DE1695003C

DE1695003C - 1,2,3,4 Tetrahydrochinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695003C
Application number: DE19661695003
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Bottmingen Sallmann (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-12-30
Filing date: 1966-12-29
Publication date: 1973-05-24

Description

N—R,

II

mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder einem komplexen Hydrid hydriert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Base der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überfuhrt.

35

40

45

Die Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel

55

60

in welcher R₁ und R₂ niedere Alkylgruppen und R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in 6- oder 7-Stellung bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die niedere Alkylgruppe R₁ ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

R₂ ist z. B. eine der vorgenannten niederen Alkylgruppen. vorzugsweise die Methylgruppe.

Besonders hervorzuheben sind die folgenden Verbindungen:

1 -Methyl^methylamino-ö-chlor-1,2,3,4-tetra-

hydrochinolin,
1 -Methyl-^methylamino^-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,

1 -Methyl-4-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren, insbesondere die Hydrochloride.

Wie überraschenderweise gefunden wurde, besitzen die genannten Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie antagonisieren z. B. die dämpfende Wirkungen von Neuroleptika, ohne eine erregende Eigenwirkung zu besitzen oder den Blutdruck zu steigern oder die Wirkung von Catecholaminen zu verstärken. Die pharmakologischen Befunde charakterisieren die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I als neuen Typus von Psychostimulantien, die sich bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkung von den vorbekannten Präparaten deutlich unterscheiden. Sie sind indiziert zur Behandlung von Antriebsarmut verschiedener Genese, ohne daß sie eine eventuell begleitende Hypertension ungünstig beeinflussen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ferner auch eine antitussive und anorektische Wirkung.

Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen werden mit bekannten Substanzen verglichen.

1. Geprüfte Verbindungen

1. 1 -Methyl^-methylamino-o-chlor-l^.^-tetrahydrochinolin-hydrochlorid (gemäß Beispiel 1 b):

II. 1 -Methyl^-methylamino^-chlor-l^^-tetrahydrochinolin-hydrochlorid (gemäß Beispiel 1);

III. 1 - Methyl - 4 - methylamino -1,2,3,4 - tetrahydrochir.olin-hydrochlorid (gemäß Beispiel 1 a);

IV. α - Phenyl - α - piperidyl - (2) - essigsäuremethylester - hydrochWid (Psychotonic .m gemäß M. N eg w er. Organisch-chemische Arzneimittel, Berlin 1961, S. 254);

V. N - (γ - Dimethylamino - propyl) - iminodibenzylhydrochlorid, (Psychoanalepticum gemäß M. Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel. Berlin 1961, S. 386).

2. Resultate des vorliegenden Versuchsberichtes

Die erfindungsgemäßen Substanzen I, II und III unterscheiden sich von den Handelspräparaten IV und V in vorteilhafter Weise:

Die Überlegenheit gegenüber Verbindung IV besteht im Fehler, einer Steigerung der Spontanmotilität (psychomotorische Erregung), wobei die anderen Wirkungen (z. B. 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - HbH- benzo[a]chinolizin-Antagonismus und dl - α - Methylphenäthylaminhyperthermie) den Verbindungen IV und V ebenbürtig sind.

Im Vergleich zu Verbindung V ist das Fehlen von ausgeprägten peripheren Wirkungen vorteilhaft.

Daraus ergibt sich für die Prüfsubstanzen ein neuartiges Wirkungsspektrum.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Substanzen ist in der selben Größenordnung wie die der Vergleichssubstanzen.

