AT239779B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von substituierten Hydroxybenzoesäureamiden und ihrer Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von substituierten   Hydroxybenzoesäureamiden   und ihrer Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel 
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 in welcher    Rl   Wasserstoff, einen niedrigen aliphatischen.

   Kohlenwasserstoffrest oder einen Arylrest, der auch substituiert sein kann, R einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen
Kohlenwasserstoffrest oder einen Arylrest, der auch substituiert sein kann, wobei, wenn R und R niedri- ge aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind, diese auch zu einem heterocyclischen Ring vereinigt sein können,   R3   Wasserstoff oder einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,   R einen   niedrigen ali- phatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei, wenn   R3   ein niedriger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist,   R3   und R zu einem heterocyclischen Ring vereinigt sein können, Rs Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen,
NH oder NO und Alk einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,

   und die Herstellung von Salzen und quartären Ammoniumverbindungen dieser Äther. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und zeigen am Tier- versuch in vivo und auch in vitro überraschenderweise eine für diese Verbindungsklasse nicht zu erwartende gute spasmolytische Wirkung, die besonders gut gegenüber dem Bariumchloridspasmus ausgeprägt, aber auch gegen den Acetylcholin- und Histaminspasmus zu beobachten ist. Daneben kommt der Mehr- zahl dieser Verbindungen auch eine analgetische und sedative Wirkung zu. 



   Die Herstellung der Äther erfolgt   erfindungsgemäss   in der Weise, dass eine Verbindung der allge- meinen Formel 
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 nötigenfalls nach Austausch einer Hydroxygruppe in X gegen Halogen bzw.

   gewünschtenfalls nach Verseifung der Acetalgruppe X, mit einem Amin der Formel 
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 oder mit einem Formamid der Formel 
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 wenn erforderlich unter reduzierenden Bedingungen, umgesetzt wird, worauf die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R3-R5, Ald und Y die vorstehende Bedeutung haben, für den Fall, dass Y für eine Alkoxygruppe steht, noch mit einem Amin der allgemeinen Formel 

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   (RundR   in der obigen Bedeutung) umgesetzt werden und gewünschtenfalls die so erhaltenen basischen Äther der Hydroxybenzoesäureamide in Salze bzw. quartäre Ammoniumverbindungen umgewandelt werden. 



   Als Hal. Alk'X mit X in der Bedeutung CH2   Hal   kann Äthylenchlorid zur Anwendung gelangen, und es werden die bei dieser Umsetzung mit Hydroxybenzoylderivaten erhaltenen Verbindungen mit sekundä- 
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 nen Kondensationsprodukte werden entweder direkt mit Formamide der Formel 
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 in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt oder es werden die nach Verseifung der Acetalgruppen in der Kälte oder in der Wärme erhaltenen Ätheraldehyde in Gegenwart eines Amins der Formel 
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 hydriert. Die erfindungsgemässe Verätherung kann entweder in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkalihydroxydes oder eines Alkaliamides erfolgen. Es können aber auch die Hydroxybenzoylderivate als Alkalimetallverbindungen zur Anwendung gelangen. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei Verwendung eines Ketons, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon, als Lösungsmittel besonders hohe Ausbeuten und reine Endprodukte erhalten werden, wenngleich die Reaktion auch in andern Lösungsmitteln, wie z. B. in niedrigen Alkanolen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, durchführbar ist. Nachstehend wird das erfindungsgemässe Verfahren an Hand einiger Ausführungsbeispiele erläutert. 



     Beis piel 1 : 81 g Äthylenchlorhydrin,   200 ml Methyläthylketon und 55 g wasserfreie Soda werden unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt, worauf man die Lösung von 213 g o-Hydroxybenzanilid in 500 ml Methyläthylketon unter ständigem Rühren und Sieden zutropfen lässt. Nach Beendigung des   Zutropfen   lässt man noch 5 h kochen und hierauf abkühlen. Man filtriert, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in 500 ml Benzol, setzt in der Kälte 120 g Thionylchlorid zu und erwärmt vorsichtig bis zum Einsetzen der Gasentwicklung und hierauf langsam bis zum Sieden. 



  Man kocht 2 h unter Rückfluss, destilliert hierauf das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 300 ml Äthanol, trocknet mit wasserfreier Soda, setzt 10   gKaliumjodid   und 500 ml einer   33% gen   alkoholischen Lösung von Diäthylamin zu und kocht die Mischung 48 h unter Rückfluss auf dem Wasserbad. Man fügt nunmehr 250 ml einer   40%gen   Natronlauge zu und destilliert das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Diäthylamin ab. Der Rückstand wird in   2 1   Wasser gegossen, die Base in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und das Chlorhydrat durch Einleiten von HCl-Gas abgeschieden. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und kristallisiert aus 95% igem Isopropanol um.

   Man erhält so zirka 220 g Chlorhydrat des o-Diäthylaminoäthoxybenzanilids, Fp =   1730C.   

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   Beispiel 2 : Nimmt man die nach Beispiel 1 hergestellte   Base nicht in Äther sondern in 500 ml   Methyläthylketon auf, kocht nach Zusatz von 250 g Äthyljodid 8   hunter Rückfluss,   destilliert hierauf etwa 250 ml Lösungsmittel ab und versetzt mit 2 1 trockenem   Äther,   so kristallisiert rasch das gebildete quartäre Salz aus, welches man absaugt, mit Äther wäscht und trocknet. Ausbeute zirka 180 g, Fp =   1660C.   



     Beispiel 3 :   Man suspendiert 25,5 g m-Hydroxybenzanilid-Natrium in 300 ml absolutem Xylol, setzt 20 g Bromacetal zu und erwärmt unter Rühren 24 h auf   1200C.   Man lässt abkühlen, versetzt mit leicht alkalisiertem Wasser, trennt die Xylolschicht ab und vertreibt aus ihr das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst, mit so viel Wasser tropfenweise versetzt, bis gerade Trübung auftritt, und die Verseifung durch Zusatz von 10 ml konz. Salzsäure und Stehenlassen bei Zimmertemperatur durch 2 h durchgeführt. Man neutralisiert mit Natriumkarbonat, vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 9,5 g Ameisensäure und 25 g Diäthylamin und lässt über Nacht stehen.

   Nun erwärmt man kurz auf dem Wasserbad, giesst die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure, schüttelt die nicht basischen Anteile mit Äther aus, stellt die wässerige Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die Base in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit salzsaurem Isopropanol versetzt. Man erhält zirka 20 g m-Diäthylaminoäthoxybenzanilid-Hydrochlorid, Fp = 1510C. 
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 leicht alkalisiertem Wasser, trennt die Xylolschicht ab und vertreibt aus ihr das Lösungsmittel. Den Rückstand löst man in 80 ml Dimethylformamid, versetzt mit 10 ml   85% iger Ameisensäure   und 10 ml konz. Salzsäure und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.

   Man erwärmt nun noch 2 h auf dem Wasserbad, destilliert das überschüssige Dimethylformamid im Vakuum ab, giesst die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure und arbeitet diese wässerige Lösung wie in Beispiel 3 weiter auf. Man erhält zirka 18 g   o-Dimethylaminoäthoxybenzanilid - Chlorhydrat,   Fp =   2180C.   Die freie Base schmilzt bei 600   C.   



   Beispiel 5 : Manerhitzt 25 g o-Hydroxybenzanilid-Kalium in 500 ml Methyläthylketon zum Sieden und lässt unter Rühren und ständigem Sieden 6,4 g Äthylenchlorid zutropfen. Man kocht 1 h weiter, lässt abkühlen, filtriert das entstandene Kaliumchlorid ab und vertreibt das Lösungsmittel. Den Rückstand löst man in 200 ml Äthanol, setzt 1 g Kaliumjodid und 50 ml einer   zuigen   äthanolischen Lösung von Diäthylamin zu und kocht 48 h unter Rückfluss auf dem Wasserbad. Nun fügt man 25 ml einer   zuigen   Natronlauge zu, destilliert das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Diäthylamin ab, versetzt den Rückstand mit 250 ml Wasser, nimmt die Base in Äther auf und fällt das Chlorhydrat durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol.

   Durch Umkristallisieren aus   95'0igem   Isopropanol erhält man schliesslich zirka 22 g o-Diäthylaminoäthoxybenzanilid-Chlorhydrat, Fp =   1730C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von substituierten Hydroxybenzoesäureamiden der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher Rl Wasserstoff, einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Arylrest, der auch substituiert sein kann, R einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen arylaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Arylrest, der auch substituiert sein kann, wobei, wenn R. und R 2 niedrige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind, diese auch zu einem heterocyclischen Ring vereinigt sein können, R Wasserstoff, oder einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei, wenn R,

   ein <Desc/Clms Page number 5> niedriger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, Rs und R,= zu einem heterocyclischen Ring vereinigt sein können, R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, NH2 oder NO 2 und Alk einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Hal. Alk'X EMI5.1 EMI5.2 allgemeinen Formel EMI5.3 worin Y entweder die Gruppe EMI5.4 oder eine Alkoxygruppe bedeutet (ru, R2 und R5 in obiger Bedeutung) gegebenenfalls im alkalischen Milieu umgesetzt und die dabei erhaltene.

   Verbindungen der Formel EMI5.5 nötigenfalls nach Austausch einer Hydroxygruppe in X gegen Halogen bzw. gewünschtenfalls nach Verseifung der Acetalgruppe X, mit einem Amin der Formel EMI5.6 oder mit einem Formamid der Formel EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> wenn erforderlich unter reduzierenden Bedingungen, umgesetzt wird, worauf die erhaltenen Verbindungen der aligemeinen Formel EMI6.1 worin R. bis R, Alk und Y die vorstehende Bedeutung haben für den Fall, dass Y für eine Alkoxygruppe EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 den.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylendihalogenide mit den Hydroxybenzoylderivaten umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen weiter mit sekundären Aminen zur Reaktion bringt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkylenhalogenhydrine mit den Hydroxybenzoylderivaten umsetzt, in den so erhaltenen Hydroxyalkyläthern die Hydroxylgruppe durch Halogen ersetzt und auf die erhaltenen Halogenverbindungen sekundäre Amine einwirken lässt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetale halogenierter Aldehyde mit den Hydroxybenzoylderivaten umsetzt und die dabei erhaltenen Kondensationsprodukte entweder direkt mit den Formamiden der Formel EMI6.5 in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt oder die nach Verseifung der Acetalgruppen in der Kälte oder in der Wärme erhaltenen Ätheraldehyde in Gegenwart eines Amins der Formel EMI6.6 hydriert.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verätherung in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkalihydroxydes oder eines Alkaliamides, erfolgt.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxybenzoylderivate als Alkalimetallverbindungen zur Anwendung gelangen.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Keton oder niederen Alkanol, vornimmt.