AT359502B - Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
EMI1.2
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
R1, R2, R3 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen, Rg eine niedere Alkoxygruppe,
R4 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
Rs ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkoxygruppe, no eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Athylendioxygruppe, m lie Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3.
Unter dem bei der Definition der Reste R1, R2, R3 und R benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R 3, R , R 7 und R. benutzten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatornen zu verstehen. Für die Reste R1, R2, R3 und/oder R kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, für die Reste R, R,.. R7 und/oder R, insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-.
Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R7 auch die des Wasserstoffatoms bzw. für R g zusammen mit R,, und/oder R 7 zusammen mit R, die der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der R,, R und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- gruppen,
R3dieMethoxygruppe,
R4 die Methoxygruppe oder zusammen mit R die Methylendioxy-oder Äthylen- dioxygruppe,
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe.
R, die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylen- dioxygruppe, rn die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in der P. R . R,, R... m und n wie eingangs definiert sind. öder dessen Acetal mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der
EMI2.3
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators. z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Masserstoffdruck von 5 bar, in eincm Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein
EMI2.4
der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen
EMI2.5
Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milch- säure. Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (s. Beispiele) bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.6
in der
R1 bis R. und m wie eingangs definiert sind, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
in der
R, bis R,, und m wie eingangs definiert sind und
Rg eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie Polyphosphorsäure (s. S. Karady et al. in J. org. Chem. 27, 3720 [1962]). Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann mittels Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) übergeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
EMI3.2
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 bis 4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2. 5 bis 3, 5 kg untersucht. Hiezu wurden die Katzen mit Nembutal (30 mg/kg i. p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässeriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriert :
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> l/min <SEP> min
<tb> A <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> > 30 <SEP>
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > 30 <SEP>
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-53 <SEP> > 50 <SEP>
<tb> A <SEP> 10. <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-16 <SEP> > <SEP> 70 <SEP>
<tb> A <SEP> 3, <SEP> 0i. <SEP> d.-44 <SEP> > 60 <SEP>
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 0i. <SEP> d.-28 <SEP> > <SEP> 60 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-11 <SEP> 22
<tb> B <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> i.
<SEP> v.-14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-24 <SEP> 43
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-7 <SEP> 8
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-32 <SEP> 18
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i, <SEP> v.-28 <SEP> 16
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-15 <SEP> 30
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-28 <SEP> > <SEP> 20 <SEP>
<tb>
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, beispielsweise beträgt die LDso an der Maus für die Substanz A 53 mg/kg i. v. bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hiezu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver. Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei zweckmässigerweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : 1- (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- {N- [2- (3. 4-dirtiethoxy-phe- nyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 4, 2 g (15,9 mMol) 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl)- - propionaldehyd und 2, 9 g (16 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamin in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0, 3 g Palladium/Kohle (10%ig) bei einer Temperatur von 50 C und 5 bar Druck 4 h lang Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute : 2, 17 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt : 132 bis 134 C.
Beispiel 2 : 1- (6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl)-3-{N-methyl-N-[2-(3, 4-dimeth-
EMI4.2
Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin 1 h lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
: 2. Schmelzpunkt:70 C(Zers.).
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
EMI6.2
in der
R1, R2, R3 und R6. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen, R, eine niedere Alkoxygruppe.
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Claims (1)
- R,, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- EMI6.3 m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldehyd der allgemeinen Formel EMI6.4 in der R1, R2, R3, R4, m und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal mit einem Amin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R5 bis R. wie eingangs definiert sind,in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein WasserstQffatom darstellt, alkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80oC, durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar und in Gegenwart von Palladium/Kohle durchführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT313179A AT359502B (de) | 1976-09-03 | 1979-04-26 | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2639718A DE2639718C2 (de) | 1976-09-03 | 1976-09-03 | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AT600477A AT357536B (de) | 1976-09-03 | 1977-08-19 | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen |
| AT313179A AT359502B (de) | 1976-09-03 | 1979-04-26 | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA313179A ATA313179A (de) | 1980-04-15 |
| AT359502B true AT359502B (de) | 1980-11-10 |
Family
ID=27149196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT313179A AT359502B (de) | 1976-09-03 | 1979-04-26 | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT359502B (de) |
-
1979
- 1979-04-26 AT AT313179A patent/AT359502B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA313179A (de) | 1980-04-15 |
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