl) -anthranilsäure erhält ; Fp. 232-233 C.
3 g N- (2-Methyl-3, 6-dichlorphenyl) -anthranilsäure werden in heissem Äthanol gelöst, die Lösung wird mit einem Überschuss von ammoniakalischem Äthanol behandelt und die Mischung im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei man das gewünschte Ammoniumsalz der N- (2-Methyl-3, 6-dichlorphenyl)- anthranilsäure erhält.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-3, 6-dichloranilin kann hergestellt werden, in dem man N-Acetyl-2-methyl-3-chloranilin mit Brom in Eisessig bromiert, wodurch man N-Acetyl-2-methyl-3-chlor-4-bromanilin erhält, diesen Stoff mit Chlor in Eisessig chloriert, wodurch man N-Acetyl-2-methyl-3, 6-dichlor-4-bromanilin erhält, eine äthanolische Lösung dieser letzteren Substanz unter Verwendung eines Palladium-Katalysators in Gegenwart von Natriumacetat reduziert, wobei man N-Acetyl-2-methyl-3, 6-dichloranilin erhält, und die N-Acetyl-Gruppe durch Hydrolyse mit wässeriger Schwefelsäure entfernt.
B eis piel3 : Eine Mischung aus 22, 8 g Kalium-o-brombenzoat, 9, 5 g 2, 3, 6- Trichloranilin, 1, 0 Calcium- hydrid und 20 m1 Diäthylenglykoldimethyläther wird in ein Reaktionsgefäss gebracht und unter Stickstoff gestellt. Die Reaktionsmischung wird auf 85 C erhitzt, 1, 5 g Cupribromid werden zugefügt und die Mischung wird in einer Zeit von 2t h auf 150 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, eine kleine Menge Wasser hinzugefügt, um etwaiges restliches Calciumhydrid zu zersetzen, und die Reaktionsmischung mit 2n-Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, zur Entfernung von unlöslichen Teilchen filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der feste Niederschlag wird gesammelt, mehrmals mit heissem Wasser gewaschen, um etwaige o-Brombenzoesäure zu entfernen, und die zurückbleibende N- (2, 3, 6- Trichlorphenyl) -anthranilsäure getrocknet und aus einer Äthanol-Wasser-Mischung umkristallisiert ; Fp. 219-221 C.
5 g N- (2, 3, 6- Trichlorphenyl) -anthranilsäure werden in heissem Äthanol gelöst und eine äquivalente Menge Calciumhydroxyd in Äthanol wird unter Rühren langsam der Lösung zugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe zur Trockne verdampft, wobei man das gewünschte Calciumsalz der N- (2, 3, 6-Trichlorphenyl)-antranilsäure erhält.
2 g N- (2, 3, 6- Trichlorphenyl) -anthranilsäure werden in heissem Äthanol gelöst, eine äquivalente Menge Natriumhydroxyd in Äthanol wird der Lösung zugefügt und die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne
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zugefügt und die Mischung wird in einer Zeit von etwa 2t h auf eine Temperatur von höchstens 155 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 150 ml Wasser werden zugefügt. In diesem Stadium tritt ein Öl in Erscheinung. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die alkalische Lösung dreimal mit Äther extrahiert. Der in der alkalischen Lösung zurückbleibende Niederschlag wird gesammelt, mit Äthanol verrührt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zum Äthanol gelöst.
Die Zugabe von Wasser zur sauren Äthanollösung verursacht die Ausfällung der gewünschten N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyl)-anthranilsäure. Das Produkt wird gesammelt und aus einer Äthanol-Wasser-Mischung umkristallisiert ; Fp. 205-207 C (eff.).
Die ursprüngliche alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen, um etwaige o-Brombenzoesäure zu entfernen, und die zurückbleibende N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyl)-anthranilsäure aus einer Äthanol-Wasser-Mischung umkristallisiert ; Fp. 205-207 C (eff.).
3 g N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyl)-anthranilsäure werden in Äthanol gelöst, ein Äquivalent äthanolsches Natriumhydroxyd wird der Lösung zugefügt und die Mischung unter Wasserstrahlpumpenvakuum zur Trockne verdampft, wobei man das gewünschte Natriumsalz der N- (2, 6-Dichlor-3-äthylphenyl)- anthranilsäure erhält.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2, 6-Dichlor-3-äthylanilin kann hergestellt werden, indem man N-Acetyl-3-äthylanilin mit Brom in Eisessig bromiert, was N-Acetyl-3-äthyl-4-bromanilin ergibt, diese Substanz mit zwei Äquivalenten Chlor in Eisessig chloriert, was N-Acetyl-2, 6- dichlor-3-äthyl-4-bromanilin ergibt, und das Bromatom aus letzterer Substanz durch katalytische Reduktion in äthanolischer Lösung unter Verwendung eines Palladium-Katalysators in Gegenwart von Natriumacetat entfernt, wobei man N-Acetyl-2, 6-dichlor-3-äthylanilin erhält, und die N-Acetyl-Gruppe durch Hydrolyse mit verdünnter Schwefelsäure entfernt.