DE1280878B - 3-Aminoindazole - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

A 61k

Deutsche Kl: 12 ρ-8/01

30 h-2/36

Nummer: 1 280 878

Aktenzeichen: P 12 80 878.5-44 (S 82587)

Anmeldetag: 26. November 1962

Auslegetag: 24. Oktober 1968

Die Erfindung betrifft neue 3-Aminoindazole der allgemeinen Formel π

3-Aminoindazole

in der R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, wobei R in Stellung 5 oder 6 am Benzolring steht, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem und sind besonders brauchbar als Muskelrelaxantien, Analgetica, Antipyretica und milde Tranquilizer.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der oben angegebenen allgemeinen Formel, in der R in der 5-Stellung steht. Eine erfindungsgemäße Verbindung mit besonders vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften ist das 3-Amino-5-trifluormethylindazol.

Die Salze leiten sich ab von pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren. Derartige Salze können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, umgesetzt, und das Salz durch Konzentrieren und Kühlen der Lösung abgetrennt, oder sie wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform versetzt, wobei sich das gewünschte Salz unmittelbar abscheidet. Beispiele für organische Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden können, sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure. Ascorbinsäure, 4,4' - Methylen - bis - (3 - hydroxy-2 - naphthoesäure). Bernsteinsäure. Bis - methylensalicylsäure. Methansulfonsäure. Äthandisulfonsäure.

Anmelder:

Smith, Kline and French Laboratories,
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. rer. nat. V. Vossius, Patentanwalt,
8000 München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:
John Joseph Lafferty, Levittown, Pa.;
David Henry Tedeschi, Pennsauken, N.J.;
Charles Leon Zirkle, Berwyn, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 30. November 1961
(156 154)

Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Zitraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, GIykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäuren sowie 8 - Halogentheophylline, z. B. 8 - Bromtheophyllin. Beispiele für anorganische Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch nach der klassischen Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Salze hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 3-Aminoindazole können nach einem der nachstehend geschilderten, an sich bekannten Verfahren (Journ. Chem. Soc. [London], 1959. S. 2363 ff; Beilstein's Handbuch der organischen Chemie. Bd. 24. 4. Auflage. 1936. S. 112) hergestellt werden:

£cr

Verfahren A H₂NNHR₁

X ist ein Chlor-. Brom- oder Jodatom: R und R, besitzen die oben angegebene Bedeutung.

CN
NH,

1. HONO

2. SnCl₂
HCl

Verfahren B NH₂

NH,

R besitzt die oben angegebene Bedeutung.

Gemäß Verfahren A wird ein mit dem Rest R substituiertes o-Halogenbenzonitril mit mindestens 1 Äquivalent Hydrazin oder Methylhydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wie einem niedrigmolekularen Alkohol, z. B. Äthanol, Isopropanol oder Butanol. Die Umsetzung wird zweckmäßig etwa 12 bis 36 Stunden bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 45 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise versetzt man das Reaktionsgemiseh mit einer geringen Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure, um die Cyclisation zum Indazol katalytisch zu beschleunigen.

Gemäß Verfahren B wird ein mit dem Rest R substituiertes o-Cyananilin durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure und Natriumnitrit diazotiert und die entstandene Diazoverbindung mit Zinn(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure bei etwa 0⁰C behandelt. Man erhält nach dem Aufarbeiten das Ϊ-Aminoindazol, das mit Dimethylsulfat in der 1-Stel-Iung alkyliert wird.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen die Aminogrüppe in der 3-Stellung alkyliert ist, d. h. die Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel, in der der Rest R2 eine Methylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung des primären Amins mit Ameisensäuremethyl- oder -äthylester und Rückflußkochen der entstandenen N-Formylverbindungen mit einem Metallhydrid, wie Lithiumalanat, vorzugsweise in Äther als Lösungsmittel, hergestellt werden. „

Bestimmte Verbindungen der Erfindung existieren in polymorphen Formen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8,0 g 2-Brom-5-trifluormethylbenzonitril, 3 ml 95%igem Hydrazin und 40 ml Äthanol wird 30 Stunden auf 45 bis 50⁰C erwärmt. Die Lösung wird anschließend zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 100 ml 2n-Salzsäure behandelt und dann unter Rühren auf 95 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Schicht dekantiert und mit Natriumacetat annähernd neutralisiert. Die entstandene Fällung wird durch Filtration abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert. Das 3-Antino-5-trifluormethylindazol schmilzt bei 122 bis 123°C.