3. Orientierungsmotilität

Die Überlegenheit der erfindungsgemäße Substanzen über die Verbindung IV wTrd im Agenden durch den Nachweis erbracht, daß sie vorteilhafterweise im Vergleich zur Verbindung IV keine Steigerung der Spontanmotilität (psychomotorische Erregung) bewirken, was auf Grund der Orientierungsmotilitäc wie folgt bestimmt wird:

Gruppen von Mäusen, deren Durchschnittsgewicht 18 bis 21 g pro Maus ist, werden in Plexiglaskäfige von 30 x 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die ICäfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegung der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 3U Minuten nach der intraperitonealen Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird 15 Minuten registriert und diejenige Dosis ge-ucht, bei weicher eine Abnahme (DD₅₀) oder "unahme (DS₅₀) von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird. Die Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Papier.

gnesiumchlorid, 1 g Natriumcarbonat, 0,05 g primäres Natriumphosphat und 1 g Glucose enthält, durchgeführt. Der Darm wird mit Acetylcholin zur Kontraktion gebracht, und darauf wird die Menge der Prüfsubstanz bestimmt, welche krampflösend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der Acetylcholinkontraktion wird verglichen mit der Wirkung des Atropins.

Die Werte in der Tabelle geben das Verhältnis wirkungsgleicher Dosen an.

Geprüfte Verbindung

I ..

II .
III

IV
V .

Adrenolyse

(2-[N-<m-Hydroxy-

phenyD-p-toluidino-

methyO-imidazolin = 1)

900:1

>1000:l

1000:1

12:1
5. Toxizität

Acetylcholinolyse (Atropin = 1)

6900:1
1142:1

869:1
24:1

Verbindung

II
HI
IV.

Oriei.üemngsmonlität (mg,leg) Abnahme DD₅₀ | Zunahme DS₅,

Es wurde auf übliche Weise die akute Toxizität

(DL₅₀) an Mäusen bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis III sowie die Vergleichsverbindungen IV und V besitzen die folgenden Toxizitätswerte:

etwa 24
>40

>40

6,5

Geprüfte Verbindung	Akute Toxizität, Maus DL₅₀ (mg leg) i. ρ
35 I	150
II	150
III	150
IV	175
40 V	150

4. Adrenolyse und Acetylcholinolyse

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen über Verbindung V wird im folgenden durch den Nachweis erbracht, daß sie vorteilhafterweise im Vergleich zu Verbindung V keine ausgeprägten peripheren Wirkungen besitzen, was auf Grund der Adrenolyse und Acetyicholinolyse wie folgt bestimmt wird:

Adrenolytische Wirkung

Die adrenolytische Wirkung am isolierten Organ wird an der Samenblase von Meerschweinchen geprüft. Die Kontraktionen an diesem Organ, das sich in einem Bad von 50 ml Tyrodelösung befindet, werden durch Adrenalin ausgelöst.

Die adrenolytische Wirksamkeit der geprüften Substanzen wird mit der Wirkung von 2-[N-(m-Hydroxyphenyl) - ρ - toluidinomethyl] - imidazolin verglichen: Die Werte in der Tabelle geben das Verhältnis wirkungsgleicher Dosen an.

Acetylcholin-antagonistische Wirksamkeit
(Atropinwert)

Die Versuche wurden mit überlebendem Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrodelösung, welche auf 1 1 Wasser, 8 g Natriumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid, 0,! g Calciumchlorid, 0,1 g Ma-

6. 2-Oxo-3-isobutyI-9,10-dimethoxy-l,2,3.4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin-Antagonismus

Männlichen weißen Ratten mit Gewicht von 120 bis 160 g werden zuerst die Testsubstanz und 30 Minuten später 20 mg/kg 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - HbH - benzo[a] - chinolizin imraperitoneal injiziert, und 1 Stunde später wird die Intensität der Katatonie beurteilt (Stadium III und IV von W i r t h und Mitarbeitern, Arch. int. pharmacodyn. 115, 1 [1958]). Darauf werden die Tiere 30 Minuten einzeln in Laufräder eingesetzt. Es wird die Dosis ermittelt, bei welcher 50% der Tiere keine Katatonie aufweisen.

