AT359499B

AT359499B - Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT359499B
Application number: AT312879A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1976-09-03
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1980-11-10
Also published as: ATA312879A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen. 



   In der obigen allgemeinen Formel   (I)   bedeutet
R1,R2, R3 und   R 6'die   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen oder   R s   auch eine Benzylgruppe,   R,   eine niedere Alkoxygruppe,   R   eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit
R 3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,   R 8   eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R 7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxy- gruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3. 



   Unter dem bei der Definition der Reste R1, R2, R3 und R6 benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste   R , R,,, R,   und   R,   benutzten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Für die Reste R1, R2, R5 und/oder   R 6   kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylgruppe oder für R s auch die der Benzylgruppe, für die Reste   R., R., R7   und/oder 
 EMI1.2 
 



   Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der   R R    und   R 5'die   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- gruppen,
R, die Methoxygruppe,
R4 die Methoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,   R s die   Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen. 



   Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Aralkylverbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in der R, bis R4 und m wie eingangs definiert sind, Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Bromoder Jodatom, eine   Alkylsulfonyloxy- oder   Arylsulfonyloxygruppe und Y eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der R bis R, und n wie eingangs definiert sind. 
 EMI2.3 
 Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid. 



   Hiebei kann das in situ gebildete Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 in der R   bis n 4 und   m wie eingangs definiert sind, einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine Gruppe der Formel 
 EMI2.5 
 darstellt, wobei R, bis   R,   und n wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls isoliert und anschliessend weiter umgesetzt werden. 



   Erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der   R 5   die Benzylgruppe darstellt, so kann diese entbenzyliert werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der   R 5   ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   übergeführt werden. 



   Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung,   z. B.   mit Wasserstoff 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Essigester   zweckmässigerweise   bei Temperaturen zwischen 25 und   75 C   und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar durchgeführt. 



   Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und   SO C   durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden. 



   Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiele) bzw. sind literaturbekannt. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung. 
 EMI3.1 
 
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 bis 4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2, 5 bis 3,5 kg untersucht. Hiezu wurden die Katzen mit Nembutal (30 mg/kg i. p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässeriger Lösung in die Vene sephena bzw.

   Duodenum injiziert. 
 EMI3.2 
 Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> 1/min <SEP> min
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> > 30 <SEP> 
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > 30 <SEP> 
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-53 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-116 <SEP> > 70 <SEP> 
<tb> A <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> d. <SEP> - <SEP> 44 <SEP> > <SEP> 60 <SEP> 
<tb> A <SEP> SO. <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> d. <SEP> - <SEP> 28 <SEP> > <SEP> 60 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.

   <SEP> - <SEP> 11 <SEP> 22
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> 1/min <SEP> min
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-24 <SEP> 43
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-7 <SEP> 8
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11 <SEP> 
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> v.-22 <SEP> 18 <SEP> 
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 28 <SEP> 16 <SEP> 
<tb> E <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 15 <SEP> 30 <SEP> 
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i.

   <SEP> v.- <SEP> 28 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 
 
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, beispielsweise beträgt die LDso an der Maus für die Substanz A 53 mg/kg   i. v.   bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hiezu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei zweckmässigerweise 50 bis 250 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
 EMI4.2 
 
Zu einem Gemisch von 6, 3 g (25 mMol)   l- (N-Methyl-N- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-     - 3-amino-propan}   und 7, 0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6, 6 g (25 mMol)   2- (2-Chloräthyl)-4, 5-dimethoxy-benzoylchlorid   in 20 ml Aceton zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete 
 EMI4.3 
 Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. 



     Ausbeute : 2, 6   g (22% der Theorie), Schmelzpunkt : 178 bis 179 C. 



   Beispiel 2 :   1- [ 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]. -3- {N- [2- (3, 4-dimethoxy-   phenyl) -äthyl]-amino]-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 2, 17 g   (4, 2 mMol) 1- [ 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-   -2-yl]-3-{N-benzyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino]-propan in 50 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle   (30%ig)   bei Raumtemperatur und 5 bar Druck während 4 h Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. 



   Ausbeute : 0, 62 g (32% der Theorie), Schmelzpunkt : 132 bis   134 C.   



   Beispiel 3   : 1- [6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-JN-methyl-  
N- [2-   (3,   4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino]-propan-hydrochlorid 
 EMI4.4 
    0oxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid   werden in einer Mischung von 1, 38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin 1 h lang auf   100 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

in der R 1 bis R. und m wie eingangs definiert sind, Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Bromoder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe und Y eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R 5 bis R, und n wie eingangs definiert sind, umsetzt, wobei in situ eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R 1 bis R, und m wie eingangs definiert sind, einer der Reste A oder B die für Z oder Y erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine Gruppe der Formel EMI7.3 darstellt, wobei R 5 bis R a und n wie eingangs definiert sind, entsteht,

welche direkt oder nach Isolieren in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs die Benzylgruppe darstellt, mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff entbenzyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R 5 ein Wasserstoffatom darstellt, alkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder eines Reaktionsbeschleunigers durchführt.