AT355581B - Verfahren zur herstellung neuer pyrido- benzodiazepinone und ihrer salze - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyrido- benzodiazepinone und ihrer salze

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AT355581B
AT355581B AT269379A AT269379A AT355581B AT 355581 B AT355581 B AT 355581B AT 269379 A AT269379 A AT 269379A AT 269379 A AT269379 A AT 269379A AT 355581 B AT355581 B AT 355581B
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pyrido
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In der DE-OS 2424811 wurden bereits Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel (I) beschrieben, die jedoch nicht in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sind. Diese Verbindungen weisen eine gute broncholytische Wirkung, einige auch eine bronchosekretolytische Wirkung auf. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass entsprechende, in 2-Stellung methylsubstituierte Verbindungen neben einer broncholytischen Wirkung noch eine wesentlich verstärkte bronchosekretolytische Wirkung aufweisen und damit sehr wertvolle Therapeutika für die Behandlung des Asthma bronchiale darstellen. 



   In der oben angeführten allgemeinen Formel (I) bedeuten
R, ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,
Rz eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-,   Cyc1ohexyl- oder Cyc1oheptylgruppe, R,   und R2 können zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom aber auch die Pyrroli- dino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Methylpiperazinogrup- pe, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können, bilden,
R3, R4 und   R 5, die   gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

     R s   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato- men. 



   Die für R, und   R 2   genannten Alkylgruppen können beispielsweise folgende Bedeutungen haben : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,   sek. Butyl, tert. Butyl,   Amyl, Isoamyl, n-Hexyl. 



   Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel   (1)   lassen sich wie folgt herstellen :
Durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in der   R , R,., R s, R s und   A wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die   Tosylgruppe. darstellt,   mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der R, und   R     2 die   oben angegebenen Bedeutungen besitzen. 



   Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuss des Amins der allgemeinen Formel   (111)   bei Temperaturen zwischen -20 und   +80 C.   Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton. 



   Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R, die Benzylgruppe bedeutet, lassen sich gegebenenfalls durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführen, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe geschieht durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 bar. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure. 



   Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung eines entsprechenden Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in Form eines Alkalisalzes, also z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumhydroxyd mit Dihalogenalkanen, beispielsweise mit   1-Brom-3-chlorpropan,   vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur erhalten werden. 



   Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel   (Ila)   lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in der   R 3   wie oben definiert ist und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 in der   R,,   und   R 5   wie oben definiert sind, bei Temperaturen oberhalb von   150 C,   gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetrahydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol, Butylglykol oder Sulfolan und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das   6, ll-Dihydro-5H-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-5-on   der Formel 
 EMI3.2 
 entsteht,

   welches anschliessend mittels eines Alkyljodids in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge oder mit einem Alkyljodid in Dimethylformamid und Natriumhydrid in Mineralöl durch Erhitzen bis zum Rückfluss zu dem entsprechenden Pyridobenzodiazepinon der Formel   (II),   umgesetzt wird (vgl. auch DE-PS Nr. 1238479 und Nr.   1251767).   



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhält man durch Verseifung von 2-Halogen-3-cyanopyridinen (hergestellt beispielsweise nach der Methode von Jahine, J. prakt. 



  Chemie 316,337 [1974]) mittels konzentrierter Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Salpetersäure. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen. 



   Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel   (I)   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere in sehr geringen Dosen stark wirksame Bronchosekretolytika. Daneben besitzen diese Verbindungen therapeutisch nutzbare antiasthmatische Eigenschaften auf Grund einer guten bronchospasmolytischen Wirkung. 