Geprüfte Verbindung	Antagonismus gegen 2-Oxo- 3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11 bH-benzo[a]chinolizin DE₅₀ (mg/kg) i.p.
I	16,5
II	etwa 8
⁶⁵ III	17
IV	16,5
V	24

7. dl-a-Methylphenäthylamin-Hyperthermie-Ratte

Es wird der Einfluß einer Prüfsubstanz auf die durch Verabreichung von 5 mg/kg i. p. dl-a-Methylphenäthylamin-sulfat erzeugte Hyperthermie bei Ratten eemessen (Morpurgo and Theobald. Europ. Journ. Pharrnaccl, 2, S. 287 bis 294 [1967]).

Der Temperaturverlauf wird zeitlich verfolgt und die von aer Temperaturordinate, Zeitabszisse und Temperatur-Zeit-Kurve eingeschlossene Flächengröße ermir'Ht.

Geprüfte
Verbindung

dl-a-Methylphenyläthylamin-Hyper-

therrnie (Ratte)
maximale Änderung (planare Messung!

5 rag'Tig i. p.

II .
III
IV.
V .

+ 3.4
+ 3.4

IO mg/kg i.p.

+ 12.53

+ 7.38
+ 9.7

Die neuen 1,2,3,4-TetrahydrochinoIinderivate der allgemeinen Formel I können oral, rektal oder in Form von wäßrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral verabreicht werden.

Die neuen Tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Forme!

N—R,

II

35

40

mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder einem komplexen Hydrid hydriert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Base der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Als Katalysatoren können z. B. Palladium auf Kohle oder einem anderen üblichen Trägerstoff oder Raney-Nickel und als Reaktionsmedien z. B. Dioxan oder ein anderes inertes, mit Wasser mindestens teilweise mischbares organisches Lösungsmittel, dem wenig Natronlauge beigefügt ist, dienen. Als Reaktionsbedingungen genügen meist Raumtemperatur und Normaldruck, nötigenfalls wird die Hydrierung durch Erhöhung des Druckes und/oder der Temperatur beschleunigt.

Als komplexes Hydrid wird z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in einem Äther oder einer anderen ätherartigen organischen Flüssigkeit, oder mit Natrium- oder Kaliumborhydrid, z. B. in einem niedrigeren Alkanol, wie Methanol, bei Raumtemperatur bis mäßig hohen Temperaturen, z. B. der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, angewendet.

Die Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II sind Imine von substituierten 4-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinen. Einige Ketone von diesem Typus sind bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar; ihre Imine sind ebenfalls in an sich bekannter Weise erhältlich.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivates der alleemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol-Äther up.-J Äthanol-Äther.

Zur Salzbildung mit den 1.2.3.4-Tetrahydrochinolir ■ derivaten der allgemeinen Formel I können ζ. Β Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthan sulfonsäure, /i-Hydroxyäthansulfonsäme, Essigsäure. Äpfelsäure. Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure Oxalsäure, Bernsteinsäure. Fumarsäure. Maleinsäure Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandel säure und 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

l-Methyl^-methylamino^-chlor-l^J^-tetrahydrochinolin

Zu einem Konzentrat, welches rohes 1-Methyl-4 - methylimino - ⁷ - chlor -! ,2,3,4 - tetrahydrochinolin enthält und aus 8,5g 1 -Methyl-T-chlor^-oxo-1,2.3,4 - tetrahydrochinolin. wie unten angegeben erhalten worden ist, setzt man bei 15° portionsweise unter Rühren 2.6.g Natriumborr.ydrid zu. Man rührt I¹Z₂ Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt kurz zum Sieden unter Rückfluß. Die Mischung wird unter einem Druck von 11 Torr bei 40' eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem Druck von 11 Torr eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Das l-Methyl-4-methylamino-7-chlor-1.2,3,4-tetrahydrochinolin siedet bei 105 bis 11070,001 Torr; Ausbeute 80% der Theorie

Zur Herstellung des Hydrochloride löst man 2,1 g der Base in 20 ml Methanol und 10 ml 1 n-Salzsäure. Die Lösung wird unter einem Druck von 11 Torr bei 50^r ei-.gedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol—Äther. Das Hydrochlorid schmilzt bei 197 bis 199°; Ausbeute 92% der Theorie.

