DE1812073A1 - Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen und neue tricyclische Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen und neue tricyclische Verbindungen

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DE1812073A1 DE19681812073 DE1812073A DE1812073A1 DE 1812073 A1 DE1812073 A1 DE 1812073A1 DE 19681812073 DE19681812073 DE 19681812073 DE 1812073 A DE1812073 A DE 1812073A DE 1812073 A1 DE1812073 A1 DE 1812073A1
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Description

Sandoz AG,
Easel
Patent-Anwälte Dr. W. Schalk
Dipl.-Ing. Peter Wirth
Dipi.-In". G. Dannenberg Dr. V. s>-.im'e-.i-i(owarzik Dr. P. Weinhcld
6 Frank'u'rt a. Main Gr. Eschenheimer Str. 39
Case 10-2799
Verfahren zur Herstellung neuer trJcyolischer Verbindungen und neue tricyclische Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Fluoren-Derlvaten der Formel I (siehe Formelblatt), worin R eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, 5-Phenylpropyl- oder l-Cyano-2-propylgruppe und entweder X Wasserstoff und Y eine Hydroxygruppe oder X und Y zusammen eine Oxogruppe bedeuten, und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren; die Erfindung betrifft auch die Herstellung von allen möglichen stereoisomeren Formen der neuen Verbindungen der Formel I sowie von Gemischen derselben.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man
a) 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu bzw. 4-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, erhitzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet, Verbindungen der Formel Ib, worin R' obige Bedeutung besitzt, mit komplexen Alkalimetallhydriden reduziert oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R,
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Wasserstoff oder Benzyl steht, oder Verbindungen der Formel IV, worin R' obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert .
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch-Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt. ·
Im folgenden wird die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze näher erläutert:
a) Das 4-Hydroxyfluoren-9-on wird in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es z.B. in einer äquimolaren wässerigen Alkalihydroxyd- oder Ammoniaklösung unter Rühren während ca. 1/2 - 3 Stunden zum Sieden erhitzt oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des 4-Hydroxyfluoren-9-ons zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dirnethoxyäthan. Nach einer weiteren Ausführungsform wird das 4-Hydroxyfluoren-9-on in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, durch Zugabe von wässeriger Alkalimetallhydroxyd- oder Ammoniaklösung oder von einer Lösung eines Alkalimetallalkanolats in einem niederen Alkanol in das entsprechende Salz übergeführt, welches - je nach seiner Löslichkeit in dem betreffenden Lösungsmittel - durch Filtration bzw. Eindampfen des Gemisches isoliert und hierauf in einem geeig- neten Lösungsmittel, wie Wasser,Alkanols, Benzol, Dimethyläther, gelöst bzw. suspendiert werden kann. *
Das 4-Hydroxyfluoren-9-ol wird als Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz eingesetzt. Beispielsweise geht man so vor, dass man das 4-Hydroxyfluoren-9-ol in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxyd- oder Ammoniaklösung einträgt; gegebe-
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nenfalls dampft man anschliessend die entstandene Lösung zur Trockne ein und suspendiert den verbleibenden Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan usw. Nach einer weiteren Ausführungsform wird das 4-Hydroxyfluoren-9-ol in einem geeigneten organischen Lösungemittel, wie Dioxan, durch Zugabe von 1 Aequlvalent wässeriger Alkalimetallhydroxyd- oder Ammoniaklösung in das entsprechende Salz übergeführt, welches - je nach seiner Löslichkeit in dem betreffenden Lösungsmittel durch Filtration bzw. Eindampfen des Gemisches isoliert und hierauf in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkanole, Benzol, Dimethoxyäthan usw., gelöst bzw. suspendiert werden kann.
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des 4-Hydroxyfluoren-9-on- bzw. 4-Hydroxyfluoren-9-ol-Salzes versetzt man nun bei Raum-oder erhöhter Temperatur (z.B. 50°) mit 1-5 Aequivalenten Epichlorhydrin oder Epibromhydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 10 - 24 Stunden, bei Raum- oder erhöhter Temperatur weiter. 4-Hydroxyfluoren-9-on und 4-Hydroxyfluoren-9-ol sind in alkalischem Milieu oxydationsempfindlich, weshalb die vorstehend beschriebenen Massnahmen vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss erfolgexi, z.B. in einer Stickstoff-Atmosphäre.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, Methylenchlorid usw., ausschütteln und die organischen Phasen abtrennen, vereinigen, trocknen (z.B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen; das als Rückstand verbleibende Produkt kann ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Die Umsetzung des oben erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem Amin der Formel II, wie Isopropylamin, tert.Butylamln, 3-4hninobutyronltril usw., erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs-
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mittel, wie Benzol, Toluol« Dioxan usw., und dauert ca. 2-20 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und 120° liegen? vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur der Lösung am Rückfluss oder auch in einem Druckgefäss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat,' einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols des Amins der Formel II, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1 N Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Essigester usw., ausschütteln, hierauf die saure wässerige Phase alkalisch stellen (z.B. durch Zugabe von wässeriger Alkalihydroxydlösung), die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen.
b) Die Reduktion der Verbindungen der Formel Ib, wie 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-on, erfolgt vorzugsweise mittels Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol oder andere niedere Alkanole,bei Raum- oder erhöhter Temperatur und dauert ca. 1/2 - 15 Stunden.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch zur Trockne eindampfen, den Rückstand zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschütteln und die organische Phase abtrennen, trocknen (z.B. Über Magnesiumsulfat) und zur Trockne, eindampfen.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel Ib gelingt indessen auch mit Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder andere offenkettige oder cyclische Aether,vorzugsweise bei Siedetemperatur
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am Rückfluss; in diesem Fall kamman zur Aufarbeitung das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Methanol und anschliessend mit gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung versetzen, den ausgefallenen Niederschlag abfiltrieren und das Filtrat zur Trockne eindampfen.
c) Die Hydrierung der Verbindungen der Formel III bzw; IV erfolgt z.B. in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, in Aethanol, Essigester oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel. Setzt man als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel III ein, wie z.B. 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren- Λ 9-on) so wird die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert und eine allfällige Benzylgruppe hydrogenolytisch abgespalten; bei der katalytischen Hydrierung von Verbindungen der Formel IV (wie z.B. 4-[j5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-ol) wird die Benzylgruppe hydro- genolytisch abgespalten. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme kann man zur Aufarbeitung den Katalysator abfiltrieren und das Filtrat zur Trockne eindampfen, wobei die Verbindungen der Formel I a als Rückstand verbleiben.
Die erhaltenen rohen Verfahrensprodukte können nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Adsorptions- ^ Chromatographie, durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigester, Chloroform/Essigester usw., oder durch Salzbildung (z.B. mit Maleinsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw.) und anschliessende Kristallisation der erhaltenen Salze aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol/Essigester usw.
Die Verbindungen der Formel I weisen in 2-Stellung der Seitenkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf; weitere Asymmetriezentren liegen vor, wenn das Stickstoffatom in j5-Stellung der Seitenkette durch eine sek.Butyl- oder eine l-Cyano-2-propy!gruppe substituiert ist und/oder in 9-Stellung des Fluorengerüstes eine Hydroxygruppe sitzt. Je nach Konstitution und Stereochemie der Ausgangsprodukte erhält man somit die Verbindungen der Formel I in optisch einheitlicher Form, als
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Racemate oder in Form von Gemischen von Racematen oder Diastereoisomeren. Verbindungen, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der Seitenkette sterisch einheitlich sind, erhält man nach Verfahrensvariante a), wenn man optisch einheitliches Epichlorhydrin oder Epibromhydrin einsetzt, und nach Verfahrenvarianten b) und c), wenn man als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel I b, III oder IV einsetzt, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der Seitenkette sterisch einheitlich sind (Herstellungj siehe unten).
Die Verbindungen der Formel I stellen basische, kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen massig bis gut löslich sind. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Ausgangsprodukte können z.B. wie folgt hergestellt werden;
Die Verbindungen der Formel I b werden von Formel I umfasst% sie werden gemäss VerfahrensVariante a) erhalten, indem man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel II a, worin R' obige Bedeutung besitzt, erhitzt.
Verbindungen der Formel III erhält man, indem man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt unddie Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R, und R' obige Bedeutung besitzen, erhitzt (analog zu Verfahrensvariante a.); zu Verbindungen der
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Formel III a, worin R1 obige Bedeutung besitzt, gelangt man auch, indem man - analog zu Verfahrensvariante a) aber unter Umkehrung der Reihenfolge der einzelnen Reaktionsstufen - Amine der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrln umsetzt und die entstandenen basisch substituierten Chlor- bzw. Bromhydrine in alkalischem Milieu mit 4-Hydröxyfluoren-9-on umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel IV kann man gelangen, indem man α) Verbindungen der Formel III a mit komplexen Alkalimetallhydriden reduziert oder
ß) ^-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkalimetall- oder -Ammonium- salz mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die
Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VI umsetzt (analog zu Verfahrensvariante a) oder
7) Amine der Formel VI mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die entstandenen basisch substituierten Chlor- oder Bromhydrine mit einem Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz des 4-Hydroxyfluoren-9-ols umsetzt (analog zu Verfahrensvariante a),aber unter Umkehrung der Reihenfolge der einzelnen Reaktionsstufen).
Verbindungen der Formeln I b, III und IV, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der Seitenkette sterisch einheitlich sind, erhält man dann, wenn man bei ihrer Her- ™ stellung analog zu Verfahrensvariante a) vorgeht und dabei optisch aktives Epichlorhydrin oder Epibromhydrin einsetzt. Verbindungen der Formeln III a und IV, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der Seitenkette sterisch einheitlich sind, kann man auch erhalten, wenn man analog zu Verfahrensvariante a),aber unter Umkehrung der Reihenfolge der einzelnen Reaktionsstufen vorgeht und dabei entweder optisch aktives Epichlorhydrin bzw. Epibromhydrin einsetzt oder racemisches Epichlorhydrin bzw. Epibromhydrin einsetzt und auf der Stufe der als Zwischenprodukte erhaltenen basisch substituierten Chlor- bzw. Bromhydrine eine Auftrennung der Racemate bzw.
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Stereoisomerengemische vornimmt; zu den entsprechenden Verbindungen der Formel IV kann man auch gelangen, indem, man Verbindungen der Formel III a, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung bereits sterisch einheitlich sind, mit komplexen Alkalimetallhydriden reduziert.
4-Hydroxyfluoren-9-ol kann durch Reduktion (z,B. katalytische Hydrierung oder mittels komplexer Alkalimetallhydride) von 4-Hydroxyfluoren-9-on erhalten werden.
Die Herstellung der bisher unbekannten Ausgangsprodukte der Formeln III und IV sowie äs 4~Hydroxyfluoren-9-ols wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Fluoren-Derivate der Formel. I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Hellmittel verwendet werden; diese Eigenschaften sind besonders ausgeprägt bei denjenigen Verbindungen der Formel I, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Steilung der Seitenkette stereochemisch dem linksdrehenden oder dem racemischen Epichlorhydrln entsprechen.