   Es wurden z. B. die Substanzen
A =   ll- (3-Diäthylamlnopropyl)-6, ll-dihydro-2, 6-dimethyl-5H-pyrido [2, 3-b] [l, 5] benzodlazepin-   -5-on-hydrochlorid,
B =   11- (3-Diäthylaminopropyl)-6, 11-dihydro-2, 6, 8, 9-tetramethyl-5H-pyrido [2, 3-b] [l, 5]   benzodi- azepin-5-on-hydrogenfumarat, auf ihre sekretolytische Wirkung und intravenöse akute Toxizität untersucht und mit den folgenden, durch die DE-OS 2424811 vorbeschriebenen Substanzen verglichen :
X = 11-(3-Diäthylaminopropyl)-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[ 2,3-b ] [1,5] benzodiazepin-5- -on-hydrochlorid, 
 EMI3.3 
 (N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl-6, ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido [2, 3-b] [l, 5]zodiazepin-5-on-hydrochlorid und
Z =   6, 11-Dihydro-11- (3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido [2, 3-b] [l, 5]   benzodiazepin- - 5-on-hydrochlorid. 



   Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i. v.-Applikation. Als Vehikel dienten 0, 1 ml einer   0, 9% igen Kochsalz-Lösung/10   g Tier. 



  Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die   LD ;, nach   Litchfield   u.   Wilcoxon berechnet. 



   Die Untersuchung auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von Perry, W. and Boyd, E. M. : J. Pharmacol. exp. Therap. 73, 65   [1941],   modifiziert von Engelhorn, R. und Püschmann,   S. :   Arzneim. Forsch. 21, 1045   [1971],   an männlichen Meerschweinchen mit einem Körper- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 gewicht von 450 bis 550 g durchgeführt, die durch i.   p.-Applikation   einer 25%igen Urethan-Lösung (1, 0 g/kg) narkotisiert waren.. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua   dest.   p. o. mit der Schlundsonde verabfolgt. Es wurden 5 Versuche pro Dosis durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-hPeriode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-h-Leerwert. 



   Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten. Diese Tabelle enthält neben den Werten für die akute Toxizität die Werte der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen. 



   Tabelle 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> durchschnittliche <SEP> prozentuale <SEP> LD <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus <SEP> nach
<tb>  g/kg <SEP> Veränderung <SEP> der <SEP> Sekretmenge <SEP> i. <SEP> v.-Applikation
<tb> per <SEP> os
<tb> mg/kg <SEP> Vertrauensgrenzen <SEP> bei
<tb> 95% <SEP> iger <SEP> Wahrscheinlich- <SEP> 
<tb> keit
<tb> A <SEP> 0,05 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> 15,4 <SEP> 14,8 <SEP> - <SEP> 16,1
<tb> 0, <SEP> 005 <SEP> + <SEP> 44
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> + <SEP> 83 <SEP> 9,9 <SEP> 9,3 <SEP> - <SEP> 10,4
<tb> 0, <SEP> 005 <SEP> + <SEP> 44
<tb> X <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 80 <SEP> 62, <SEP> 3 <SEP> 58, <SEP> 1-66, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 05 <SEP> + <SEP> 13
<tb> 0, <SEP> 005 <SEP> : <SEP> t <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Y <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 27, <SEP> 3-33, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 005 <SEP> :

   <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Z <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> + <SEP> 27 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 8-24, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 005 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangsprodukte :
Beispiel A : 6,11-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on
11, 3 g (0, 05 Mol) 6,11-Dihydro-2-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on, (hergestellt nach C. A. 74, 53868y, [1971]) 150 ml Dimethylformamid und 2, 8 g 50% iges Natriumhydrid in Mineral- öl wurden 1 h bei 30 C unter Stickstoff gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von 10, 7 g (0, 075 Mol) Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren tropfenweise versetzt.

   Man erhitzte 3 h unter Rühren im   100 C   heissen Ölbad, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Natriumcarbonatlösung. Man saugte ab, wusch mit Wasser und kristallisierte aus Xylol um. 



   Schmelzpunkt : 192 bis 194 C, Ausbeute : 80% der Theorie. 



    CHN, 0 (239, 3)    
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 70,28 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Gef.: <SEP> 70,10 <SEP> 5,50 <SEP> 17,62
<tb> 
 
 EMI4.3 
 
38 g (0, 15 Mol) 6,11-Dihydro-2,8,9=trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 8, 4 g (0, 18 Mol)   50% iges   Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 31, 4 g (0, 22 Mol) Methyljo- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 did in 50 ml Dimethylformamid zu und erhitzte unter Rühren 2 h im   100 C   heissen Ölbad. Man dampfte im Vakuum ein, fügte Eis zu und rührte, bis der anfangs ölige Rückstand kristallisiert. 



