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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Cycloalkylbenzylaminen der allgemeinen Formel
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in der El Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 eine gegebenenfalls alkylsubstituierte ein- oder mehrkernige Cycloalkylgruppe mit insgesamt 7 bis
12 Kohlenstoffatomen, ausgenommen die Bicyclo[ 2, 2, 1] heptyl-2-Gruppe, R Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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dioxy, Äthylendioxy bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die erwähnte Bedeutung besitzen, mit einer Benzylverbindung der allgemeinen Formel
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Esters oder eine quartäre Ammoniumgruppe bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls in ein erhaltenes sekun- däres Amin eine Gruppe EI einführt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt,
Die Synthese der Verbindungen der Formel (I) erfolgt nach für sekundäre Amine an sich bekannten Her- stellungsverfahren.
DieverwendetenAmine der allgemeinen Formel (II) sindliteraturbekannte Verbindungen (vgl. Houben-Weyl, Bd. X/1).
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man beispielsweise die oben genannten Amine der Formel (il) mit einem Benzylierungsmittel der allgemeinen Formel (in), das nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden kann, umsetzen. Die Reaktion wird zweckmässig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, sowie niederen Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Äthanol durch längeres Erhitzen durchgeführt.
Bei Verwendung von Benzylhalogeniden als Benzylierungsmittel der allgemeinen Formel (III) kann man zur Bindung freiwerdenden Halogenwasserstoffes beispielsweise 1 Mol Benzylhalogenid mit 2 Mol Amin (II) umsetzen.
Die Halogenwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder-hydroxyde, sowie organischen Basen wie Pyridin oder Chinolin, die gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch Ausfällen mit Äther oder Ausschütteln mit Wasser. Das basische Verfahrensprodukt kann dann durch Destillation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt werden.
Erhaltene sek. Amine können in bekannter Weise (s. z. B. Houben-Weyl, Bd. XI/1) durch Verwendungder üblichen Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenide, Alkylsulfate, Alkyltosylate oder Alkylammoniumverbindungen
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N-alkyliert werden. Eine weitere vorteilhafte Verfahrensweise besteht darin, die Amine reduktiv zu alkylie- ren oder unter den Bedingungen der Leuckart-Wallach-Reaktion umzusetzen.
Die reduktive Alkylierungwird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei einem Wasserstoffdruck von 20 bis 150 atm und einer Temperatur von 40 bis 1500C durchgeführt. Als
Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Raney-Nickel oder Platinmetalle.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organi- schen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispiels- weise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure,
Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bern- steinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxäthansulfonsäure und Äthylendiamintetrae ss igs äure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine diuretische und saluretische Wirkung von Benzylaminen be- richtet (vgl. z. B. USA-Patentschrift Nr. 3, 080, 365). Bei diesen bekannten Verbindungen handelt es sich ein- mal um Benzylamine mit phenolischer Hydroxygruppe, wobei der Benzylaminorest frei, N-alkyliert oder
N-acyliert sein kann, zum andern um N-acylierte Benzylamine. Es ist daher überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse mit voluminösen N-Cycloalkylresten sehr gute diuretische und saluretische Eigen- schaften besitzen.
Die Untersuchungen an der Ratte hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Eigenschaften ergaben, dass die neuen Verfahrensprodukte sowohl dem als Diuretikum beschriebenen 5-Piperidinomethyl-eugenol- - hydrochlorid (USA-Patentschrift Nr. 3, 080, 365) klar überlegen sind als auch im Vergleich mit den Handelspräparaten Hydrochlorthiazid und Chlorthalidon sehr gute diuretische und salzausscheidende Wirkungen aufweisen. Von besonderem therapeutische Vorteil ist darüber hinaus ihre geringe Kaliumausscheidung die sich in den erheblich höherenNatrium-Kalium-Quotienten ausdrückt. Sie liegen so günstig, dass man erwarten kann, bei Anwendung dieser Verbindungen in der Therapie, ohne zusätzliche Massnahmen (Kaliumsubstitution, Kombination mit kaliumretinierenden Substanzen) auszukommen.
Auf Grund ihrer günstigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen wertvolle Arzneimittel bei der Ödemtherapie und, in Kombination mit andern hypotensiv wirksamen Verbindungen, bei der Dauertherapie der essentiellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht.
Als therapeutische Zubereitungen der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise als Hydrochloride enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis des Wirkstoffes in diesen Zubereitungen liegt im Bereich zwischen 5 und 500 mg.
Bei s pie 1 : Das Reaktionsgemisch von 3, 15 g 3- Methoxy-benzylchlorid, 3,0 g 1- Adamantylamin und 2 g Triäthylamin in 30 ml absolutem Äthanol wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach demEinengenbehandeltmandenRückstandmit 40 ml 6N-HCl, wobei 2, 5 g N-Adamantyl- - (1) -3-methoxybenzylamin-hydrochlorid erhalten werden. Schmelzpunkt 274 bis 2760C (aus Äthanol/Äther).