Die neuen Fluoren-Derivate zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhofen in Badkonzentrationen ab
-8
ca. J5 χ 10~ g/ml eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden und kontraktilitätssteigernden Wirkung von Adrenalin und führen an der narkotisierten Katze sowie am
narkotisierten Hund in Dosen ab 0,o2 - 0,1 mg/kg i.v. zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [l-(;3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine ausgeprägte Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und können u.a. verwendet werden zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere der Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms, der muskulärhjrpertrophen subvalvulären Aortenstenose, sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herz-Rhythmusstörungen und tachycarden Zuständen. Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10 - 400 mg betragen. 9 0 9 8 2 8/1692
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Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Oelen und Wachsen u. dergl., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
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Beispiel 1;
10 g 4-Hydroxyfluoren-9~on1, 1S9 g Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser werden unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren während einer Stunde zum Sieden erhitzt. Man lässt auf 50° abkühlen, gibt 7 έ Epichlorhydrln zu und rührt das Gemisch weitere 16 Stunden bei 50®« Anschliessend extrahiert man das Reaktionsgemisch unter Zusatz von etwas Aceton 3 mal mit Essigester; die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, 3 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
13*7 6 des halbkristallinen Rückstandes werden in 150 ml Dioxan aufgenommen und mit £0 ml Isopropylamin 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Salzsäure aus« Die vereinigten salzsauren Extrakte werden 30 Minuten auf 60 - 80° erwärmt, abgekühlt und anschliessend klarfiltriert. Nun versetzt man das Piltrat bis zur alkalischen Reaktion mit 40 #iger Natronlauge und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid; die organischen Phasen werden abgetrennt, verfe einigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird aus Chloroform/ Essigester umkristallisiert, wobei man 4-(2-Hydroxy-3raiso» propylaminopropoxy)fluoren-9~on in Form gelber Nadeln vom Smp. 136 - I380 erhält,
Beispiel 2; 4-£3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)fluoren-
2« on
26 g 4-Hydroxyfluoren-9-on werden in 800 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz einer Lösung von 8 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Natriumsalz des 4-Hydroxyfluoren-9-ons wird abfiltriert, in 600 ml Wasser gelöst und mit 37 g Epichlor-
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hydrin während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend extrahiert man das Reaktionsgemisch 5 mal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridextrakte über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
6,5 g des Rückstandes werden in 50 ml Dioxan aufgenommen und mit 25 ml tert.Butylamin 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand 5 mal zwischen Benzol und 1 N Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte stellt man mit 40 #iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rücke and wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man das 4-(2-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)fluoren-9-on in Form oranger Kristalle vom Smp. 154 - 157° erhält.
Beispiel 3? 4-(j-tert J3utylamino-2-hydroxypropoxy)-fluoren-
Man verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Epichlorhydrin Epibromhydrin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung ist mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch; sie zeigt nach Kristallisation aus Essigester einen Smp. von 154 - 157° (orange Kristalle).
Beispiel 4; 4-[>;se^;B^ty^a^ino-2^hydroxypropoxy)fluoren-O/-on
Man verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt tert.Butylamin sek.Butylamin verwendet. Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Methanol/Essigester in orangen Kristallen vom Smp. 144 - 147°.
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Beispiel 5: !ϊζϋζ^ϊ^2:^1ζ^ζί^ζ2^^'ΐ1ζ1ζ2^22ϊ1^1ϋί^2ΐ propoxy]fluoren-9-on
Man verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt tert.Butylamin 3-Phenylpropylamin verwendet. DasNr-Cyclohexylsulfaminat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Methanol/Essigester in gelben Kristallen vom Smp. 110 - 112°.
Beispiel 6 s 4-[3-^l-Cyano-2-propylamino)-2-hydroxypropoxyjfluoren-9-on
6,5 g 4-Hydroxy-fluorens9-on werden in 200 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 2,5 ml Wasser 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Natriumsalz des 4-Hydroxy-fluoren-9-ons wird abfiltriert, in 150 ml Wasser gelöst und mit 9,25 g Epichlorhydrin während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend extrahiert man das Reaktionsgemisch 3 mal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
6,5 6 des Rückstandes werden in 50 ml- Dioxan aufgenommen und mit 3,55 g 3-Aminobutyronitril 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Benzol und 1 N Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte stellt man mit 40 #iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Essigester, wobei man die im Titel genannte Verbindung in orangen Kristallen vom Smp."1Il - 115° erhält.
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Beispiel 7; 4-[3-(.l-Cyano-2-propylamino)-2--hydroxypropoxy] fluoren-9-on
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber anstatt Epichlorhydrin Epibromhydrin. Die im Titel genannte Verbindung ist mit dem gemäss Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch* sie zeigt nach Kristallisation aus Essige,ster einen Smp. von 111 - 115°.
Beispiel 8; 4-^2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-ol
3*5 g 4-(2-Hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-on . ™ werden in 100 ml Aethanol gelöst und unter Rühren portionenweise mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand J5 mal zwischen Essigester und Wasser aus. Die vereinigten Essigester-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Die im Titel genannte Verbindung wird abfiltriert und aus Essigester kristallisiert; sie schmilzt bei 1^9 - 150°.
Die Herstellung des Ausgangsproduktes ist in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 9: ^~J&-JtyJ&JR]&~Ji~J^J>J^^ \?J
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber anstatt 4-Hydroxyfluoren-9-on 4-Hydroxyfluoren-9~ol. Das erhaltene Produkt ist identisch mit der gemäss Beispiel 8 hergestellten Verbindung; Smp. der im Titel genannten Verbindung 149 - 150°, nach Kristallisation aus Essigester.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxyfluoren-9-ol erhält man durch Reduktion von 4-Hydroxyfluoren-9-on, beispielsweise mittels Natriumborhydrid in Aethanol (analog zu
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dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren) oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in Methanol (analog zu dem in Beispiel 10 und 11 beschriebenen Verfahren )j das 4-Hydroxyfluoren-9-ol wird ohne vorangehende Reinigung als Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. .
Beispiel 10: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
■ 1,7 g 4-[j5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy] fluoren-9-on werden in 50 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 300 mg eines Palladium-Katalysators (5 % auf Aluminiumoxyd) mit Wasserstoff bis,zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme bei Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Piltraf unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das verbleibende 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-ol schmilzt nach Kristallisation aus Essigester von 146 - 149°.
Das Aüsgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,8-g N-Benzyl-isopropylamin in 100 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum; man erhält 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol vom Sdp. 110 - 115°/0,2 mm Hg.
Zu einer Lösung von 144 mg Natrium in 25 ml abs.Methanol gibt man eine Lösung von 980 mg 4-Hydroxyfluorenon-9 in 50 ml abs.Dioxan und dampft das Gemisch anschliessend im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 70 ml Dioxan suspendiert und. mit 1,6> g l-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol während l6 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1 N wässeriger Weinsäurelösung aus. Die ver-
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ί?? 20 7
einigten weinsauren Extrakte werden unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Verdampfen der vereinigten Methylenchloridextrakte verbleibt das 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-on als zähes Harz.
b) 6,5 g 4-Hydroxy-fluoren-9-on werden in 200 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz einer Lösung von 2 g Natriurahydroxyd in 2,5 ml Wasser 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Natriumsalz des 4-Hydroxy-fluoren-9-ons wird abfiltriert, in 150 ml Wasser gelöst.und mit 9,25 g Ep ichlorhydrin während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend extrahiert man das Reaktionsgemisch J5 m&l mit M Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
6,5 g des Rückstandes werden in 50 ml Dioxan aufgenommen und mit 5 g N-Benzylisopropylamin 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand zwischen Benzol und 1 N Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte stellt man mit 40 Jßiger Natronlauge unter Kühlung alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und un- Λ ter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei das 4- [j5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy ]f luoren-9-on als zähes Harz zurückbleibt.
Beispiel 11t 4.-£2-Hydroxy-3;isogrogylaminopropoxy )f luoren
ο,-οΐ
2,4 g 4-t3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-ol werden in 100 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 500 mg eines Palladiumkatalysators (5 f> auf Aluminiumoxyd) mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffauf- » nähme bei Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert vom
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Katalysator ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als Rückstand; Smp. von 149 - 150° (aus Essigester).
Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
3*5 g 4-[5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-on (Herstellung siehe Beispiel 10) werden in 50 ml Aethanol gelöst und unter Rühren und Eiskühlung portionenweise mit 4 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt noch weitere 5 Stunden und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand schüttelt man zwischen Essigester und Wasser aus, trocknet die Essigester-Phase über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein* Nach Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Kieselgel mit Methylenchlorid + 1 # Methanol erhält man das 4-[j5-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-ol—als zähes Harz,
Beispiel einer galenischen Zubereitung: Tabletten
4-( 2»Hydroxy-j5- isopropy laminopropoxy)
fluoren-9-on (Verbindung von Beispiel 1) 0,010 g
Magnesiumstearat 0,001 g
Polyvinylpyrrolidon 0,004 g
Talk 0,005 g
Maisstärke « 0,010 g
Milchzucker . 0,128 g
Dimethylsiliconöl 0,0005 g Polyäthylenglykol 6000 ',., 0,0015 S
Für eine Tablette von O,l6o g
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>-CH-(
CH2-CH-CH2-NH-R
OH -CH2-CH-CH2-NH-R*
I a
CH2-CH-CH2-NH-R1
b
H2N-R II
II a
-CH1
OH R1
,-CH-CH^-N-R1
OH CH2-
-CH-CH^-N-R1
III a
-CH,
OH CH2-C6H
-CH-CH^-N-R'
2 — Wii-V>llp IV
IH
Vl H-N-R'
CH2-C6H5 H-N-R' VI
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Claims (1)

  1. - 18 - 10-2799
    Patentansprüche;
    1. Verfahren zur Herstellung neuer Fluoren-Öerivate der Formel I, worin H eine Isopropyl-, sek.Butyl-,tert.Butyl-, 3-Phenylpropyl- oder l-Cyano-2-propylgruppe und entweder X Wasserstoff und Y eine Hydroxygruppe oder X und Y zusammen eine Oxogruppe bedeuten,und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu bzw. 4-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkal!metall- oder -Ammoniumsalz mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, erhitzt oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R1 eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet, Verbindungen der Formel Ib, worin R' obige Bedeutung besitzt, mit komplexen Alkalimetallhydriden reduziert oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R, für Wasserstoff oder Benzyl steht, oder Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert
    und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Fluoren-Derivaten der Formel I, worin R eine Isopropyl-, sek.Butyl-; tert.Butyl- oder 3-Phenylpropylgruppe und X und Y zusammen eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, erhitzt.
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    J. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Fluoren-Derivaten der Formel I, worin R eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, X Wasserstoff und Y eine Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) 4-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, erhitzt oder
    b) Verbindungen der Formel Ib, worin R1 eine Isopropyl-, sek,Butyl-, tert.Butyl- oder 3-Phenylpropy!gruppe bedeutet, mit komplexen Alkalimetallhydriden reduziert oder
    c) Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R. für Wasserstoff oder Benzyl steht, oder Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Fluoren-Derivaten der Formel I, worin R eine l-Cyano-2-propylgruppe und entweder X Wasserstoff und Y eine Hydroxygruppe oder X undY zusammen eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu bzw. 4-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkalimetall- oder-Ammoniumsalz mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit 3-Aminobutyronitril erhitzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung vcn 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fluoren«9-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Isopropylamin erhitzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)fluoren-9-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit tert.Butylanin erhitzt.
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    - 20 - 10-2799
    7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 4-(3-sek.Butylamino-2-hydroxypropoxy)fluoren-9-oni dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-oft in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit sek.Butylamin erhitzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von' 4-[2-Hydroxy->-(>-phenyl-l-propylamino)propoxyJfluoren-9-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit 3-Phenylpropylamin erhitzt.
    9· Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 4-[3-(1-Cyano-2-propylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-onJ dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9~on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit 3-Aminobutyronitril erhitzt,
    10. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 4»(2~ Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-HyUrOXy-J-ISoPrOPylaminopropoxy) fluoren-9-on mittels Natriumborhydrid reduziert.
    11« Verfahren nach-Anspruch 3 zur Herstellung-von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz mit Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Isopropylamin erhitzt,.
