CH627743A5

CH627743A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine.

Info

Publication number: CH627743A5
Application number: CH762380A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Eberlein; Eberhard Dr Kutter; Joachim Dr Heider; Volkhard Dr Austel; Rudolf Dr Kadatz; Willi Dr Diederen; Juergen Dr Daemmgen; Walter Dr Kobinger; Christian Dr Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-03-06
Filing date: 1980-10-13
Publication date: 1982-01-29
Also published as: PH12050A; US4038407A; ES452391A1; RO68209A; BG25212A3; CS196302B2; SU640661A3; ATA67576A; AT345806B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der Formel I

3

627743

N-(CHp) -N-CH-CH.

in der

Ri ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxygruppe;

R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit Rj die Methylendioxy- oder Äthylendioxy-gruppe;

R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen;

R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe; R6 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R5 die

Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe; und n die Zahl 2 oder 3

bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Für die bei der Definition der Reste R3 und R4 erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste R5 und R6 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Iso-propoxygruppe in Betracht.

Die Verbindungen der obigen Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.

Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

0

in der R! bis RG und n wie eingangs definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R3 ein Wasserstoff atom darstellt, nieder-alkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, Wasser oder Äthanol, zweckmässigerweise mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink-Eisessig, Zinn-Salzsäure oder Zinn-(II)-chlorid-Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man eine Verbindung der Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylie-rung, z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Al-kylhalogenid oder Dialkylsulfat, niederalkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.

Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht:

A =< 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phe-

nyläthyI-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydro-chlorid;

B = 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phe-nyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydro-chlorid;

C = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydro-chlorid; und

D = 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phe-nyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydro-chlorid.

1. Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten Meerschweinchen:

An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg i.v. gegeben.

Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz:

Dosis Substanz mg/kg i.v.

n

Prozentuale Verminderung der Herzfrequenz

0,5

3

-23,5

1,0

3

-36,1

2,0

3

-47,2

A 5,0

3

-51,6

10,0

3

-59,1

20,0

3

-67,2

2. Wirkung auf die Herzfrequenz an Meerschweinchen-

Vorhöfen:

Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95 % 02 + 5 % C02) versorgt und konstant bei 30°C gehalten. Die Kontraktionen wurden isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungen von 10~5 g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz.

In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von 10-5 g/ml angegeben.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Substanz Frequenzverminderung in %

A -52

B -60

C -51

D -48

3. Akute Toxizität:

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet [siehe J. Pharmacol. exp. Therap. 96 (1949) 99]:

Substanz LDso

A 98 mg/kg i.v.

A 1.570 mg/kg p.o.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]~ -propyl)-piithalimidin-hydrochlorid a) 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-

-propylj-phthalimid

5,04 g (0,02 Mol) l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-

-methylamino]-3-amino-propan und 2,06 g (0,02 Mol) Phthalsäureanhydrid werden in 100 ml Eisessig gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Chloroform-Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält die gewünschte Substanz als amorphes Produkt.

Ausbeute: 6,1 g (79,8% der Theorie).

Rf-Wert (Benzol/Aceton = 1/1): 0,4.

b) 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-

-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

6,1 g (159 mMol) 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimid, gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 10 g Zinkstaub versetzt und durch 3stün-diges Kochen unter Rückfluss reduziert. Zur Abtrennung des Zinkstaubes wird die noch heisse Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das

Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt. Durch Fällung aus ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches nach dem Digerieren in Essigester einen Schmelzpunkt von 5 146 - 148°C besitzt.

Ausbeute: 2,25 g (35% der Theorie).

Beispiel 2

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-10 -methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthälimid

Hergestellt analog Beispiel la durch Kondensation von 15 4,5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid mit l-[2-(3,4-Dimethoxy--phenyl)-äthyl-methylamino]-3-amino-propan in Eisessig. Schmelzpunkt: 91 - 93°C.

b) Hergestellt analog Beispiel lb durch Reduktion von 5,6-20 -Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methyl-

amino]-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig. Schmelzpunkt: 170 - 172°C.

Beispiel 3

25 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-amino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-amino ]-propyl)-phthalimid

30 Hergestellt analog Beispiel la durch Kondensation von 4,5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid mit l-[2-(3,4-Dimeth-oxy-phenyl)-äthylamino]-3-amino-propan in Eisessig.

RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,25.

35 b) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-aminoj-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel lb durch Reduktion von 5,6--Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-40 -propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.

Schmelzpunkt: 207 - 209°C.

Beispiel 4

5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-45 -methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthalimid

3,5 g (18 mMol) 4,5-Methylendioxy-phthalsäureanhydrid 50 und 4,5 g (18 mMol) l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3-aminopropan werden in 100 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Chloroform-Lösung nacheinander mit ge-55 sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält die gewünschte Substanz als amorphes Produkt.

Ausbeute: 4,8 g (63% der Theorie).

60 RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,6.

b) 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

4,8 g (11 mMol) 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-di-65 methoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimid, gelöst in 40 ml Eisessig, werden mit 5 g Zinkstaub versetzt und zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Zinkstaub aus der heissen Lösung ab

5

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filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man löst den Rückstand in Chloroform und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches einen Schmelzpunkt von 237 bis 239°C besitzt.

Ausbeute: 1,5 g (30% der Theorie)

berechnet: C 61,53 H 6,51 N 6,24 Cl 7,90 gefunden: C 61,50 H 6,49 N 6,24 Cl 7,85

Beispiel 5

5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthalimid

Hergestellt analog Beispiel 4a durch Kondensation von 4,5-ÄthyIendioxy-phthalsäureanhydrid mit l-[2-(3,4-Di- . methoxy)-phenyläthyl-methylamino]-3-amino-propan in Eisessig.

RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,5.

b) 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4b durch Reduktion von 4,5--Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methyl-amino]-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig. Schmelzpunkt: 208 - 210°C berechnet: C 62,26 H 6,75 N 6,05 Cl 7,66 gefunden: C 62,10 H 6,84 N 5,90 Cl 7,67

Beispiel 6

5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimid

2,7 g (10 mMol) 4,5-Methylendioxy-N-(3-chlorpropyl)--phthalimid und 1,8 g (10 mMol) 3,4-Methylendioxy-phenyl-äthyl-N-methylamin werden in 20 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 2,8 g (20 mMol) pulverisiertem Ka-liumcarbonat 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) und erhält nach dem Eindampfen der Hauptfraktion 2,1 g (51% der Theorie) der gewünschten Verbindung.

Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,6.

b) 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4b durch Reduktion von 4,5--Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthaIimid mit Zinkstaub in Eisessig. Schmelzpunkt: 206 - 208°C berechnet: C 61,04 H 5,82 N 6,47 Cl 8,19 gefunden: C 61,10 H 6,07 N 6,74 Cl 8,45

Beispiel 7

5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimid

Hergestellt analog Beispiel 6a durch Umsetzung von 4,5-.-Äthylendioxy-N-(3-chlorpropyl)-phthalimid mit 3,4-Methy-

lendioxy-phenyläthyl-N-methylamin in Chlorbenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,5.

b) 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4b durch Reduktion von 4,5--Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig. Schmelzpunkt: 180 - 182°C berechnet: C 61,81 H 6,09 N 6,27 Cl 7,63 gefunden: C 61,70 H 6,12 N 6,12 Cl 7,94

Beispiel 8

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl--methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimid

Hergestellt analog Beispiel 6a durch Umsetzung von 4,5--Dimethoxy-N-(3-chlorpropyl)-phthalimid mit 3,4-Methylen-dioxy-phenyläthyl-N-methylamin in Chlorbenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

R£-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,7.

b) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimid.in-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4b durch Reduktion von 4,5--Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-me-thylamino]-propyl)-phthafimid mit Zinkstaub in Eisessig. Schmelzpunkt: 235 - 237°C

berechnet: C 61,53 H 6,51 N 6,24 Cl 7,90 gefunden: C 61,45 H 6,63 N 6,27 Cl 7,92

Beispiel 9

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenylisopropyl--methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Dimethoxy-2N-(3-[2-'(3,4-dimethoxy)-phenylisopro-pyl-methylamino]-propyl)-phthalimid

Hergestellt analog Beispiel 6a durch Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-N-(3-chlorpropyl)-phthalimid mit 3,4-Dimeth-oxy-phenyl-isopropyl-N-methylamin in Chlorbenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,9.

b) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenylisopro-pyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4b durch Reduktion von 4,5--Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenylisopropyl-me-thylamino]-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig. Schmelzpunkt: 183 - 185°C

berechnet: C 62,68 H 7,36 N 5,85 Cl 7,40 gefunden: C 62,50 H 7,42 N 5,92 Cl 7,30

Beispiel 10

5,6-Methylendioxy-2N-(2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 4,5-Methylendioxy-2N-(2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthyl-methylamino]-äthyl)-pthalimid

Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4,5-Methylendioxy--phthalsäureanhydrid und l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)--äthyl-methylamino]-2-amino-äthan.