Analog werden erhalten:

a) 1 - Methyl - 4 - methylamino -1,2,3,4 - tetrahydrochinolin, Kp. 79 bis 8270,03 Torr.; Hydrochlorid, F. 162 bis 163°;

b) 1 - Methyl -4-methylamino - 6-chlor-1,2,3,4- tetrahydrochinolin, Kp. 135 bis 14070,01 Torr.; Hydrochlorid, F. 184 bis 186°;

c) 1 - Methyl - 4 - äthylamino - 1,2,3,4 - telrahydrochinolin-hydrochlorid, F. 171 bis 173°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Konzentrat des 1 -MethyM-methylimino^-chlor-l^^-tetrahydrochinolins kann z. B. durch nachstehende Reaktionsfolge hergestellt werden:

a) 1 -Methyl-i-dimethylamino^-chlor-1,2-dihydrochinolin

IO

Zu einer Suspension von 15,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 10° eine Lösung von 32,7 g l-Methyl-4-dimethylamino-7-chlor-carbostyril in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten zügetropft. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden unter Rückfluß und läßt es dann etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf kühlt man die Mischung auf 10° ab und setzt unter gutem Rühren nacheinander 16 ml Wasser, 16 ml 15%ige Natronlauge und 48 ml Wasser zu. 30 Minuten wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man es und wäscht das Filtergut mit Tetrahydrofuran nach. Das Filtrat wird unter H Torr bei 40° eingedampft. Das l-Methyl-4-dimethylamino - 7 - chlor -1,2 - dihydrochinolin bleibt als orangefarbenes öl zurück; Ausbeute 97% der Theorie

In analoger Weise erhält man l-Methyl-4-dimethyiamino-1 ^-dihydrochinolin, Kp. 82 bis 83°/0,001 Torr, F. 30 bis 32° (kristallisiert aus Petroläther).

b) l-Methyl-7-chlor-4-oxo-1.2,3,4-tetrahydrochinolin

Eine Lösung von 27,5 g l-Methyl-4-dimethylamino-7 - chlor - 1,2 - dihydrochinolin (orangefarbenes öl) in 300 ml Äther wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 150 ml 2n-Schwefelsäure und 150 g Eis zugesetzt. Man mischt gut durch und setzt nochmals 150 g Eis zu. Hierauf stellt man die Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch (pH-Wert 9). Das Gemisch wird im Scheidetrichter durchgeschüttelt. Dann trennt man die Ätherschicht ab und extrahiert die wäßrige Lösung nochmals mit 300 ml Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem Druck von 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther—Petroläther. Das

I - Methyl - 7 - chlor - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahydrochino! in schmilzt bei 85 bis 87°; Ausbeute 88% der Theorie. • In analoger Weise erhält man das l-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, Kp. 95 bis 9970,001 Torr.

c) 1 -Meihyl-4-methylimino-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Eine Lösung von 8,5 g l-Methyl-7-chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 21,3 g wasserfreiem Methylamin in 85 ml wasserfreiem Methanol wird im Stahlautoklav 7 Stunden bei 100° unter einem Druck von 100 Atmosphären Stickstoff gehalten. Man kühit das Reaküunsgemisch ab und engt es unter

I1 Torr auf etwa 50 ml ein. Dieses Konzentrat wird als Ausgangsmaterial verwendet

Claims

Paten tanspniche:

1. 1 ,^,^Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel

15

worin R₁ und R₂ niedere Alkylgruppen und R.₃ ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in 6- oder 7-Stellung bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 1 -MethyJ^-methylamino-o-chlor-l^^-tetrahydro-chinolin und dessen Hydrochlorid.

3. 1 -MethyM-methylamino^-chior-l^^-tetrahydro-chinolin und dessen Hydrochlorid.

4. 1 - Methyl-4-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen Hydrochlorid.

5. Verfahren zur Herstellung der 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel