DD151408A5

DD151408A5 - Verfahren zur herstellung neuer pharmazeutisch aktiver phenylpiperazinderivate

Info

Publication number: DD151408A5
Application number: DD80219413A
Authority: DD
Inventors: Hans H Haeck; Feddo C Hillen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1979-03-01
Filing date: 1980-03-03
Publication date: 1981-10-21
Also published as: EP0015615A1; IL59489A0; DK84380A; IE800405L; AU5584880A; ES8200883A1; PH17025A; YU54680A; CS216525B2; FI800588A; JPS55141478A; ES488988A0; PL222294A1; ES495106A0; EP0015615B1; ATE2219T1; DE3061561D1; HU182070B; ES495105A0; SU1039442A3

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen pharmazeutisch wertvollen, antidepressivwirkenden Phenylpiperazinderivaten der allgemeinen Formel, worin R&ind1! Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino oder Ureido; R&ind2! Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R&ind3! Trifluormethyl oder ein Halogen; T Sauerstoff oder Schwefel und m gleich 1 oder 0 ist sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach fuer analoge Verbindungen bekannten Verfahren.

Description

Es sind verschiedene Phenylpiperazinderivate mit einer Vielzahl pharmakologischer Eigenschaften bekannt»

Die US-PS 2 722 529 bezieht sich z. B. auf Verbindungen der Formel 1 des Formelblattes, worin У eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine Acylgruppe, eine Sulphonyl- oder eine Carbamoylgruppe ist. Diese Verbindungen sollen eine starke sympathikolytiscbe Wirksamkeit und manchmal eine hypotonische Wirkung haben.

Außerdem offenbart die US-PS 2 833 770 eine Gruppe Verbindungen der allgemeinen Formel 2 des Formelblattes, wobei in der Formel E ein Chloratom oder ein Bromatom, E* ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist. Sine dieser Verbindungen ist ebenfalls für eine sympathikolytische Wirkung bekannt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht in der Herstellung neuer aggressionshemmender Wirkstoffe»

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Fhenylpiperazinderivate mit verbesserter pharmazeutischer Wirksamkeit herzustellen.

Es wurde festgestellt, daß Phenylpiperazinderivate der Formel 3 des Formelblattes, worin IL ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Ureidogruppe, Kg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Ε, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, 50ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und m gleich 0 oder 1 ist, und deren Salze eine starke aggressionshemmende Wirkung besitzen«

Wenn E₂ eine Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe. Wenn Ra Halogen ist, ist dies vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.

Auf de$ Grundlage ihres Aktivitätsverhaltens, der chemischen Zugänglichkeit und Stabilität werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:

1-^2"-(U-Ace tylamino) ät hyj-T-^-O-cblorphenyl) piperaz in, 1-^2-(N-Ace tylamino) ät hyl.7-4—( 3-trif luorme t hylphenyl) piperazin,

1-_i/2"-(Aminocarbonylamino)äthyl7-^zi—(3-chlorphenyl)piperazin, 1-^-(N-Aminocarbonylamino)äthyl7-4-(3-trif luorme thy Ipheny I) piperazin,

1-^~(N-Acetyl-N-me thylamino) äthyl7-4-(3-trif luorniet hylphenyl) piperazin,

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Λ-βί- (N-Met hoxycarb onylamino) at hylj-^— ( 3-1 rifluorme t hylphenyl) piperaz in,

piperazin,

1-^-(H-Ällophanoylamino)äthyl.7-^-(3-chloxphenyl)piperazin_l 1-_i^-(N-Allophanoylamino)äthyl_>7-^zb- (3-trifluormethylphenyI)-

piperazin,

1-2/2-(N-Acetylamino) athy^-^-U-^rif luormethylpheny1) pipera-

zin.-1-oxid,

-\ -^-(Ы-Ашіпо carb onylamino) ä t hy_l7-4- ( 3~* з?і£ luorme t hy^pheayl) -

piperaz in-1-oxid·

Überraachendervieise v?oo?de festgestellt, daß diese aggressionshemmende Wirkung der erfindungsgezaäß hergestellten Terbindungen nicht mit den sympathikolytischen Eigenschaften, die von den zuvor genannten und struktunuäßig eng verwandten Verbindungen bekannt sind, verbunden ist, wobei diese Eigenschaften für die Aggress ions hemmung unerwünscht sind.

Andere ebenfalls bei der Vervsendung als. aggress ions hemmende Mittel unerwünschte Nebenwirkungen z. B· dopaminolytische, muskelentspannende und sedative Eigenschaften, sind bei den Dosierungen, bei denen die aggressionshemmende Wirkung auftritt, nicht vorhanden.

Es ist äußerst überraschend, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine derartig starke und besonders selektive aggressionshemmande Wirkung zeigen, da strukturell sehr eng verwandte Verbindungen ein ganz anderes pharmakologisches Aktivitätsverhalten aufweisen.

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In der beigefügten Tabelle wird die aggressionshemmende Wirkung einiger erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen mit zwei aus der Ш-НЗ 2 722 529 bekannten Verbindungen und mit einer verwandten Verbindung, die in den Schutzbereich der ÜS-PS 2 833 770 fällt, verglichen·

Sowohl die in der Tabelle aufgeführten neuen Verbindungen als auch die bekannten Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel 4 des Formelblattes, worin die Symbole die in der Tabelle aufgezeigte Bedeutung haben.

Tabelle

Z m ρ EDe_n Bemerkungen

CH₃	H	3-CI	0	0	2	1,8	neue Verbindung
\^ Χ1<·ν	H	3-CF₃	0	0	2	0,7	Il
NH₂	H	3-ci	0	0	2	2,3	ti
NH₂	H	3-CF₃	0	0	2	1,3	It
H	H	3-ci	0	0	2	1,5	It
H	H	3-CF₃	0	0	2	1,7	H
CH₃	CH₃	3-CF₃	0	0	2	0,9	ti
CH₃	H	3-Br	0	0	2	2,6	It
CH₃	C₂H₅	3-CF₃	0	0	2	3,2	It
CH₃O	H	3-ci	0	0	2	3,5	It
CH₃O	H	3-CF₃	0	0	2	0,6	H
CH₃	H	3-CF₃	S	0	2	1,6	ti
NH₂CONH	H	3-ci	0	0	2	2,3	ti
NH₂CONH	H	3-CFo	0	0	2	1,5	η
CHo	H		0	1	2	1,5	It
	H	3-CF₃	0	1	2	1,9	It

CH₃ H H 0 0 2 15 US-PS 2 722 529 Bsp. 12

NH₂ H H 0 0 3* 46 " ·» Bsp. 7

CH₃ H 2-Cl 0 0 2 18 " 2 833 770

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Die in der Tabelle aufgeführten ED^Q-Werte wurden in einem Versuch hinsichtlich der aggressionshemmenden Aktivität bei isolierten Mäusen ermittelt (Advances in Pharmacol. Jj5, (1967), 79)· Bei diesem Versuch wurden männliche Albinomäuse über einen Zeitraum von 4 Wochen isoliert gehalten und anschließend für den Versuch auf der Grundlage des vorhandenen Kampfverhaltens ausgesucht· Das Auswahlkriterium beruhte auf dem Auftreten von 3 oder mehr Kampfperioden innerhalb von 3 Minuten, nachdem eine nicht isoliert gehaltene.Ma us in den Käfig der isoliert gehaltenen Maus gesetzt wurde·

Die untersuchten. Verbindungen wurden der ausgewählten Maus oral verabreicht. Mit einer Dosis wurden 5 Mäuse behandelt. Sechzig Minuten nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wurden die Tiere wiederum auf ihr Kampfverhalten untersuchte Die betreffende Verbindung erwies sich in der verabreichten Dosis als unwirksam, wenn jetzt innerhalh von 3 Minuten, nachdem die nicht isoliert gehaltene Maus in den Käfig der isoliert gehaltenen Maus gesetzt wurde, 3 oder mehr Kampfperioden beobachtet wurden. Der ED,-Q-Wert des wirksamen Stoffes in mg qo kg Körpergewicht wurde aus den erhaltenen Ergebnissen berechnet.