RrWert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,55.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

b) 5,6-Methylendioxy-2N-(2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-

-methylamino]-äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4b durch Reduktion von 4,5-Methylendioxy-2N-(2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-äthyl-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.

R(-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,4.

Beispiel 11

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylaminoj-propyl-phthalimidin-hydrochlorid

5 g (12,1 mMol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydro-chlorid.

Ausbeute: 3,2 g (57 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 170 - 172°C.

Beispiel 12

5,6-Dimethoxy-2N-(3-12-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n--propylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,5 g (5,5 mMol) 5,6-Dimethoxy-2N-

-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl)-phthalimi-din in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brom-propan und 5 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz ab-5 filtriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure.

Ausbeute: 0,8 g (29% der Theorie).

Schmelzpunkt: 120 - 122°C (Aceton/Methanol).

10

Beispiel 13

5,6-Dimethoxy-2N-(2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl--methylamino]-äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid

15 3,81 g (15 mMol) N-(2-BromäthyI)-5,6-dimethoxy-phthal-imid werden zusammen mit 6 g 3,4-Dimethoxyphenyläthyl--N-methylamin in 40 ml Xylol 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es entsteht 5,6-Dimethoxy-2N-(2-[2-(3,4-dimethoxy)--phenyläthyl-methylamino]-äthyl)-phthalimid. Der nach dem 20 Einengen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung analog Beispiel lb durch Reduktion mit Zinkstaub in Eisessig in die gewünschte Verbindung übergeführt.

Ausbeute: 1,35 g (21% der Theorie). 25 Schmelzpunkt: 149 - 151°C.

Analog den Beispielen 1 bis 13 wurde noch folgende Verbindung hergestellt:

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n--propylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid 30 Schmelzpunkt: 120 - 122°C.

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der Formel I

r„ h h j- (ch2)n-n-ch-ch2 5 (i)

in der

Rj ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxy-gruppe;

R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxy-gruppe;

R3 und R„ die gleich oder verschieden sein können, Was- ■

serstoffatome oder niedere Alkylgruppen;

R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe; R6 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R5 die

Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe; und n die Zahl 2 oder 3

bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

n-(ch2)n-n-ch-ch2

IV

-«

(II)

R-|'

in der R/, R2', Rs' und n wie eingangs definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ia in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über-s führt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der Formel Ib

10

15

N-(CH2)n-N-CH-CH2-^^^ 5

(Ib)

V

in der n wie im Patentanspruch 1 definiert ist;

R3" und R4", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen;

Ri" und R2" je eine Methoxygruppe in 5- und 6-StelIung oder zusammen die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;

R5" ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe; 25 Re" eine niedere Alkoxygruppe, wobei

R5" und Rj." nicht gleichzeitig in 3- und 4-Stellung niedere

Alkoxygruppen darstellen können; oder R5" und R6" zusammen die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in 2- und 3- bzw. 3- und 4-Stellung 3o bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIb

35 Ry in der Rj bis R6 und n wie eingangs definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der Formel Ia j y

^N-(CH2)n-N-CHjCH2-C V-°CH3 (ia)

ö och3

in der n wie im Patentanspruch 1 definiert ist;

Rj' ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe;

R2' ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe; und Rs' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säu-readditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa 0

40

R*"

Rc"

N- ( CH2 ) n-N-CH~CH2- ß

K"

(Hb)

R 11

6

in der Rj" bis R6" und n wie eingangs definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ib in ein physiologisch verträgliches Säureadditions-45 salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
4. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C

so durchführt.
5. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit naszie-rendem Wasserstoff oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchführt.

55 6. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach Patentanspruch 1, in der R3 Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Niederalkylderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Alkylieren in eine Verbindung der Formel I überführt, in der R3 eine nie-6o dere Alkylgruppe bedeutet.

N-(CH2)n-N-CH-CH2-^~\_ 0CH3 ^

OCH*

65