Eine Probe der freien Base in Äther wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt und ergibt das Hydrochlorid vom Fp. 248 bis 251⁰C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 10,0 g 4-Chlor-2-jodbenzonitril, 5 ml 95%igem Hydrazin und 50 ml Äthanol läßt man 24 Stunden bei 50⁰C stehen. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 erhält man das S-Amino-o-chlorindazol; Fp. 215 bis 216°C.

40

45

55

60

Beispiel 3

Ein Gemisch von 5,0 g S-Amino-S-trifluormethylindazol, hergestellt gemäß Beispiel 1, und 25 ml Ameisensäuremethylester wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt rohes S-Formylamino-S-trifluormethylindazol.

Eine Ätherlösung von S-Formylamino-S-trifluormethylindazol wird zu 2,0 g Lithiumalanat in Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf setzt man Äther und anschließend Wasser zu. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 3 - Methylamino - 5 - trifluormethylindazol vom Fp. 178 bis 180°C.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 18,6 g 2-Cyan-5-trifluormethylanilin und 120 ml konzentrierter Salzsäure wird tropfenweise mit 8,0 g Natriumnitrit in wäßriger Lösung versetzt. Die entstandene Diazoniumsalzlösung wird bei 0⁰C in 152 g Zinn(II)-chlorid in konzentrierte Salzsäure eingetropft. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0° C wird das Reaktionsgemiseh abfiltriert. Die feste Substanz wird mit siedendem Wasser behandelt und die Lösung alkalisch gemacht. Die entstandene Fällung wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 3-Amino-6-trifluormethylindazol vom Fp. 168 bis 169°C.

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 werden 15,2 g 4-Chlor-2-cyananilin diazotiert und mit Zinn(II)-chlorid behandelt. Man erhält das S-Amino-S-chlorindazol vom Fp. 162 bis 163 ⁰C.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10,05 g S-Amino-S-trifluormethylindazol in 120 ml trockenem Nitrobenzol wird innerhalb 5 Minuten tropfenweise mit 4,75 ml Dimethylsulfat versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 150⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in überschüssige verdünnte Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wird mit 4O°/oiger Natronlauge und festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die sich bildende feste Substanz wird abfiltriert, mit heißem Benzol gewaschen und aus Äthanol und einem Gemisch von Äthanol und Heptan umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol vom Fp. 225 bis 226° C.

Die gleiche Verbindung in polymorpher Form wird folgendermaßen erhalten: Ein Gemisch von 10,0 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitriIund 5,0 ml Monomethylhydrazin in 50 ml Butanol wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und abfiltriert. Die gelbe, kristalline feste

Substanz ist das l-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol vom Fp. 145⁰C.

Eine Äthylacetatlösung der freien Base wird mit einer äquivalenten Menge Zitronensäure behandelt. Nach dem Einengen und Abkühlen erhält man das Zitrat.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre muskelrelaxierende und analgetische Aktivität untersucht. Als Maß für die muskelrelaxierende Aktivität einer Verbindung kann die Schwächungswirkung dienen, die folgendermaßen bestimmt wird: Die zu testende Verbindung wird Gruppen von Ratten in verschiedenen Dosen verabfolgt. Es werden dann bei jedem Tier mehrere Versuche unternommen, das Tier auf einer geriffelten Kunststoffplatte auf den Rücken zu legen. Wenn das Tier sich innerhalb 30 Sekunden nicht umzudrehen vermag und auf die Beine kommt, wird es als »geschwächt« angesehen.

Nach diesem Test wurden bei Verwendung von 3-Amino-5-trifluormethylindazol

(Verbindung A; Beispiel 1),
3-Methylamino-5-trifluormethylindazol

(Verbindung B; Beispiel 3),
3-Amino-6-trifluormethylindazol

(Verbindung C; Beispiel 4),
S-Amino-S-chlorindazol

(Verbindung D; Beispiel 5),
l-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol

(Verbindung E; Beispiel 6),
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat)

(Verbindung F; Vergleichssubstanz)

folgende Ergebnisse erhalten:
Tabelle I

	f	C	i	D	I	E	i	f	Dosis mg/kg	Zahl der
Verbindung	f	f			oral	geschwächten Ratten
				Zahl der
			35	getesteten Ratten
50	2/8
80	3/6
130	7/8
160	1/12
200	3/8
40	8/8
60	1/8
80	7/8
150,0	8/8
225,0	0/10
281,0	0/10
338,0	1/10
422,5	5/20
507	8/10
9/10

3°

35 Aus der Tabelle I ergibt sich, daß mit den Verbindungen A bis D folgender Prozentsatz der Versuchstiere bei den angewandten Dosen geschwächt wird:

Verbindung A ... 90% bei 8ö mg/kg
Verbindung B ... 87,5% bei 200 mg/kg
Verbindung C ... 87,5% bei 80 mg/kg
Verbindung D ... 100% bei 200 mg/kg
VerbindungE ... 100% bei 80mg/kg
Verbindung F erzeugte bei Dosen von 150 bis 225 mg/kg keine Schwächung

	ί	B	I	Dosis mg/kg	Zahl der
Verbindung		oral	geschwächten Ratten
		Zahl der
	52	getesteten Ratten
	32	0/11
	40	0/4
A	50	2/21
	64	4/10
	80	6/10
	100	9/10
150	1/8
200	6/8
7/8

Zur Bestimmung der analgetischen Aktivität der Verbindungen A bis F werden folgende Versuche durchgeführt.

Die Schwänze von Ratten werden in einer mit Wasser gekühlten Halterung angeordnet Die Schwänze werden mit der Hand gegen einen heißen Draht gedrückt, der elektrisch bei einer konstanten Temperatur gehalten wird. Die Temperatur des Drahtes ist so hoch, daß 99% der unbehandelten Versuchstiere ihre Schwänze innerhalb 10 Sekunden wegziehen. Die zu prüfende Verbindung wird den Tieren oral verabreicht, und es wird festgestellt, welcher Prozentsatz der behandelten Tiere ihre Schwänze nicht innerhalb 10 Sekunden wegzieht. Nach dem vorstehend beschriebenen Test wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Tabelle II

	Dosis mg/kg oral	15	30	Zeit nach Verabfolgung der Testverbindung	46	60	90	120	180
Verbindung		0/10	0/10	Minuten	1/10	0/10
	10	4/10	4/10	3/10	1/10
	15	4/10	7/10	6/10	1/10
A	20	• 8/10	9/10	6/10	4/10
	25	3/10	4/10	1/10	1/10
	50
B

Fortsetzung

	Dosis mg/kg oral	15	30	Zeit nach Verabfolgung der Test verbindung	46	60	90	120	180
Verbindung		1/10	1/10	Minuten	1/10	2/10	0/5
	20	2/10	2/10	0/10	0/10
C	60	2/10	4/10	2/10	2/10
D	20		0/10		0/10	0/10	0/10	0/10
E	150
F

Aus der Tabelle II ergibt sich fur die Verbindungen A bis F folgender Prozentsatz der Tiere, die bei den angegebenen Dosen analgesiert werden: Verbindung A ... 90% bei 25 mg/kg Verbindung B ... 40% bei 50 mg/kg Verbindung C ... 20% bei 20 mg/kg Verbindung D ... 20% bei 60 mg/kg Verbindung E ... 40% bei 20 mg/kg Verbindung F ... 0% bei 150 mg/kg

Die Verbindungen A bis F wurden nach oraler Verabreichung hinsichtlich ihrer akuten Toxizität geprüft. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung A ... LD50 = 280 mg/kg Verbindung B ... keine Todesfälle bei einer Dosis

von 200 mg/kg Verbindung C ... keine Todesfälle bei einer Dosis

von 150 mg/kg

Verbindung D ... keine Todesfalle bei einer Dosis von 200 mg/kg

Verbindung E ... keine Todesfalle bei einer Dosis von 100 mg/kg

Verbindung F ... LD50 = 1600 mg/kg ·

(F. M. B e r g e r, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 112, S. 413 bis 423 [1954]).

Claims (1)

1. Patentanspruch: 3-Aminoindazole der allgemeinen Formel

   in der R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, wobei R in Stellung 5 oder 6 am Benzolring steht, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Chemical Society (London). 1959, S. 2363 bis 2365;

   Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, Bd. 24 (4. Auflage), S. 112 [1936].

   S09 628 1666 10 6« Bundcdriickerei Berlin