AT303025B - Verfahren zur herstellung neuer indolderivate und ihrer saeureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man   4-Hydroxy-2-methylindol   in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel 
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 worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und hierauf eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durchumsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze   überführt.   



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze kann z. B. folgendermassen durchgeführt werden :
Das   4-Hydroxy-2-methylindo1 wird in Form einesAlkalimetall- oderAmmoniumsalzes eingesetzt, vorzugs-   weise als Natriumsalz. Hiezu wird es in eine äquimolare Lösung von Alkalimetallhydroxyd oder Ammoniak in Wasser, niederen   Alkanolen, Dioxan/Wasser   usw. eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines   Alkalimetallalkoholats,-amids oder-hydrids   umgesetzt.

   Nach einer andern Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des 4-Hydroxy-2-methylindols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyäthan. Die Lösung bzw. Suspension des   4-Hydroxy-2-methylindolsalzes   versetzt man nun mit 1 bis 5 Äquivalenten von Epichlorhydrin oder Epibromhydrin und führt das Gemisch während längerer Zeit,   z. B.   etwa 10 bis 24 h, bei Raumtemperatur. Das   4-Hydroxy-2-methylindol   ist in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb auf strikten Sauerstoffausschluss geachtet werden muss ; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre. 



     ZurAufarbeitung   kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel,   z. B.   chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen   (z. B.   über Magnesiumsulfat) und eindampfen. 



   Die erhaltenen Produkte werden nun mit Aminen der allgemeinen Formeln II oder IIa umgesetzt, vorzugs- 
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 schen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines Überschusses der eingesetzten A minokomponente, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig. Verwendet man als Aminkomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel II, d. h. Isopropylamin oder tert. Butylamin, so erfolgt die Umsetzung - wegen des niedri-   gen Siedepunktes dieserAmine-in   einem höher   siedenden, unter denReaktionsbedingungen   inerten organischen Lösungsmittel,   z. B.   in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw. und/oder in einem Druckgefäss. Verwendet man als Aminokomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel   na,     d. h.

   N-BenzylisopropylaminoderN-Benzyl-tert. butylamin, so   kann die Umsetzung bei Normaldruck und ohne Lösungsmittel erfolgen ; vorzugsweise arbeitet man jedoch auch in einem unter   den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z. B.   in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw. 



   Nach beendeter Umsetzung kann man   z. B.   das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen 
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 inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen,   z. B.   mit   wässeriger Alkalimetallhydroxydlösung,   die freigesetzten basischen Produkte in einem organischen Lösungsmittel,   z. B.   in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen. 



   Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt   z. B.   durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, Äthanol usw. Nach beendeterHydrierung kann man zur Aufarbeitung den Katalysator abfiltrieren und das Filtrat zur Trockne eindampfen. 



   Die erhaltenenIndolderivate der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden,   z. B.   durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essig ester, niedere Alkanole usw. Sie stellen kristalline Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen.

   Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-,   Äthan- oder   p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw. bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der Erfindung umfasst wird. 



   Das als Ausgangsprodukt benötigte   4-Hydroxy-2-methylindol   kann   z. B.   wie folgt hergestellt werden :
Man führt   4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure   über das Säurechlorid in das entsprechende Diethylamid über, reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zu   4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol,   welches man mit einem Methylhalogenid quatemisiert. Durch Erhitzen mit   wässeriger Natriumcyanidlösung   gewinnt man hieraus   2-Cyanomethyl-4-benzyloxyindol, hydrolysiert   dieses und decarboxyliert die erhaltene   Säure ;   die Benzylgruppe 
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 sante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

   Sie hemmen am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof die frequenzsteigemde und amplitudenvergrössernde Wirkung von Adrenalin und führen an der narkotisierten Katze sowie am narkotisierten Hund zu einer starken Hemmung der durchlsoproterenol   [1- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -Z-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie   und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine ausgeprägte Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren. Sie zeigen auch eine besonders günstige therapeutische Breite (Verhältnis zwischen   ss-blockierender   und negativ inotroper Wirkung).

   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Coronarerkrankungen, insbesondere der Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischenHerzsyndroms und der muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortenstenose sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herz-Rhythmusstörungen und tachycarden Zuständen. 



   Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt für kleine Säugetiere etwa 0, 005 bis 0, 5 mg/kg und wird zweckmässig in 3 bis 4 Einzeldosen verabreicht. Für grössere Säugetiere liegt die Gesamtdosis pro Tag im Bereich von 0, 5 bis 50 mg ; die Einzeldosen für perorale Verabreichung können etwa 0, 2 bis 10 mg betragen. 



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der   allgemeinenFormelI   bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragées, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen u. dgl., können diese Zubereitungen auch   geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-oderNetzmittel,   Lösungsvermittler,   Süss-oderFarbstoffe,   Aromantien usw. enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen. 
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 l : 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol24 h bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, überMagnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der verbleibende Rückstand wird in 150 mIDioxan und 50   mllsopropylamin   aufgenommen und während   G   h zum Sieden erhitzt.

   Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand viermal zwischen Essigester und   In-wässeriger Weinsäurelösung   und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5n-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Losung sechsmal mit Methylenchlorid aus, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige zähe Rückstand lässt sich aus Essigester kristallisieren ; Smp. der im Titel genannten Verbindung 95 bis   9'7 .   

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Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. 



  Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist ; Smp. 95 bis 970 nach Kristallisation aus Essigester. 
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 24 h bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. 14,6 g des halbkristallinen Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 21 g tert. Butylamin aufgenommen und während 16 h zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand viermal zwischen Essigester und   1n-Weinsäurelösung   und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischenReaktion mit 5n-Natronlauge.

   Nun schüttelt man die alkalische Lösung viermal mit Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das ölige Rohprodukt wird nun mit Benzol und   l%   Methanol durch 150 g Aluminiumoxyd filtriert, das Filtrat eingedampft und das verbleibende 4-   (2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy) -2-methylindol aus Essigester kristallisiert.   Smp. 131 bis 1330. 



     Keller I sche Farbreaktion (0, 2 mg) :   violett
Van   Urklsche   Farbreaktion   (1   mg) : rot. 



   Beispiel4 :4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-2-methylindol
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. 



  Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist ; Smp. 131 bis 1330 nach Kristallisation aus Essigester. 



   Beispiel5 :4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol
Analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift setzt man   4-Hydroxy-2-methylindol   in wässeriger Na-   triumhydroxydlösung   unter Stickstoffatmosphäre mit Epichlorhydrin um und erwärmt das Reaktionsprodukt mit   N-Benzylisopropylamin inDioxan   während 6   h am Rückfluss   zum Sieden. Man arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben auf, löst 15 g des erhaltenen Produktes in 200 ml Methanol und hydriert in Gegenwart von 4 g eines Palladium-Katalysators (5% auf Aluminiumoxyd) bei Raumtemperatur bis zum Stillstand der Wasserstoffaufhahme. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester.

   Man erhält die im Titel genannte Verbindung (Smp. 95 bis 970), welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. 
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6 : 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-2-methylindol- tert. butylamin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist ; Smp. 131 bis 1330 nach Kristallisation aus Essigester. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R W asserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man 4-Hydroxy-2-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und hierauf eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durchumsetzung mit anorganischen oder organischensäuren in die entsprechenden Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methylindolin alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mitEpichlorhydrin oderEpibromhydrin umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit Isopropylamin behandelt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von4- (2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-2-methylindol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mitEpichlorhydrin oderEpibromhydrin umsetzt und das erhalteneReaktionsprodukt mittert. Butylamin behandelt. EMI4.2