DE1620342C3 - - Google Patents
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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Description
(II)
35
40
worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, als
Alkalimetallsalz mit Epichlorhydrin umsetzt, das rohe Reaktionsprodukt anschließend mit einem
Amin der allgemeinen Formel III
NH
(HD
worin R2 obige Bedeutung besitzt und R3 Tür ein
Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt,
hierauf eine gegebenenfalls anwesende Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltene
Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in das Salz
überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und
üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft Indolderivate der allgemeinen Formel I
H \ |
-CH2 | OH | CH2- | N |
— CH- | R1 | |||
/ R2 |
||||
-0 I |
||||
\ N / |
C | |||
-R3
worin R1 und R., für ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe stehen, mit der Ausnahme, daß nicht beide Reste für eine Methylgruppe stehen können,
und R., für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sek.-Butyl-
oder tert.-Butylgruppe steht, und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I dadurch, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel II
. OH
worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, als Alkalimetallsalz
mit Epichlorhydrin umsetzt, das rohe Reaktionsprodukt anschließend mit einem Amin der
allgemeinen Formel III
NH
(HI)
worin R2 obige Bedeutung besitzt und R3 für ein
Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt, hierauf
eine gegebenenfalls anwesende Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltene Verbindung
gegebenenfalls mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure in das Salz überführt.
Als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise 4-Hydroxy-indol oder
l-Methyl-4-hydroxy-indol und als Amine der allgemeinen
Formel III Isopropylamin, Cyclopropylamin, sek.-Butylamin oder N-Isopropyl-benzylamin. ··
. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden näher erläutert: ■
. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden näher erläutert: ■
Das Hydroxy-indolderivat der allgemeinen Formel II wird als Alkalimetallsalz, vorzugsweise als
Natriumsalz, eingesetzt. Hierzu wird es in eine äquimolare wäßrige Alkalihydroxidlösung eingetragen
oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen
Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholate,
-amides oder -hydrides umgesetzt. An-
schließend fügt man 1 bis 5 Äquivalente Epichlorhydrin zu und rührt das Gemisch während mehrerer
Stunden bei Raumtemperatur. Da das Epichlorhydrin-Molekül zwei reaktive Zentren aufweist, erhält man
ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens
das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.
Das rohe Gemisch der Zwischenprodukte wird nun mit einem Amin der allgemeinen Formel III einen bis
mehrere Tage am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Als säurebindendes Mittel verwendet man z. B. eine
tertiäre organische Base wie Pyridin oder Triäthylamin, eine anorganische Base wie Kaliumcarbonat
oder vorzugsweise einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III. Die Hauptkomponente des
eingesetzten Produktegemisches reagiert in der Regel bei Temperaturen von 50 bis 60° C, die in geringerer
Menge vorliegende Komponente jedoch erst bei höheren Temperaturen.
Wird ein primäres Amin der allgemeinen Formel III (R3 = H) verwendet, so entsteht in einem Schritt das
gewünschte Endprodukt. Wegen des relativ niedrigen Siedepunktes dieser Amine ist es dabei meist notwendig,
die Siedetemperatur des Gemisches durch Zusatz eines höher siedenden, unter den Reaktionsbedingungen
inerten Verdünnungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol, auf den
für die Reaktion günstigen Temperaturbereich (50 bis 1000C) zu erhöhen oder die Reaktion in einem Druckgefäß
durchzuführen. Nach einer Variante des Verfahrens setzt man ein sekundäres Amin der allgemeinen
Formel III (R3 = Benzyl) ein, das — schon durch seinen höheren Siedepunkt — für die durchzuführende
Umsetzung besonders geeignet ist; aus dem so gewonnenen Produkt kann die Verbindung der allgemeinen
Formel I durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe, beispielsweise durch Schütteln mit
Palladium und Wasserstoff in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, leicht
erhalten werden.
Aus den freien Basen lassen sich in an sich bekannter
Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die erfindungsgemäßen Indolderivate. bzw. ihre
Säureadditionssalze werden nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakologische Eigenschaften
aus. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte, langanhaltende bradykarde und eine gewisse
blutdrucksenkende Wirkung. Sie beeinflussen Adrenalineffekte am Blutdruck nicht, hemmen aber die
durch Adrenalin erzeugte Tachycardie. Die Verbindungen entfalten eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten
des Isoprenalins [l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol] und besitzen demnach
eine Blockerwirkung auf die /5-Rezeptoreri des
adrenergischen Nervensystems.
Die ß-adrenergisch blockierende Aktivität der erfindungsgemäßen
Indolderivate wurde am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof gemäß
K. Saameli im HeIv. Physiol. Acta 25, CR 219 —
CR 221 (1967), untersucht. Auch die therapeutische Breite, ein Maß für die Spezifität eines ß-Rezeptorenblockers,
wurde ebenfalls am isolierten Meerschweinchenvorhof gemessen. Letztere Versuchsmethode ist
ebenfalls in der oben zitierten Literaturstelle beschrieben.
Die Testresultate Für die Indolverbindungen wurden mit den für Propranolol [l-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanolhydrochlorid]
gefundenen Werten verglichen.
absolut | A*) | relativ | absolut | B**) | relativ | Therap. Breite | relativ | |
Titelverbindung · | (ΓημΓηοΙ/ίτι!) | (Propranolol = 1) | (ΓημΓηοΙ/πιΙ) | (Propranolol = 1) | (Propranolol = 1) | |||
von Beispiel Nr. | 0,028 | 4,6 | 14 | 0,06 | absolut | 72 | ||
0,013 | 10 | 6 | 0,15 | B:A | 67 | |||
1 | 0,043 | 3,0 | 4,4 | 0,20 | 500 | 15 | ||
3 | . 0,0029 | 45 | 4,5 | 0,20 | 462 | 225 | ||
5 | 0,0082 | 16 | 4,6 | 0,20 | 102 | 81 | ||
6 | 0,13 | 1 | 0,9 | 1 | 1550 | 1 | ||
7 | 560 | |||||||
Propranolol | 6,9 | |||||||
*) A: /?-adrenergis?h blockierende Aktivität (50% Adrenalinhemmung).