  Man saugte die Kristalle ab und kristallisierte aus n-Propanol um. 



   Schmelzpunkt : 217 bis 219 C, Ausbeute : 65% der Theorie. 



   C,6 H 17 N 30 (267, 3) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> 15, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel   C : 2-Chlor-4, 6-dimethyl-nicotinsäure  
15 g   2-Chlor-3-cyano-4, 6-dimethylpyridin (jahine, J.   prakt. Chem. 316,337 [   (1974])   in 40 ml konz. Schwefelsäure und 13 ml rauchender Salpetersäure wurden unter Rühren erwärmt. Bei   95 C   setzte eine exotherme Reaktion ein. Durch Kühlen mit Eiswasser wurde die Temperatur bei 95 bis 1000C gehalten. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wurde weitere 30 min bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen goss man auf Eis, stellte mit Ammoniak auf pH 3 bis 4 ein.

   Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Kochen mit Toluol am Wasserabscheider entwässert. Die Substanz schmolz nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 159 bis   160oc.   



   Ausbeute : 80% der Theorie. 



    C, H. C1NO, (185, 6)    
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 77 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 34 <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 10 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 55
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 85 <SEP> 4, <SEP> 36 <SEP> 19, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel D : 6, ll-Dihydro-2,   4-dtmethyl-5H-pyrido     [2, 3-b] [ l, 5]   benzodiazepin-5-on
9, 3 g 2-Chlor-4, 6-dimethyl-nicotinsäure und 5, 41 g o-Phenylendiamin wurden in 25 ml Butylglykol unter Rühren 90 min auf 1700C erhitzt. Man kühlte anschliessend auf   60 C   ab und goss auf Eis. Mit Ammoniak wurde auf pH 8 eingestellt, es wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 
 EMI5.3 
 einem Schmelzpunkt von 297 bis   299OC.   



   Ausbeute : 53% der Theorie. 



    C14 H 13 N sO (239, 3)    
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 28 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 70,50 <SEP> 5, <SEP> 55 <SEP> 17,75
<tb> 
 
Beispiel E   : 6, 11-Dihydro-2, 4, 6-trimethyl-5H-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-5-on  
24 g   6, 11-Dihydro-2, 4-dimethyl-5H-pyrido [2, 3-b] [l, 5] benzodiazepin-5-on,   300 ml Dimethylformamid und 5,7 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 1 h unter Stickstoff gerührt. Dann wurde eine Lösung von 21, 3 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte 3 h im 1000C heissen Ölbad, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Wasser.

   Man saugte ab, trennte an einer Kieselgelsäule vom gleichzeitig entstandenen   2, 4, 6, 11-Tetramethyl-Deri-   vat ab und kristallisierte aus Xylol um. 



   Schmelzpunkt : 272 bis   273 C,   Ausbeute : 36% der Theorie. 



   C   H     l5N   P (253, 3) 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 40 <SEP> 6, <SEP> 06 <SEP> 16, <SEP> 73 <SEP> 
<tb> 
   Beispiel F : 11- (3-Chlorpropyl)-6, 1l-dihydro-2,   4,   6-trimethyl-5H-pyrido     [ 2, 3-b J[ 1, 5]   benzodiazepin-   - 5-on   
2, 47 g 6,11-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5] benzodiazepin-5-on wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,76 g   50% igem   Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 1 h bei Raum- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 temperatur gerührt. Dann wurden 1,7 ml 1-Brom-3-chlorpropan zugefügt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Nach dem Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylenchlorid versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit einem Gemisch von 7 ml Chloroform und 7 ml Essigester verrührt und dann abgesaugt. Der Nutscheninhalt 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  (3-Chlorpropyl)-6, <SEP> ll-dihydro-2, <SEP> 4, <SEP> 6-Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel G   : 6, l l-Dihydro-2, 4, 8 (oder9)-trimethyl-5H-pyrido [2, 3-b] [l, 5]   benzodiazepin-5-on
93 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 61 g 3, 4-Diaminotoluol wurden in 60 ml Sulfolan unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nach 20minütigem Erhitzen auf 200 bis   210 C   wurde auf   100 C   abgekühlt und der Kolbeninhalt unter Rühren auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde mit 500 ml 20%iger Essigsäure verrührt, der unlösliche Anteil wurde abgesaugt und aus 90%iger Essigsäure unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.