    12. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)fluoren-9-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(N-Benzy1isopropylamino)-2-hydroxypropoxy]fluoren-9-on katalytisch hydriert.
    13. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von4-(2-Hydroxy-3-isopropyraminopropoxy)fluoren»9-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-E3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxyJfluoren-9-ol katalytisch hydriert. ,
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    - 21 - 10-8799 ■
    14. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel III, worin R' eine Isopropyl-, sek.Butyl-,tert.Butyl- oder 5-Phenylpropylgruppe bedeutet und R, für Wasserstoff oder Benzyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man α) 4-Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R1 und R. obige Bedeutung besitzen, erhitzt oder
    ß) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IHa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, Amine der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epichlorhydrin oder Epi- M bromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte in alkalischem Milieu mit 4-Hydroxyfluoren-9-on umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxyfluoren-9-on, dadurch gekennzeichnet, dass man
    α) 4~Hydroxyfluoren-9-on in alkalischem Milieu mit Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit N-Benzylisopropylamin erhitzt oder
    ß) N-Benzylisopropylamin mit Epichlorhydrin erhitzt und das Reaktionsprodukt in alkalischem Milieu mit 4-Hydroxyfluoren-9-on umsetzt.
    16. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen.der Formel IV, worin R1 eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
    α) Verbindungen der Formel IHa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit komplexen Alkalimetallhydriden reduziert oder
    ß) 4-Hydroxyfluoren-9-ol als Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
    7) Amine der Formel VI mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt und die Reaktionsprodukte mit einem Mono-Alkalimetall- oder -Ammoniumsalz des 4-Kydroxyfluoren-9-ols umsetzt.
    909828/1692
    - 22 - 10-2799
    17· Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von 4-D-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxyJfluoren-9-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-l3-(N-Benzylisopropylaraino)-2-hydroxypropoxy]fluoren->9-o^ mittels Natriumborhydrid reduziert»
    18. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 4-Hydroxyfluoren-9-ols, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyfluoren-9-on reduziert. .
    19". Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung1 von neuen Fluoren-Derivaten der Formel I, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der Seitenkette sterisch einheitlich sind (wobei R, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte optisch aktives Epichlorhydrin bzw. Epibromhydrin oder Verbindungen der Formel Ib, III oder IV, welche bezüglich des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der Seitenkette sterisch einheitlich sind, verwendet (wobei Rf und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungbesitzen).
    20. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Hydroxyfluoren-9-on bzw. das 4-Hydroxy£luoren-9-ol als Natriumsalz einsetzt. \
    21. Verfahren nach Anspruch 1,- 5 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Alkalimetallhydrid Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
    22. Verfahren nach Anspruch 1, 3, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Palladium verwendet.
    909828/16 92
    - 25 - 10-2799 BRD
    25. Fluoren-Derivate der Formel I, worin R eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, 3-Phenylpropyl- oder l-Cyano-2-propylgruppe und entweder X Wasserstoff und X eine Hydroxygruppe oder X und Y zusammen eine Oxogruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    24. Verbindungen der Formel III, worin R1 eine Isopropyl-, selc.Butyl-, tert.Butyl- oder 2-Phenylpropylgruppe bedeutet und R, für Wasserstoff oder Benzyl steht.
    25. Verbindungen der Formel IV, worin R1 eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet.
    26. 4-Hydroxyfluoren-9-ol.
    27· Heilmittel, bestehend aus einem Fluoren-Derivat der Formel I, worin R eine Isopropyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, 3-Phenylpropyl- oder l-Cyano-2-propylgruppe und entweder X Wasserstoff und Y eine Hydroxygruppe oder X und Y zusammen eine Oxogruppe bedeuten, oder einem seiner Säureadditionssalze und gegebenenfalls mindestens einem pharmakologisch inerten Hilfsstoff.
    Dar ^Patentanwalt
    (Dr. H. Schmied-Kowarzik)
    90 9828/1692
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