Anhand der gefundenen BDj-Q-Werte erhält man den Bindruck, daß die neuen erfindungsgomäßen Verbindungen eine viel stärkere aggress ionshemmende Wirkung als die drei bekannten Verbindungen zeigen.

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Da bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die sympathikolytische Wirkung und auch andere unerwünschte Nebenwirkungen der erwähnten bekannten Verbindungen nicht festgestellt wurden, sind die neuen Verbindungen infolge ihres erstaunlich selektiven aggressionshemmenden Y/irkungsbildes ausgezeichnet geeignet, für die Behandlung aggressiven Verhaltens bei Mensch und Tier eingesetzt zu werden.

Für die Verwendung in der Humanmedizin werden zuerst die Bekämpfung aggressiver Symptome bei psychiatrischen Krankheiten und schwere Formen psychopathologischer Aggression in Betracht gezogen.

Als Anwendungsinöglichkeiten auf veterinärmedizinischem Gebiet müssen besonders jene Formen von Aggression betrachtet werden, die beim Transport von landwirtschaftlichen Haustieren und beim Zusammenbringen von Gruppen dieser Tiere auftreten.

Die Menge, die Häufigkeit und die Art und V/eise der Verabreichung können bei jedem einzelnen Fall je nach Art und Schwere dieser Störungen unterschiedlich sein. Für die Anwendung beim Menschen ist im allgemeinen je nach Verabreichungsart eine tägliche Dosis von 5 bis 500 mg und vorzugsweise von 25 bis 150 mg angemessen.

Für veterinärmedizinische Zwecke beträgt die vorzugsweise Dosis 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht je nach Art der Verabreichung.

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Die erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen und ihre Salze können entsprechend bekannten Standardverfahren zu solchen Zusammensetzungen -wie Pillen, Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten usw. verarbeitet werden, wobei die üblichen Hilfssubstanzen wie feste und flüssige Trägerstoffe verwendet werden·

Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säuren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Salze bilden können, kann man Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfon-Bäure, Benzoesäure usw, nennen«

Die Verbindungen der Formel 3 und ihre Salze können durch Verfahren hergestellt werden, die für die Synthese analoger Verbindungen geeignet sind· Die Erfindung betrifft daher die Herstellung von neuen Verbindungen und deren Salze·

Je nach der Bedeutung der Symbole IL-H,, Y und m können die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 zumindest durch eines der folgenden Verfahren gewonnen werden:

a) Reaktion einer Verbindung der Formel 5 mi* einem Ester (vorzugsweise dem Methyl- oder Ithylester) oder dem Amid von Methansäure oder Essigsäure·

Die Reaktion mit einem Ester wird vorzugsweise mit einem Überschuß des Esters, so daß der Ester auch als Lösungsmittel dient, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Esters durchgeführt·

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Die Reaktion mit dem Amid wird vorzugsweise ohne ein Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt (siehe J. Pharm. Soc. Japan, 62 (1942), 531).

b) Reaktion einer Verbindung der Formel 5 niit Alkalimetallcyanat, Harnstoff oder Nitrobiuret.

Die Reaktion mit einem AlkalimetalIcyanat wird vorzugsweise in ?/asser durchgeführt, zu dem eine äquivalente Menge einer Säure, z. B. Salzsäure oder Essigsäure, zugesetzt wurde· Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktion mit Harnstoff wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 130 bis 150 ⁰C Lösungsmittel durchgeführt.

c) Reaktion einer Verbindung der Formel 5 mit Essigsäurehalogsnid, dem Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder mit einem Methoxy- oder Äthoxycarbonylhalogenid. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, z. B, Essigsäure, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

d) Reaktion einer Verbindung der Formel 5 mit Methansäure oder Essigsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem Überschuß dor als Lösungsmittel dienenden Säure durchgeführt. Es kann auch ein reaktionsträges organisches Lösungsmittel wie z. B. Xylol in Verbindung oder auch nicht in Vorbindung mit einem wasserabsorbierenden