   Nach einem weiteren Umkristallisieren aus   90% igem   Dimethylformamid Schmelzpunkt 272 bis   276 C.   



   Ausbeute : 32% der Theorie. 



    CIs HIs N sO (253, 3)    
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 00 <SEP> 5, <SEP> 89 <SEP> 16, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel H   : 6, 1l-Dihydro-2, 4, 6, 8 (oder 9) -tetramethyl-5H-pyrido[2, 3-b][ 1, 5]   benzodiazepin-5-on   12,   7 g 6,11-Dihydro-2,4,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5] benzodiazepin-5-on, 130 ml Dimethylformamid und 2, 4 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 min unter Stickstoff im   60 C   warmen Ölbad gerührt. Dann wurde eine Lösung von 8, 5 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte 1 h im 1200C heissen Ölbad, und dampfte im Vakuum ein.

   Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. 



  Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand aus einem Benzin (Kp. 100 bis 140 C) - Xylol-Gemisch (1:1) umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 200 bis 204 C, Ausbeute : 65% der Theorie. 



     C,   H 17 N 30 (267, 3) 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 90 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 15, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel   I : 6, ll-Dihydro-2,   4,8,   9-tetramethyl-5H-pyrido     [2, 3-b ] (1, 5]   benzodiazepin-5-on
52, 0 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-niotinsäure und 38,0 g 4,5-Dimethyl-o-phenylendiamin wurden in 150 ml Sulfolan im   220 C   heissen Ölbad erhitzt. Nach 45 min liess man auf   100 C   abkühlen und goss auf Eis. Mit Ammoniak wurde neutralisiert und nach mehreren Stunden der Niederschlag abgesaugt.

   Man verrührte diesen Niederschlag mit verdünnter Essigsäure, saugte nach einstündigem Rühren ab und kristallisierte aus 80%iger Essigsäure um. 



   Schmelzpunkt : 264 bis 268 C, Ausbeute : 34% der Theorie. 



     C 16 H 17Ns0   (267,   3)   
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 00 <SEP> 6, <SEP> 52 <SEP> 15, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Beispiel J   : 6, ll-Dihydro-2, 4, 6, 8, 9-pentamethyl-5H-pyrido [ 2, 3-b] [ 1, 5]   benzodiazepin-5-on   6,   7 g 6,11-dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on, 150 ml Dimethylformamid und 1, 4 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 min bei   50 C   unter Stickstoff gerührt. Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 7, 1 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach   Istündigem   Erhitzen im 1200C heissen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. 
 EMI7.1 
 
4, 6, 8, 9, 11-HexamethylverbindungSchmelzpunkt : 225 bis 227 C, Ausbeute : 63% der Theorie. 



    CHN, 0 (281, 4)    
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 57 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 93
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 72,50 <SEP> 6,80 <SEP> 15,00
<tb> 
 
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte (bei Verwendung einer Kieselgelsäule zur Reinigung diente gewöhnlich ein Gemisch von Chloroform + Methanhol + Cyclohexan + konz. Ammoniak im Verhältnis von 68 : 15 : 15 : 2 Vol.-Teile) :
Beispiel 1 : 11-(3-Diäthylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]] 1,5] benzodiazepin-5-on   2,   5 g 11-(3-Chlorpropyl)-6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5] benzodiazepin-5 on wurden mit 50 ml Diäthylamin 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Diäthylamin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst.

   Man versetzte diese Lösung mit verdünnter Salzsäure, schüttelte und sättigte die wässerige Phase nach dem Abtrennen mit Kaliumcarbonat. Nun wurde mit Chloroform ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzin   (Kp. 100   bis   140 C)   umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 76 bis   78 C,   Ausbeute : 43% der Theorie. 



   Das Hydrochlorid, hergestellt aus der Base mit Salzsäure in Acetonitril, schmilzt bei 274 bis   275 C   unter Zersetzung (umkristallisiert aus Äthanol). 



   Beispiel 2 : 11-(3-Diäthylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on   1,   0 g 11-(3-Chlorpropyl)-6,11-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][ 1,5] benzodiazepin-5-   - on   wurden mit 30 ml Diäthylamin 14 h lang unter Rückfluss erhitzt. Man destillierte im Vakuum das Diäthylamin ab und löste den Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure versetzt, geschüttelt und die wässerige Phase nach dem Abtrennen mit Kaliumcarbonat gesättigt. Dann schüttelte man mit Chloroform aus, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte ein. 
 EMI7.3 
 (3-Diäthylaminopropyl)-151 C in einer Ausbeute von 35% der Theorie. 



    CHN. O (366, 5)    
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 10 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 25 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 29 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 23 <SEP> 8, <SEP> 34 <SEP> 15, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 3 : 11-(3-Äthylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5] benzodiazepin-5-on
14 g 11- [3-(N-Äthylbenzylamino)-propyl ]-6,11-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on vom Kp. 0, 3 236 bis   238 C   wurden in 400 ml Methanol mit 5 g 10%iger Palladiumkohle bei   50 C   und 50 bar hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt.

   Dann kristalli- 
 EMI7.5 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> (3-Äthylaminopropyl)-6, <SEP> 11-dihy-Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 98 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP> 16, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 4 ; 11-(3-Diäthylaminopropyl)-6,11-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]-   benzodiazepin-5-on     5,   0 g 11-(3-Chlorpropyl)-6,11-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][ 1,5] benzodiazepin-   - 5-on   wurden mit 10 ml Diäthylamjin in 50 ml Dimethylformamid 15 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, löste den Rückstand in verdünnter Salzsäure, klärte mit Aktivkohle und filtrierte. Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und ausgeäthert und bis zur schwach sauren Reaktion mit Fumarsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrogenfumarat wurde aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 167 bis   169OC,   Ausbeute : 19% der Theorie. 



   Hydrogenfumarat :C27H36N4O5(496,6) 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 28 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 12 <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> 11, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.4 
 pin-5-on,
Schmelzpunkt : 104 bis 106 C, Ausbeute 48% der Theorie ;
6,11-Dihydro-2,6-dimethyl-11-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,5] benzodiazepin-5- - on,   Schmelzpunkt : 130oC,   Ausbeute 16% der Theorie ;
6,11-Dihydro-11-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5H-pyrido [2,3-b][1,5] benzodiazepin- - 5-on,
Schmelzpunkt : 134 bis   136 C,   Ausbeute 22% der Theorie. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen,   z. B.   in Tabletten, Dragées, Gelatinekapseln, Saft oder Aerosolsprays, allein oder zusammen mit andern Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 0, 05 bis 500   gg,   vorzugsweise 0, 5 bis 50   I1g,   die Tagesdosis   0, 15 gag   bis 1, 5 mg, vorzugsweise   1, 5 jig   bis 0, 15 mg. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> in der R, ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- men, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppe, wobei Rl und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidi- no-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Methylpiperazino- gruppe bilden können, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxy- gruppen substituiert sein können,
    R3'R und R 5'die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato- men bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R , R,,, R s, 6 und A wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom oder die Tosylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI9.2 in der R, und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bzw.
    in einem Überschuss des Amins der allgemeinen Formel (III) bei Temperaturen zwischen -20 und +80 C umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der R, die Benzylgruppe bedeutet, diese gewünschtenfalls anschliessend durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird, in der R, die Bedeutung eines Wasserstoffatoms aufweist und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als indifferentes Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton verwendet werden. EMI9.3 einer Benzylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R, die Benzylgruppe bedeutet, durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 bar erfolgt.
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