AT388372B - Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika - Google Patents

Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika

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AT388372B
AT388372B AT262587A AT262587A AT388372B AT 388372 B AT388372 B AT 388372B AT 262587 A AT262587 A AT 262587A AT 262587 A AT262587 A AT 262587A AT 388372 B AT388372 B AT 388372B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft neue Naphthalinderivate und sie enthaltende Pharmazeutika, die zur Behandlung von Hyperlipidämie und/oder Arteriosklerose verwendet werden können. 



   Cholesterin kommt im Blutserum bekanntlich in verschiedenen Formen wie Lipoprotein-Cholesterin mit sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein-Cholesterin mit niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein-Cholesterin mit hoher Dichte (HDL) vor. Es ist weiters bekannt, dass HDL eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung bei Arteriosklerose aufweist, da es die Ablagerung von Cholesterin an den Arterienwänden verhindert, während VLDL   und LDL die Ablagerung von Cholesterin induzieren und Arteriosklerose verursachen. (Annals ofIntemal Medicine,    Bd. 90, Seite 85 bis 91 (1979)).

   Deshalb wurde im Bereich von Therapie und Prophylaxe von Arteriosklerose die Entwicklung eines   hypolipidamischen   Mittels gewünscht, welches den Gesamtcholesterinspiegel im Serum herabsetzen kann und gleichzeitig den   HDL-Cholesterinspiegel   im Serum erhöhen kann. 



   Ein erster Hinweis, dass bestimmte Naphthalinderivate eine gewisse hypolipidämische Aktivität aufweisen, wurde von der Anmelderin in   der EP-A - 0   188 248 geoffenbart. 



   Die vorliegende Erfindung stellt sich zur Aufgabe, Naphthalinderivate zur Verfügung zu stellen, die eine starke Senkung des   Gesamtcholesterinspiegels   bei   gleichzeitiger starker Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels   im Serum bewirken können. 



   Als Resultat von verschiedenen Untersuchungen wurde nun   gefunden.   dass diese Eigenschaften Naphthaline- rivate der Formel 
 EMI1.1 
 aufweisen,   worin der Ring A ein unsubstiluiener Benzolring ist ; oder einen Benzolring mit 1 bis 3   Substituenten 
 EMI1.2 
 mit einer AlkylendioxygruppeAlkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und das andere ein Wasserstoffatom darstellt ;

   R5 i) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe, einer Phenylgruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Alkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Dialkylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe und einem Halogenatom, ii) eine 5-oder 6-gliedrige, Stickstoff enthaltende, monocyclische, heterocyclische Gruppe, iii) eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, iv) eine Alkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder v) eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen   repräsentiert ;

     und jedes von R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohistoffatomen ist und deren Salze. Beispiele für die Salze der Naphthalinderivate schliessen Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalze, Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze   (z. B.   Calciumsalz, etc. ), quaternäre Ammoniumsalze   (z. B. Tetramethylammoniumsalz, Tetraäthylammoniumsalz)   und so weiter ein. Ausserdem, wenn zumindest jeweils eines von    R   1 und R2 eine Stickstoff enthaltene Gruppe ist, kann das Naphthalinderivat (I) der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden. Beispiele für solche Säureadditionssalze schliessen anorganische   Säurcadditionssalze     (z. B.   Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat), organische Säurcadditionssalze (z. B.

   Formiat, Acetat,   p-lbluolsulfonat,   Methansulfonat) und so weiter ein. 



   Die erfindungsgemässen Naphthalinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze haben eine ausgezeichnete hypolipidämische Wirkung, wobei sie nicht nur den Gesamtcholesterinspiegel herabsetzen, sondern auch den   HDL-Cholestcrinspiegel   erhöhen. Sie können für die therapeutische Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämie   (z. B. Hypercholesterinämie), Artcriosklcrose (z. B. Atherosklerose,   Mönckeberg Sklerose) und dergleichen verwendet werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Zum Beispiel zeigte das   erfindungsgemässe     1- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonyl-3- (pentan-3-yl-ox-     ycarbonyl) -4-hydroxy-6, 7, 8-trimethoxynaphlhalin   nach Verabreichung an Ratten, die mit Cholesterin (2 Gew./Gew. %) und Natriumcholat   (0, 5 Gew./Gew. %)   enthaltender Nahrung aufgefüttert worden waren, eine   66, 8% igeAbnahmeim Scrum-Gesamtcholesterinspiegel undeine 162, 8% igeZunahmeim HDL-Cholesterinspiegel    bei einer Dosis von 100 mg/kg. 



   Weiters sind die   erfindungsgemässen   Naphthalinderivate von geringer Toxizität und im wesentlichen frei von unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Leberfunktionsstörung. Zum Beispiel starben keine Mäuse, sogar 5 Tage nach der Verabreichung, und zeigten keinen   Körpergewichtsvcrlust,   wenn die oben erwähnte Verbindung oral an Mäuse in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht wurde. 



   Die Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge eines   Naphthalinderivates der Formel   
 EMI2.1 
 enthält, worin die Substituenten dieselbe Bedeutung haben wie oben, für die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von   Hyperlipidamie und/oder Artcriosklerose.   
 EMI2.2 
 auch in   flüssiger   Form wie als wässerige oder   ölige   Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere u. dgl. vorliegen. 



  Weiters ist auch eine parenterale Verabreichung in Form von Injektionen und eine Verabreichung in Suppositorien möglich. 



   Die tägliche Dosis der   erfindungsgemässen   Naphthalinderivate liegt vorzugsweise im Bereich von 1, 5 bis 35 mg/kg, insbesondere 5 bis 25 mg/kg, obwohl sie abhängig von der Art und Schwere der Erkrankungen und/oder dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand der Patienten variieren kann. 



   Die Wirkung der   erfindungsgemässen Naphthalinderivate   der Formel (I) auf den Serumgesamtcholesterinspiegel und   Serum-HDL-Cholesterinspiegel   wird nachfolgend näher beschrieben. 



   Methode :
Männliche SD-Ratten (Körpergewicht : 140 bis 200 g, eine Gruppe bestehend aus 5 Ratten) wurden ad libitum 4 Tage lang mit einer 2 Gew./Gew.-% Cholesterin und 0, 5 Gew./Gew.-% Natriumcholat enthaltenden Nahrung gefüttert. Dann wurden die Ratten weiter ad libitum mit der gleichen 100 mg-% einer Testverbindung enthaltenden Nahrung gefüttert. Die Kontrollgruppe von Ratten wurde mit der die Testverbindung nicht enthaltenden Nahrung 
 EMI2.3 
 gemessen, Blut wurde aus ihrer Abdominalaorta entnommen. Das Blut wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen und zentrifugiert. Dann wurde der so erhaltene Gesamtcholesterinspiegel im Serum enzymatisch gemäss der in Clinical Chemistry, Band   20,   Seite 470 (1974) beschriebenen Methode gemessen.

   Andererseits wurde HDL-Cholesterin im oben erwähnten Serum als lösliche Fraktionen nach dem Ausfällen von VLDL- und LDL-Cholesterin unter Verwendung von Dextransulfat (Canadian Journal of Biochemistry, Bd. 47, Seite 1043 (1969)) erhalten, und dann wurde der   Serum-HDL-Cholesterinspiegel   enzymatisch gemäss der oben erwähnten Methode gemessen. Auf der Basis der oben erhaltenen Resultate wurden die Wirkungen der Testverbindung auf den Serumgesamtcholesterinspiegel und Scrum-HDL-Cholesterinspiegel gemäss den folgenden Formeln berechnet : 
PROZENTUELLE ABNAHME IM   SERUMGESAMTCHOLESTERINSPIEGEL   
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 men, und das Gewicht davon wurde gemessen.

   Dann wurde das relative Lebergewicht gemäss der folgenden Formel berechnet, und das durchschnittliche realtive Lebergewicht wurde mit jenem der Kontrollgruppe verglichen. Die in den oben erwähnten Experimenten verwendeten Testverbindungen zeigten keine wesentliche Zunahme des relativen Lebergewichtes. 



    Lehcreewicht  
RELATIVES LEBERGEWICHT = Körpergewicht x 100
Die erfindungsgemässen Naphthalinderivate der Formel (I) können mittels Kondensieren einer Acetylenverbindung der Formel :   R-CO-C=C-CO-R   (II), worin R   1 und R2   wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Aldehydverbindung der Formel : 
 EMI4.3 
 worin der Ring A, R3   und R4   die gleiche Bedeutung wie oben haben, einem Di-Niedrigalkylacetal davon oder ein Salz davon hergestellt werden. 



   Alternativ kann das Naphthalinderivat (I) mittels Umsetzung einer   3-Naphthoesäureverbindung   der Formel : 
 EMI4.4 
 worin OR  eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, und der Ring A,    ruz,      undRR die   gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel :   R-H   (V), worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder eines Salzes davon, und nötigenfalls Entfernen der Schutzgruppe daraus, hergestellt werden. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Bei der Durchführung der   obenerwähnten   Umsetzungen können die Ausgangsverbindungen (II) bis (V) nötigenfalls in Form eines Salzes derselben verwendet werden. Zum Beispiel können die Ausgangsverbindungen (II), (IV) und (V), in welchen zumindest jeweils eines von Rl und R2 eine zumindest ein Stickstoffatom enthaltende Gruppe ist, in Form von anorganischen Säurcadditionssalzen wie Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat oder organischen Säureadditionssalzen wie Formiat, Acetat, p-Toluolsulfonat und Methansulfonat verwendet werden. Andererseits können die Aldehydverbindung (III) oder ihr Di-Niedrigalkylacetal und die 3-Naphthoesäureverbindung (IV) für die Umsetzungen entweder in Form von Alkalimetallsalzen   (z. B. Natriumsalz,   Kaliumsalz),   Erdal-     kalimetallsalzen (z. B.

   Calciumsalz)   oder quatcrnären Ammoniumsalzen   (z. B.   Tetramethylammoniumsalz, Tetraätylammoniumsalz)   verwendet werden. Die Ausgangsverbindungen (II) und (V),   in welchen zumindest jeweils eines von Ri   I und R2   eine Thiolgruppe, Hydroxygruppe und/oder Carboxygruppe enthaltende Gruppe ist, können auch wie oben erwähnt in Form von Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden. 
 EMI5.1 
 



   Das Kondensieren der Acetylenverbindung (II) oder eines Salzes derselben mit der Aldehydverbindung (III), ihres Di-Niedrigalkylacetals oder eines Salzes davon kann in Anwesenheit einer Säure in einem oder ohne ein   Lösungsmittel durchgeführt   werden. Beispiele für das Di-Niedrigalkylacetal der Aldehydverbindung (III) schliessen Dimethylacetal, Diäthylacetal, Dipropylacetal, Dibutylacetal und dergleichen ein. Geeignete Beispiele für diese Säure schliessen anorganische Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure und organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid und dergleichen sind als Lösungsmittel geeignet.

   Es ist vorteilhaft, die Umsetzung bei einer Temperatur   zwischen-700   C und 1500 C, insbesondere zwischen 500 C und 1000 C, durchzuführen. 



   Andererseits kann die Umsetzung der 3-Naphthoesäureverbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder einem Salz davon in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Herkömmliche   Dehydratisierungsmittel   wie eine Mischung von einer Diazendicarbonsäurediesterverbindung   (z. B. Diazendicarbonsäurcdiäthytcster,   Diazendicarbonsäuredibenzylester) und Triphenylphosphin, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, eine Mischung von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid und   1-HydroxybenzotriazolkönnenfürdieseUmsetzungverwendetwerden.   Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Äthylacetat und dergleichen sind als Lösungsmittel geeignet.

   Vorteilhaft wird die Umsetzung bei einer 
 EMI5.2 
 
WennHydroxygruppe (n) während der oben erwähnten Umsetzung der Ausgangsverbindungen (IV) und (V) geschützt sein. Geeignete Beispiele für die Schutzgruppe oder-gruppen, die für diesen Zweck verwendet werden, schliessen eine substituierte oder unsubstiuierte Phenylniedrigalkylgruppe   (z. B.   Benzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe,   3, 4-Dimethoxybenzylgruppe), eine Niedrigalkoxymethylgruppe (z. B.   Methoxymethylgruppe, Äthoxymethylgruppe) und eine Niedrigalkylidengruppe   (z.   B.   Methylidengruppe,   Äthylidengruppe, Propylidengruppe, Isopropylidengruppe, Butylidengruppe) ein. 



   Das darauffolgende Entfernen der Schutzgruppe (n) aus dem oben erwähnten Reaktionsprodukt kann auf herkömmliche Weise wie mittels katalytischer Hydrierung, Hydrolyse und dergleichen durchgeführt werden. Zum Beispiel kann, wenn die Schutzgruppe die substituierte oder unsubstituierte Phenylniedrigalkylgruppe ist, sie mittels katalytischer Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators wie   Palladium/Kohle   und Platin entfernt werden. 



  Andererseits kann, wenn die Schutzgruppe eine Niedrigalkoxymethylgruppe oder eine Niedrigalkylidengruppe ist, sie mittels Hydrolyse mit einer Säure oder einem alkalischen Agens entfernt werden. 



   Die erfindungsgemässen Naphthalinderivate können von der freien Form leicht in die Salzform und umgekehrt durch Behandlung   mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetalihydroxid,   einem quaternären Ammoniumhydroxid, einer anorganischen Säure, einer organischen Säure u. dgl., übergeführt werden. 



   Gleichzeitig können von den Ausgangsvcrbindungen der vorliegenden Erfindung, die Aldehydverbindung (III) und ihr Di-Niedrigalkylacetal mittels Umsetzung einer Benzaldchydverbindung der Formel 
 EMI5.3 
 

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 ratur   zwischen-80  C   und 00 C und nötigenfalls weiterer Behandlung des Produkts mit einer Säure hergestellt werden. 



   Andererseits kann die Ausgangsverbindung (IV) mittels Umsetzung einer Aldehydverbindung (III) oder eines Di-Niedrigalkylacetals derselben mit einem Acetylenderivats der Formel   R-CO-C = C-CO-R   (VIII), worin    Ri   eine Niedrigalkoxygruppe ist, und R2 die gleiche Bedeutung wie oben hat, unter den gleichen wie in der Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) erwähnten Bedingungen, gegebenenfalls Einführung einer Schutzgruppe auf die Hydroxygruppe an der Position 4 des Produktes und darauffolgender Hydrolyse des Esteranteils (R an der Position 3 derselben auf herkömmliche Weise hergestellt werden. 
 EMI6.4 
 tionsmischung wird unter reduziertem Druck konzentriert.

   Der Rückstand wird   Silicagelsäulenchromatographie     [Lösungsmittel : Hexan/Äthylacetat (2 : 1)] unterworfen,   und das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei   5,   2   g 1- (3, 4-DimeÙ1oxyphe-   nyl)-2,3-bis(hexyloxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln erhalten werden. 



   Fp. 67  C 
 EMI6.5 
 
3H),   7, 53   (s, 1H), 12, 37 (s,   IH)     IR Nujol (cm'b : 1720,1660, 1590,1520 Max  
Beispiele 2 bis 6
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei die in Tabelle 2 aufgezählten Verbindungen erhalten werden. 



   Tabelle 2 
 EMI6.6 
 

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 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 Mischung wird bei   Raumtemperatur30 Minuten tang gerührt.   Die Reaktionsmischung wird unterreduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel unter reduziertem Druck zu entfernen.

   Der Rückstand wird mittels   Silicagelsäulenchromatogrnphie     [Lösungsmitte ! : Chloroform] gereinigt,   und das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 1, 6 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonyl-3-n-hexyloxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln erhalten werden. 



   Fp.   119 bis 1200 C   
 EMI8.2 
 : o, 6-l, 9 (m, llH), 3, 20 (s, 3H), 3, 36Beispiele 8 bis 24
Die entsprechenden Ausgangsverbindungcn werden auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, behandelt, wobei die in Tabelle 3 aufgezählten Verbindungen erhalten werden. 



   Beispiel 19 wird unter Verwendung von   2, 3-Isopropylidendioxypropanol   als Ausgangsverbindung (V) anstelle von   n-Hexylalkohol durchgeführt, gefolgt   von Behandlung des Produktes   mit Trifluoressigsäure zur Entfernung   der Schutzgruppen (d. h. Isopropylidengruppe, welche zum Schutz der benachbarten Hydroxygruppen und der Schutzgruppe der Hydroxygruppe an Position 4 des Naphthalinderivates (I) davon verwendet wird). 



   Tabelle 3 
 EMI8.3 
 In den Beispielen 8 bis 23 ist der Ring A eine Gruppe der Formel : 
 EMI8.4 
 Andererseits ist der Ring A im Beispiel 24 eine Gruppe der Formel : 
 EMI8.5 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 
 EMI12.4 
 
 EMI12.5 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
    (1-b)von -70 bis -500   C etwa 15 Minuten lang unter Rühren durchgeführt. Die Mischung wird   bei -70 bis -600 C   etwa 15 Minuten lang gerührt, und eine Lösung von 105, 5 g von   3, 4-Dimethoxybenzaldehyd   in 300 ml Tetrahydrofuran wird   bei -700", bis -500   C etwa 15 Minuten lang dazugefügt.

   Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 15 Minuten lang gerührt und in 2 Liter Wasser gegossen. Weiters werden 4 Liter Äthylacetat dazugegeben. Nach dem Schütteln der Mischung wird die organische Schichte davon abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung anorganischer Materialien filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 266 g von   2- (3, 4-Dimethoxy- C (- hydroxybenzyl) -3, 4, 5-trimethoxybenzal-   dehyd-dimethylacetal als gelbes Öl erhalten werden. 



   IR     ' (cm' ) :   3450, 1600
Max (2) 266 g des Produktes werden in 95   ml Benzol gelöst,   und 95 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 300 mg   p-Toluolsulfonsäuremonohydrat   werden   dazugefügt   Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. 



  Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck einge- 
 EMI13.2 
 Prismen erhalten werden. 



   Fp. 178 bis 1790 C (3) 100 ml wasserfreier Petroläther werden zu 7, 0 g Natriumhydrid (61, 4 % Mineralöldispersion) dazugegeben. 



  Nach dem Rühren wird Petroläther daraus entfernt. 50 ml Dimethylformamid werden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wird auf 00 C abgekühlt. Eine Lösung von 72, 9 g des Produktes aus Absatz (2) in 500 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 20 Minuten lang hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang   gerührt. 18   g   Methoxymethylchlorid   werden bei   ot 15   Minuten lang dazugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in 700 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck eingedampft.

   Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 78 g von   1- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-2, 3-bis (methoxycarbonyl)-4-methoxymethoxy-6, 7, 8-   trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln erhalten werden. 



   Fp. 930 C (4) 14, 2 g des Produktes werden in 420 ml Dioxan gelöst. Eine Lösung von 16 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 60 ml Wasser und 120 ml Methanol werden tropfenweise bei   10    C 10 Minuten lang dazugegeben. 



  Die Mischung wird bei Raumtemperatur 36 Stunden lang stehengelassen und zur Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml Wasser gelöst. Eine Mischung von 26, 8 ml 35%-iger Salzsäure und 100 ml Wasser wird unter Rühren und Eiskühlung dazugegeben, und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 10, 5   1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonyl-4-methoxymethoxy-6,7,8-trime-   thoxy-3-naphthoesäure als farblose Prismen erhalten werden. 



   Fp. 1140 C (zers. )   Referenzbeispiele   2 und 3
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie im Referenzbeispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden. 



   (2) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonyl-4-benzyloxy-6,7,8-trimethoxy-3-naphthoesäure
Fp.   1720 C   (zers. ) (3) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonyl-4-benzyloxy-7,8-methylendioxy-3-naphthoesäure
Fp. 222  C   Referenzbeis. piele 4 bis   7
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie im Referenzbeispiel 1- (1) beschrieben, behandelt, wobei die in Tabelle 6 aufgezählten Verbindungen erhalten werden. 



   Tabelle 6 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 
 EMI15.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI15.6 <Desc/Clms Page number 16> jedes von R3 und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder eines von R3 und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, RS eine von i) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohtenstoffatomen mit 1 oder 2 Substitucnten ausgewählt aus einer 5-oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe, einer Phenylgruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Alkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Dialkylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe und einem Halogenatom, ii) eine 5- oder 6-gliedrige, Stickstoff enthaltende,
    monocyclische, heterocyclische Gruppe, iii) eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, iv) eine Alkylgruppe mit 5 bis lOKohtenstoffatomen oder v) eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert, und jedes von R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und deren Salze.
    2. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge eines Naphtalinderivates der Formel EMI16.1 enthält, worin die Substituenten dieselbe Bedeutung haben wie im Anspruch 1, für die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämie und/oder Arteriosklerose.
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