AT244932B

AT244932B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT244932B
Application number: AT821163A
Authority: AT
Inventors: Hans Rudolf Dr Corrodi; Per Arvid Emil Carlsson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1963-06-04
Filing date: 1963-10-14
Publication date: 1966-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel
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worin - eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet und R2 und R3 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen und ihren Salzen.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen dieser Art die Wirkung von Catecholamlnen auf die sogenannten B-Rezeptoren blockieren, deren Stimulierung z. B. mit Isoprenalin Entspannung bestimmter glatter Muskeln verursacht (Gefässerweiterung, Bronchienerweiterung) sowie positive chronotrope und inotrope
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und Stimulierung der Glycogenolyse). 3, 4-Dichlor-didesoxy-isoprenalin (DCI) wurde als Blockierungsmittel für adrenergische ss-Rezeptoren versucht. Diese Verbindung besitzt jedoch eine ihr Innewohnende adrenergische Wirkung, die diese Substanz ungeeignet für die Verwendung beispielsweise in der Herzpharmakologie macht. Experimente beweisen jedoch, dass ss-Rezeptoren blockierende Mittel von beachtlicher therapeutischer Bedeutung, z.

B. als Heilmittel gegen adrenergisch induzierte Arhythmia bei Pheochromocytoma, Narkose und Überdigitalisierung sowie zum Schutz des Herzens gegen einen Stress bei myocar- dialer Marktion und Angina Pectoris, sind. Darüber hinaus kann die Blockierung der metabolen Wirkungen der Catecholamine von Wichtigkeit sein.

Erfindungsgemäss werden diese neuen Verbindungen dadurch hergestellt dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin und le obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, mit Isopropylamin umgesetzt und die Carbonylgruppe zu der entsprechenden Hydroxymethylengruppe reduziert wird, worauf, wenn erwünscht, die erhaltene Base in physiologisch unschädliche Salze umgewandelt wird.

Die Herstellung der Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert :
Beispiel1 :1-(4'-Methylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(1):
113 g 4'-Methyl-&alpha;-bromacetophenon in 540 ml absolutem Äthanol wurden mit 215 ml Isopropylamin in 540 ml absolutem Äthanol vermischt. und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Äthanol und der Überschuss an Amin wurden abgedampft, dann wurde zu dem Rest, der mit Natronlauge alkalisch gemacht worden war, Wasser zugegeben. Das abgeschiedene Öl wurde extrahiert, dann wurde in die ätherische Lösu. "1g nach dem Trocknen Chlorwasserstoff eingeleitet. Das abgeschiedene Hydrochlorid wurde ab-
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1 g ;16 g 4-Methyl-&alpha;-isopropylaminoacetophenonhydrochlorid, das so hergestellt worden war, wurden in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol gelöst. Die lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, dann wurde ein Überschuss an Natriumborhydrid portionenweise zugegeben. Nach 1 h wurde eine weitere kleine Menge an Natriumborhydrid zugesetzt. Nun versetzte man mit Wasser und extrahierte das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Nach Trocknen der Lösung wurde das Chloroform abgedampft, der Rest in Chloroform gelöst, und schliesslich wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde mit absolutem Äther ausgefällt und wurde abfiltriert. Ausbeute 12,5 g : Fp. 132 - 134OC.

Beispiel2 :1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(1):
69, 1 g 3, 4-Dimethyl- < x-bromacetophenon wurden in 400 ml Äthanol gelöst, und dazu wurden 130 g Isopropylamin in 500 ml Äthanol gegeben. Nach 12 h wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde zwischen 2n-"alzsäure und Äther verteilt. Die Säureschicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in Äthylacetat-Äther gelöst, und das Hydrochlorid der Base wurde mit Chlorwasserstoff ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde aus Methanol-ÄthylacetatumkristaBisiert. Ausbeute 22,5 g ; Fp. 193-195 C.

6, 0g Hydrochlorid von 3, 4-Dimethyl-a-isopropylaminoacetophenon, das so bereitet worden war, wurde in 100 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkohle hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ging zu Ende, als 595 ml absorbiert worden waren. Filtration und Eindampfen der Lösung ergab das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung, das aus Methanol-Äthylacetat umkristal- lisiert wurde. Ausbeute 5,6 g: Fp. 158 -1590C.

Beispiel 3 : 1-(4'-Äthylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(1):
32,5 g 4-Äthyl-a-bromaeetophenon in 200 ml absolutem Äthanol wurden mit 60 ml Isopropylamin in 200 ml absolutem Äthanol durchmischt, und die Mischung liess man über Nacht stehen. Das Äthanol und der Aminüberschuss wurder abgedampft. Dann gab man Wasser zu dem Rückstand und extrahierte die Lösung mit Äther. Die Ätherlösung wurde getrocknet, dann wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hy- drochlorid wurde abfiltriert, aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert und in die Base überführt. Das Hydrochlorid enthält 1 Mol-Kristallmethanol. Ausbeute 9,5 g (Base) : Fp. 163-1650C (Hydrochlorid).

9,5 g 4-Äthyl-a-isopropylaminoacetophenon, das so hergestellt wurde, wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 00C mitNatriumborhydrid reduziert. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Lösung wurde das Chloroform abgedampft, der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, dann wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde durch Zugeben von Äther ausgefällt und sodann aus Äthylacetat-
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umkristallisiert. Die Verbindung enthält l Mol Kristallmethanol.32. 1 g 3. 4-Diäthyl-&alpha;-bromacetophenon in 175 ml Äthanol wurden zu 55 g Isopropylamin in 210 ml Äthanol gegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch wie das Dimethylderivat behandelt.

Das Hydro-

chlorid, aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, hatte einen Fp. 1990 ( : (Zersetzung).

1, 48 g so dargestelltes Hydrochlorid von 3, 4-Diäthyl-&alpha;-isopropylaminoacetophenon wurden in 20 m1 Äthanol gelöst und katalytisch In Gegenwart von 0, 2 g Palladiumkohle hydriert. Die berechnete Menge an Wasserstoff wurde in 4 h aufgenommen. Nach Filtrieren und Eindampfen wurde das Hydrochlorid aus- Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 1, 0 g ; Fp. 132-134C.

Beispiel5 :1-(4'-Isopropylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(1): 87, 5 g 4- ( < x-Bromacetyl)-cumol in 250 ml absolutem Äthanol wurden mit 60 g Isopropylamin In
250 ml absolutem Äthanol durchmischt. Das Gemisch liess man Ober Nacht stehen, wonach das Äthanol und der Aminüberschuss abgedampft wurden. Dann gab man Wasser zu dem Rückstand und machte die
Lösung mit Natronlauge alkalisch. Das abgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlmung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äther gelöst, dann wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert. Ausbeute 16, 5 g ; Fp. 1820C.

16,2 g des so hergestellten Hydrochlorids von 4-Isopropyl-a-isopropylaminoacetophenon wurden in die Base überführt. Die Base wurde in 150 ml Methanol gelöst, dann gab man 15 g Natriumborhydrid bei 10 - 300C zu. Danach wurde die Mischung auf einem Wasserbad bis zum Sieden erhitzt. Nach 1 h Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt in 250 m1 Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, der Rückstand wurde in Äther gelöst, dann leitet man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert.

Ausbeute 5, 5 g : Fp. 122 C.

Beispiel6 :1-(4'-Propylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(1):
40 g 4-Propyl-a-bromacetophenon in 200 ml absolutem Äthanol wurden mit 70 ml Isopropylamin in 200 ml absolutem Äthanol durchmischt. Nach 12 h wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 2 n-Salzsäure und Äther verteilt. Die Säureschicht wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff ausgefällt.

Fp. 178-180 C.

10 g des so dargestellten 4-Propyl-a-isopropylaminoacetophenons wurden in 60 ml Methanol gelöst und bei 0 C mit 5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Hydrochlorid der Base in Form eines hygroskopischen Öls ausgefällt, das schwer zur Kristallisation zu bringen war. Oxalat : Fp. 143-1450C.

Beispiel7 :1-(4'-Propylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(1):
113 g 4-Methyl-a-brompropiophenon in 500 m1 absolutem Äthanol wurden mit 200 ml Isopropylamin in 500 ml absolutem Äthanol durchmischt. Die Mischung liess man über Nacht stehen. Das Äthanol und der Aminüberschuss wurden abgedampft, dann gab man zu dem Rückstand Wasser und machte die Lösung mit Natronlauge alkalisch. Das abgetrennte Öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde getrocknet, dann leitete man Chlorwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Methanol- Äthylacetat umkrista11isiert. Ausbeute 75 g: Fp. 231-232 C (Zersetzung).

65 g des so hergestellten 4-MethyI-a-isopropylaminoproplophenons wurden in 500 ml Methanol bei OC mit 18, 5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach 1 h wurde das Reaktionsprodukt in 400 ml Eiswasser
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triert und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 58 gt Fp. 202-204 C.

Beispiel8 :1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-isopropylamiopropanol-(1): 35 g 3,4-Dimethyl-&alpha;-brompropiophenon in 200 ml absolutem Äthanol wurden zu 50 g Isopropylamin
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n-Salzsäuregemacht. Der Rückstand aus der Ätherlösung wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Fp. 247-248 C. a) Katalytische Reduktion : 7,65 g Hydrochlorid von 3, 4-Eimethyl-a-isopropylaminopropiophenon, das so dargestellt worden war, wurden katalytisch in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle reduziert. Nach Aufnahme von 730 ml Wasserstoff wurde die Lösung filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert ; Fp. 2140 ( :. b) Reduktion mit Metallhydrid : 10 g 3,4-Dimethyl-&alpha;-isopropylaminopropiophenon (freie Base) wurden in 100 ml Methanol gelöst, auf 0 C gekühlt und mit 3 g Natriumborhydrid reduziert. Nach 2 h bei 200C wurden 200 ml Wasser zugegeben, dann wurde die reduzierte Base mit Äther extrahiert und in das Hydrochlorid umgewandelt. Fp. 2140C.

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9 ; 1- (4'-Ähylphenyl)-2-isopropylaminopropanol- (l) :als 3,4-Dichlor-didesoxyisoprenalin und Verbindungen, worin le Methyl und Äthyl ist, eine negative inotrope Wirkung haben.

In dieser Hinsicht sind sie demgemäss 3,4-Dichlor-didesoxyisoprenalin überlegen. joie Fähigkeit der Verbindungen, die ss-Rezeptoren zu blockieren, wurde am Papillarmuskel des Kaninchens geprüft. Die wirksamsten dieser Verbindungen waren 13/57 und 29/50. Die racemischen Formen dieser Verbindungen besassen eine blockierende Wirkung auf ss-Rezeptoren, die der des 3, 4-Dichlor- -didesoxyisoprenalins überlegen war.
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dern, die durch Stimulation des Vagus in Verbindung mit einer Injektion von Adrenalin verursacht wird, zu bestimmen. Unter Verwendung dieser Prüfung erwies sich, dass 3, 4-Dichlor-didesoxyisoprenalin (1 mg/kg intravenös) die Arhythmie nicht hemmte, sondern Im Gegenteil erhöhte.

Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen jedoch die Fähigkeit, in Dosen, die zwischen 0, 1 und 1 mg/kg intravenös variieren können, den Anfangswert für die Induktion der Arhythmie zwei-oder dreimal zu ver- grossem. Bei den verwendeten Dosen konnten mit den erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen keine Nebenwirkungen an den Herzgefässen oder am Zentralnervensystem festgestellt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet und R ? und Rs für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin i, und R3 obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, mit Isopropylamin umgesetzt und die Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengrl'ppe reduziert wird, worauf, wenn erwünscht, die erhaltene Base in physiologisch unschädliche Salze umgewandelt wird.