**) B: negativ-inotrope Aktivität (10% Amplitudenabnahme).
Die Tabelle illustriert deutlich die starke /i-blockierende
Wirkung und günstige therapeutische Breite der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen können deshalb in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Prophylaxe oder
Behandlung von Coronarerkrankungen und anginösen Beschwerden, zur Behandlung von Herzarrhythmien
und Rhythmusstörungen, die mit einer Tachycardie einhergehen. Vorzugsweise gelangen sie
in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung.
Als Heilmittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen
verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach
an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten
Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel 1
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol
Eine Lösung von 2,25 g Natriumhydroxid in 50 ml
Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren vmit 7,3 g 4-Hydroxy-indol und anschließend
mit 4,5 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extra-
hiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat
getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
Der ölige Rückstand wird in 50 ml Toluol und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 2V2 Tagen
bei einer Badtemperatur von 70° C am Rückfluß erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur
Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal mit Essigester und 1N-Weinsäurelösung und versetzt
hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N-Natronlauge. Der ausgefallene
Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp.
171 bis 173° C (Nadeln).
l-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol
2,73 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser werden mit 10 g l-Methyl-4-hydroxy-indol und 7,4 ml Epichlorhydrin
versetzt. Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift. Schmp. 79 bis 810C
(aus Essigester/Äther).
l-Methyl-4-hydroxy-indol (Schmp. 89 bis 910C,
Drusen aus Benzol-Ligroin) erhält man durch Entbenzylierung von l-Methyl-4-benzyloxy-indoI (Schmp.
71 bis 73° C, Prismen aus Äther) mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf
Aluminiumoxid. l-Methyl-4-benzyloxy-indol wird
durch Methylierung von 4-Benzyloxy-indol mit Methyljodid
in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Natriumamid erhalten.
3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol
Eine Lösung von 5,8 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter
Rühren mit 21,2 g 3-MethyI-4-hydroxy-indol und anschließend mit 17 ml Epichlorhydrin versetzt. Man
rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 5mal mit 100 ml
Chloroform und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter
vermindertem Druck ein. Als Rückstand verbleibt ein öl, das in 90 ml Toluol und 90 ml Isopropylamin
3 Tage zum Sieden erhitzt wird. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand
3mal mit Essigester und 1 N-Weinsäure und versetzt dann die vereinigten weinsauren Phasen bis zur
alkalischen Reaktion mit 5 N-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4mal mit 100 ml
Chloroform aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Der ölige, zähe Rückstand läßt sich aus Benzol mit wenig Ligroin kristallisieren. Schmp. 95 bis
97° C.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Methyl-4-hydroxy-indol
erhält man durch Hydrierung von 4-Benzyloxy-gramin (Schmp. 194 bis 198° C, Blättchen
aus Chloroform) in Gegenwart eines 5%-Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid, wobei die Dimethylamine-
und die Benzylgruppe gleichzeitig abgespalten werden. Schmp. 122 bis 1240C aus Benzol.
Beispiel 4
4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-indol
4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-indol
Eine Lösung von 2,15 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter
Rühren mit 7 g 4-Hydroxy-indol und anschließend mit 6,3 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während
20 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid
,o und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem
Druck ein. Der halbkristalline Rückstand wird in 50 ml Toluol und 50 ml Cyclopropylamin
aufgenommen und während 2l/2 Tagen bei einer
Badtemperatur von 700C am Rückfluß erhitzt. Man
dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4mal mit Essigester und
1 N-Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion
mit 5 N-Natronlauge. Nun extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten,
über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Das verbleibende
rohe 4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylaminopropoxy)-indol
kristallisiert aus Essigester in Nadeldrusen vom Schmp. 118 bis 1200C.
Beispiel 5
4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-indol
4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-indol
2,15 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser werden mit 7 g 4-Hydroxy-indol und 6,3 ml Epichlorhydrin
versetzt. Man verfährt analog zu der für Beispiel 4 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin
sek.-Butylamin verwendet. Die Verbindung bildet aus Methanol/Essigester Prismen vom Schmp.
154 bis 156° C.
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-
2-methyl-indol
Eine Lösung von 3,1 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter
Rühren mit 11,6 g 4-Hydroxy-2-methylindol und anschließend
mit 12,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter,
extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über
Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
Der verbleibende Rückstand wird in 150 ml Dioxan
und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter
vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4mal mit Essigester und 1 N-wäßriger
Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit
5 N-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 6mal mit Methylenchlorid aus, trocknet die
vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige,
zähe Rückstand läßt sich aus Essigester kristallisieren; Schmp. 95 bis 97° C.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxy-2-methylindol
(Schmp. 112 bis 115° C aus Benzol/
Essigester) erhält man durch Hydrierung von 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol
(Schmp. 117 bis
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Indolderivate der allgemeinen Formel IH OHN-CH2-CH-CH2-OR3(Dworin R1 und R., für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, mit der Ausnahme, daß nicht beide Reste für eine Methylgruppe stehen können, und R., für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe steht, und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. - 2. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |