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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
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sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet R l'R2'Rs und R6'die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen
R, eine niedere Alkoxygruppe, R eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit
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oderR, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3.
Unter dem bei der Definition der Reste R , R , R s und R6 benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R, R , R, und R, benutzten Ausdruck"niedere Alkoxygruppe"insbeson- dere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Für die Reste R I'R 2'Rs und/oder R6 kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe für die Reste R , R , R, und/oder R, insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R7 auch die des Wasserstoffatoms bzw.
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gruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der R,, R und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgrup- pen,
R, die Methoxygruppe,
R4 die Methoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxy- oder Äthylen- dioxygruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
R, die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylen- dioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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in der Re bis R 8 wie eingangs definiert sind, oder deren Acetal bzw. Ketal mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in der R 1 bis Rs, m und n wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80WC, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyl jodid, Äthyl jodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (s. Beispiele) bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, bis R, und m wie eingangs definiert sind, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> l/min <SEP> Minuten
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> > 30 <SEP>
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > 30 <SEP>
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-53 <SEP> > 50 <SEP>
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-116 <SEP> > 70 <SEP>
<tb> A <SEP> 3, <SEP> 0i. <SEP> d.-44 <SEP> > 60 <SEP>
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 0i. <SEP> d.-28 <SEP> > 60 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> li. <SEP> - <SEP> 11 <SEP> 22
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i.
<SEP> v.14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.24 <SEP> 43
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 7 <SEP> 8
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.22 <SEP> 18
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3. <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.28 <SEP> 16
<tb> E <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-15 <SEP> 30
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-28 <SEP> > <SEP> 20 <SEP>
<tb>
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, beispielsweise beträgt die LD50 an der Maus für die Substanz A 53 mg/kg i. v. bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hiezu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei zweckmässigerweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
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nach Zugabe von 0, 5 g Palladium/Kohle (10%ig) bei einer Temperatur von 50 C und 5 bar D.'uck während 4 h Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhalt man das Hydrochlorid.
Ausbeute : 1, 0 g (22% der Theorie),
Schmelzpunkt : 132 bis 134 C.
Beispiel 2 : 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-di- methoxyphenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
5, 0 g (10,7 mMol) 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-(2-(3,4-dime@n- oxyphenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid werden in einer Mischung von 1, 38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin 1 h lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1), engt
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die Hauptfraktion ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute : 2, 7 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt : 178 bis 179 C.
Analog den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
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[6, 7-Äthy lendioxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl ] -3- [ N-methy l-N- (2- ( 3, 4-dimethoxyphe-nyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
Rf-Wert : 0, 40 (Chloroform/Methanol = 19/1)
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[6, 7nyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
Rf-Wert : 0, 25 (Chloroform/Methanol = 19/1)
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7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-2- [N-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyD-- äthylaminoäthan-hydrochlorid Hf-Wert :
0, 25 (Chloroform/Methanol = 19/1)
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7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinoIin-l-on-2-yl]-2- [N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-äthyD--amino l-äthan-hydrochlorid Rf -Wert : 0, 15 (Chloroform/Methanol = 19/1)
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6, 7--äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
Rf-Wert : 0, 35 (Chloroform/Methanol = 19/1)
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7-Dimmethoxyphenyl) -äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
R,-Wert : 0, 25 (Chloroform/Methanol = 19/1)
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4-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3- [N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-Rf-Wert : 0, 20 (Chloroform/Methanol = 19/1) Ber. :
C 62, 20 H 7, 63 N 5, 58 Gef. : 62, 80 7, 95 5, 31
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4-Dimmethoxyphenyl) -äthyl)-amino]-äthan-hydrochlorid
Rf-Wert : 0, 40 (Chloroform/Methanol = 9/1)
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4-Dimnyläthyl) -amino]-äthan-hydrochlorid
Rf-Wert : 0, 20 (Chloroform/Methanol = 9/1)
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8-Dim-äthyl) -amino]-propan-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 178 bis 179 C
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1- [4, 4-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2- ( 3, 4-di- methoxyphenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt : 700C (Zers.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
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in der R R. R ; und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen
R, eine niedere Alkoxygruppe,
R, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit Ra die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit Ru die Methylendioxy-
R, oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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in der R Ms R, wie eingangs definiert sind,
oder deren Acetal bzw. Ketal mit einem Amin der allgemeinen Formel
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