DE1280878B - 3-Aminoindazole - Google Patents
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
A 61k
Deutsche Kl: 12 ρ-8/01
30 h-2/36
Nummer: 1 280 878
Aktenzeichen: P 12 80 878.5-44 (S 82587)
Anmeldetag: 26. November 1962
Auslegetag: 24. Oktober 1968
Die Erfindung betrifft neue 3-Aminoindazole der allgemeinen Formel π
3-Aminoindazole
in der R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe
ist, wobei R in Stellung 5 oder 6 am Benzolring steht, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem und sind besonders brauchbar
als Muskelrelaxantien, Analgetica, Antipyretica und milde Tranquilizer.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der oben angegebenen allgemeinen
Formel, in der R in der 5-Stellung steht. Eine erfindungsgemäße
Verbindung mit besonders vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften ist das 3-Amino-5-trifluormethylindazol.
Die Salze leiten sich ab von pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren.
Derartige Salze können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Base wird
entweder mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, umgesetzt, und das Salz durch Konzentrieren und
Kühlen der Lösung abgetrennt, oder sie wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform versetzt, wobei sich das gewünschte Salz
unmittelbar abscheidet. Beispiele für organische Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden können,
sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure. Ascorbinsäure, 4,4' - Methylen - bis - (3 - hydroxy-2
- naphthoesäure). Bernsteinsäure. Bis - methylensalicylsäure.
Methansulfonsäure. Äthandisulfonsäure.
Anmelder:
Smith, Kline and French Laboratories,
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. rer. nat. V. Vossius, Patentanwalt,
8000 München 23, Siegesstr. 26
8000 München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
John Joseph Lafferty, Levittown, Pa.;
David Henry Tedeschi, Pennsauken, N.J.;
Charles Leon Zirkle, Berwyn, Pa. (V. St. A.)
John Joseph Lafferty, Levittown, Pa.;
David Henry Tedeschi, Pennsauken, N.J.;
Charles Leon Zirkle, Berwyn, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 30. November 1961
(156 154)
V. St. v. Amerika vom 30. November 1961
(156 154)
Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure,
Mandelsäure, Zimtsäure, Zitraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, GIykolsäure,
p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäuren sowie
8 - Halogentheophylline, z. B. 8 - Bromtheophyllin. Beispiele für anorganische Säuren, die zur Salzbildung
verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Sulfaminsäure, Phosphorsäure
und Salpetersäure. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch nach der klassischen
Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Salze hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen 3-Aminoindazole können nach einem der nachstehend geschilderten, an sich
bekannten Verfahren (Journ. Chem. Soc. [London], 1959. S. 2363 ff; Beilstein's Handbuch der organischen
Chemie. Bd. 24. 4. Auflage. 1936. S. 112) hergestellt
werden:
£cr
Verfahren A H2NNHR1
X ist ein Chlor-. Brom- oder Jodatom: R und R, besitzen die oben angegebene Bedeutung.
CN
NH,
NH,
1. HONO
2. SnCl2
HCl
HCl
Verfahren B NH2
NH,
R besitzt die oben angegebene Bedeutung.
Gemäß Verfahren A wird ein mit dem Rest R substituiertes o-Halogenbenzonitril mit mindestens
1 Äquivalent Hydrazin oder Methylhydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wie einem
niedrigmolekularen Alkohol, z. B. Äthanol, Isopropanol oder Butanol. Die Umsetzung wird zweckmäßig
etwa 12 bis 36 Stunden bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 45 0C bis zur Rückflußtemperatur
durchgeführt. Vorzugsweise versetzt man das Reaktionsgemiseh mit einer geringen Menge einer Mineralsäure,
wie Salzsäure, um die Cyclisation zum Indazol katalytisch zu beschleunigen.
Gemäß Verfahren B wird ein mit dem Rest R substituiertes o-Cyananilin durch Behandlung mit konzentrierter
Salzsäure und Natriumnitrit diazotiert und die entstandene Diazoverbindung mit Zinn(II)-chlorid
in konzentrierter Salzsäure bei etwa 00C behandelt. Man erhält nach dem Aufarbeiten das
Ϊ-Aminoindazol, das mit Dimethylsulfat in der 1-Stel-Iung
alkyliert wird.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen die Aminogrüppe in der 3-Stellung alkyliert
ist, d. h. die Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel, in der der Rest R2 eine Methylgruppe
bedeutet, können durch Umsetzung des primären Amins mit Ameisensäuremethyl- oder -äthylester und
Rückflußkochen der entstandenen N-Formylverbindungen mit einem Metallhydrid, wie Lithiumalanat,
vorzugsweise in Äther als Lösungsmittel, hergestellt werden. „
Bestimmte Verbindungen der Erfindung existieren in polymorphen Formen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 8,0 g 2-Brom-5-trifluormethylbenzonitril, 3 ml 95%igem Hydrazin und 40 ml
Äthanol wird 30 Stunden auf 45 bis 500C erwärmt. Die Lösung wird anschließend zur Trockene eingedampft,
der Rückstand mit 100 ml 2n-Salzsäure behandelt und dann unter Rühren auf 95 0C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Schicht dekantiert und mit Natriumacetat annähernd neutralisiert.
Die entstandene Fällung wird durch Filtration abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert. Das
3-Antino-5-trifluormethylindazol schmilzt bei 122 bis
123°C.
Eine Probe der freien Base in Äther wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt und ergibt das Hydrochlorid
vom Fp. 248 bis 2510C.
Ein Gemisch von 10,0 g 4-Chlor-2-jodbenzonitril, 5 ml 95%igem Hydrazin und 50 ml Äthanol läßt man
24 Stunden bei 500C stehen. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 erhält man das S-Amino-o-chlorindazol;
Fp. 215 bis 216°C.
40
45
55
60
Ein Gemisch von 5,0 g S-Amino-S-trifluormethylindazol,
hergestellt gemäß Beispiel 1, und 25 ml Ameisensäuremethylester wird 8 Stunden unter Rückfluß
gekocht, dann im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt rohes S-Formylamino-S-trifluormethylindazol.
Eine Ätherlösung von S-Formylamino-S-trifluormethylindazol
wird zu 2,0 g Lithiumalanat in Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Hierauf setzt man Äther und anschließend Wasser zu. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand
wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 3 - Methylamino - 5 - trifluormethylindazol vom
Fp. 178 bis 180°C.
Ein Gemisch von 18,6 g 2-Cyan-5-trifluormethylanilin und 120 ml konzentrierter Salzsäure wird
tropfenweise mit 8,0 g Natriumnitrit in wäßriger Lösung versetzt. Die entstandene Diazoniumsalzlösung
wird bei 00C in 152 g Zinn(II)-chlorid in konzentrierte
Salzsäure eingetropft. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0° C wird das Reaktionsgemiseh
abfiltriert. Die feste Substanz wird mit siedendem Wasser behandelt und die Lösung alkalisch gemacht.
Die entstandene Fällung wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 3-Amino-6-trifluormethylindazol
vom Fp. 168 bis 169°C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 werden 15,2 g 4-Chlor-2-cyananilin diazotiert und mit Zinn(II)-chlorid
behandelt. Man erhält das S-Amino-S-chlorindazol
vom Fp. 162 bis 163 0C.
Eine Lösung von 10,05 g S-Amino-S-trifluormethylindazol
in 120 ml trockenem Nitrobenzol wird innerhalb 5 Minuten tropfenweise mit 4,75 ml Dimethylsulfat
versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 1500C gerührt, dann auf Raumtemperatur
abgekühlt und in überschüssige verdünnte Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wird mit
4O°/oiger Natronlauge und festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die sich bildende feste Substanz wird
abfiltriert, mit heißem Benzol gewaschen und aus Äthanol und einem Gemisch von Äthanol und
Heptan umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol
vom Fp. 225 bis 226° C.
Die gleiche Verbindung in polymorpher Form wird folgendermaßen erhalten: Ein Gemisch von 10,0 g
2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitriIund 5,0 ml Monomethylhydrazin
in 50 ml Butanol wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt
und abfiltriert. Die gelbe, kristalline feste
Substanz ist das l-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol
vom Fp. 1450C.
Eine Äthylacetatlösung der freien Base wird mit einer äquivalenten Menge Zitronensäure behandelt.
Nach dem Einengen und Abkühlen erhält man das Zitrat.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre muskelrelaxierende und analgetische
Aktivität untersucht. Als Maß für die muskelrelaxierende Aktivität einer Verbindung kann die
Schwächungswirkung dienen, die folgendermaßen bestimmt wird: Die zu testende Verbindung wird
Gruppen von Ratten in verschiedenen Dosen verabfolgt. Es werden dann bei jedem Tier mehrere Versuche
unternommen, das Tier auf einer geriffelten Kunststoffplatte auf den Rücken zu legen. Wenn das
Tier sich innerhalb 30 Sekunden nicht umzudrehen vermag und auf die Beine kommt, wird es als »geschwächt«
angesehen.
Nach diesem Test wurden bei Verwendung von 3-Amino-5-trifluormethylindazol
(Verbindung A; Beispiel 1),
3-Methylamino-5-trifluormethylindazol
3-Methylamino-5-trifluormethylindazol
(Verbindung B; Beispiel 3),
3-Amino-6-trifluormethylindazol
3-Amino-6-trifluormethylindazol
(Verbindung C; Beispiel 4),
S-Amino-S-chlorindazol
S-Amino-S-chlorindazol
(Verbindung D; Beispiel 5),
l-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol
l-Methyl-3-amino-5-trifluormethylindazol
(Verbindung E; Beispiel 6),
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat)
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat)
(Verbindung F; Vergleichssubstanz)
folgende Ergebnisse erhalten:
Tabelle I
Tabelle I
f | C | i | D | I | E | i | f | Dosis mg/kg |
Zahl der | |
Verbindung | f | f | oral | geschwächten Ratten | ||||||
Zahl der | ||||||||||
35 | getesteten Ratten | |||||||||
50 | 2/8 | |||||||||
80 | 3/6 | |||||||||
130 | 7/8 | |||||||||
160 | 1/12 | |||||||||
200 | 3/8 | |||||||||
40 | 8/8 | |||||||||
60 | 1/8 | |||||||||
80 | 7/8 | |||||||||
150,0 | 8/8 | |||||||||
225,0 | 0/10 | |||||||||
281,0 | 0/10 | |||||||||
338,0 | 1/10 | |||||||||
422,5 | 5/20 | |||||||||
507 | 8/10 | |||||||||
9/10 |
3°
35 Aus der Tabelle I ergibt sich, daß mit den Verbindungen A bis D folgender Prozentsatz der Versuchstiere
bei den angewandten Dosen geschwächt wird:
Verbindung A ... 90% bei 8ö mg/kg
Verbindung B ... 87,5% bei 200 mg/kg
Verbindung C ... 87,5% bei 80 mg/kg
Verbindung D ... 100% bei 200 mg/kg
VerbindungE ... 100% bei 80mg/kg
Verbindung F erzeugte bei Dosen von 150 bis 225 mg/kg keine Schwächung
Verbindung B ... 87,5% bei 200 mg/kg
Verbindung C ... 87,5% bei 80 mg/kg
Verbindung D ... 100% bei 200 mg/kg
VerbindungE ... 100% bei 80mg/kg
Verbindung F erzeugte bei Dosen von 150 bis 225 mg/kg keine Schwächung
ί | B | I | Dosis mg/kg |
Zahl der | |
Verbindung | oral | geschwächten Ratten | |||
Zahl der | |||||
52 | getesteten Ratten | ||||
32 | 0/11 | ||||
40 | 0/4 | ||||
A | 50 | 2/21 | |||
64 | 4/10 | ||||
80 | 6/10 | ||||
100 | 9/10 | ||||
150 | 1/8 | ||||
200 | 6/8 | ||||
7/8 |
Zur Bestimmung der analgetischen Aktivität der Verbindungen A bis F werden folgende Versuche
durchgeführt.
Die Schwänze von Ratten werden in einer mit Wasser gekühlten Halterung angeordnet Die
Schwänze werden mit der Hand gegen einen heißen Draht gedrückt, der elektrisch bei einer konstanten
Temperatur gehalten wird. Die Temperatur des Drahtes ist so hoch, daß 99% der unbehandelten
Versuchstiere ihre Schwänze innerhalb 10 Sekunden wegziehen. Die zu prüfende Verbindung wird den
Tieren oral verabreicht, und es wird festgestellt, welcher Prozentsatz der behandelten Tiere ihre Schwänze
nicht innerhalb 10 Sekunden wegzieht. Nach dem vorstehend beschriebenen Test wurden folgende Ergebnisse
erhalten:
Dosis mg/kg oral | 15 | 30 | Zeit nach Verabfolgung der Testverbindung | 46 | 60 | 90 | 120 | 180 | |
Verbindung | 0/10 | 0/10 | Minuten | 1/10 | 0/10 | ||||
10 | 4/10 | 4/10 | 3/10 | 1/10 | |||||
15 | 4/10 | 7/10 | 6/10 | 1/10 | |||||
A | 20 | • 8/10 | 9/10 | 6/10 | 4/10 | ||||
25 | 3/10 | 4/10 | 1/10 | 1/10 | |||||
50 | |||||||||
B | |||||||||
Fortsetzung
Dosis mg/kg oral | 15 | 30 | Zeit nach Verabfolgung der Test verbindung | 46 | 60 | 90 | 120 | 180 | |
Verbindung | 1/10 | 1/10 | Minuten | 1/10 | 2/10 | 0/5 | |||
20 | 2/10 | 2/10 | 0/10 | 0/10 | |||||
C | 60 | 2/10 | 4/10 | 2/10 | 2/10 | ||||
D | 20 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | |||
E | 150 | ||||||||
F | |||||||||
Aus der Tabelle II ergibt sich fur die Verbindungen A bis F folgender Prozentsatz der Tiere, die bei
den angegebenen Dosen analgesiert werden: Verbindung A ... 90% bei 25 mg/kg Verbindung B ... 40% bei 50 mg/kg
Verbindung C ... 20% bei 20 mg/kg Verbindung D ... 20% bei 60 mg/kg Verbindung E ... 40% bei 20 mg/kg
Verbindung F ... 0% bei 150 mg/kg
Die Verbindungen A bis F wurden nach oraler Verabreichung hinsichtlich ihrer akuten Toxizität geprüft.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung A ... LD50 = 280 mg/kg Verbindung B ... keine Todesfälle bei einer Dosis
von 200 mg/kg Verbindung C ... keine Todesfälle bei einer Dosis
von 150 mg/kg
Verbindung D ... keine Todesfalle bei einer Dosis von 200 mg/kg
Verbindung E ... keine Todesfalle bei einer Dosis von 100 mg/kg
Verbindung F ... LD50 = 1600 mg/kg ·
(F. M. B e r g e r, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics. 112, S. 413 bis 423 [1954]).
Claims (1)
- Patentanspruch: 3-Aminoindazole der allgemeinen Formelin der R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe ist, wobei R in Stellung 5 oder 6 am Benzolring steht, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Chemical Society (London). 1959, S. 2363 bis 2365;Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, Bd. 24 (4. Auflage), S. 112 [1936].S09 628 1666 10 6« Bundcdriickerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1280878XA | 1961-11-30 | 1961-11-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1280878B true DE1280878B (de) | 1968-10-24 |
DE1280878C2 DE1280878C2 (de) | 1973-07-12 |
Family
ID=22433559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES82587A Granted DE1280878B (de) | 1961-11-30 | 1962-11-26 | 3-Aminoindazole |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1280878B (de) |
Cited By (4)
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---|---|---|---|---|
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-
1962
- 1962-11-26 DE DES82587A patent/DE1280878B/de active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
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HRP20040824B1 (hr) * | 2002-03-11 | 2013-05-31 | Aventis Pharma S.A. | Derivati aminoindazola, postupak i međuprodukti dobiveni prilikom pripravljanja medicinskih produkata, te farmaceutski pripravci koji ih sadrže |
WO2005123688A2 (de) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck Patent Gmbh | 3-aminoindazole derivate und ihre verwendung zur behandlung sgk-bedingten krankheiten |
WO2005123688A3 (de) * | 2004-06-15 | 2006-02-23 | Merck Patent Gmbh | 3-aminoindazole derivate und ihre verwendung zur behandlung sgk-bedingten krankheiten |
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WO2007090494A1 (de) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Merck Patent Gmbh | Aminoindazolderivate |
JP2009525996A (ja) * | 2006-02-06 | 2009-07-16 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノインダゾール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1280878C2 (de) | 1973-07-12 |
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---|---|---|---|
C2 | Grant after previous publication (2nd publication) |