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Mittel oder einer "Wasserfalle" verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die neuen Verbindungen können auch durch die Reaktion einer Verbindung der Formel 6 mit einer Verbindung der Formel 7 erhalten werden. In diesen Formeln besitzen R*, R₂ und Ro die zuvor erwähnten Bedeutungen und ist X eine sogenannte abgehende Gruppe, vorzugsweise Chlor, Brom oder Tosylat. Die Reaktion kann sowohl mit oder ohne ein reaktionsträges organisches Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methylätbylketon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Petroläther. Als Säurebindemittel wird vorzugsweise Triäthylamin oder Kaliumcarbonat verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur und 60 ⁰C, und die Reaktionsdauer variiert zwischen ein paar Stunden bis ungefähr 20 Stunden.

Die neuen Verbindungen der Formel 3t worin z. B. IL Methyl ist, R₂ eine Alkylgruppe ist und R, die zuvor erwähnte Bedeutung hat, können auch durch die Reaktion einer Verbindung der Formel 3 die an dem Stickstoffatom nicht substituiert ist, mit einer Verbindung R₂Y, in der R₂ Alkyl und Y Halogen (vorzugsweise Jod) oder (SO^)₁Z₂ ist, hergestellt werden·

Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Benzol, MSO oder Dimethylformamid in Anwesenheit einer starken Base, wie z, B. KOH oder NaOH, unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt (siehe J. Org. Chem. 14 (194-9), Ю99).

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Unter ähnlichen Umstanden können Verbindungen der Formel 3i in der Щ Methyl ist, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel 8 mit einer Verbindung der Formel 9 hergestellt werden, wobei in den Formeln Rg, Ro und X die zuvor erwähnten Bedeutungen haben und R^ Methyl ist·

Außerdem können die Verbindungen der Formel 3 durch die Hydrierung einer Verbindung der Formel 10 mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator (z· B· Platinoxid oder Raney-Nickel in Anwesenheit einer Base wie Natriumacetat oder Natriumhydroxid) in Essigsäureanhydrid, und wenn es gewünscht wird, in Anwesenheit von Essigsäure hergestellt werden· Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, z· B. bei 50 ⁰C und 3»5 at V/ass erst off druck durchgeführt (siehe J. Org. Chem· 25_, (1960), 1658-1660),

Die neuen Verbindungen der Formel 3i worin R~ Trifluormethyl ist, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel 11, worin IU Trifluormethyl und X Halogen, vorzugsweise Brom, ist, mit einer Verbindung der Formel 12, worin E* und.R₂ die zuvor erwähnten Bedeutungen haben, erhalten werden·

Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, z, B· DMSO, in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, z· B. Na^CO^, durchgeführt· Das Reaktionsgemisch wird bei erhöhter Temperatur (100 - 180 ⁰C) einige Stunden lang gerührt (siehe die deutsche Offenlegungsschrift 2 024 826),

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Außerdem können die Verbindungen der Formel 3 durch die Umwandlung einer Verbindung der Formel 13, in der B^, und Еэ die zuvor erwähnte Bedeutung haben, mit 1,2-Dibromäthan hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Dioxan oder Butanol in Anwesenheit eines Säurebindemittels, z. B. KgCO^ bei einer Temperatur von 20 bis 120 ⁰C durchgeführt (siehe Arzneimittelchemie 2Z (11) (1977), 2077-2086).

Verbindungen der Formel 3, worin Eo Chlor oder Brom ist, können auch durch Diazotierung der entsprechenden Verbindung, in der Ε« eine Aminogruppe ist, mit NaNO₂ und HCl oder HBr hergestellt werden. Diese Baaktionsstufe wird in einem Überschuß der verdünnten Säure durchgeführt, zu der eine weitere Säure, z. B. Schwefelsäure, zugesetzt werden kann, um bei einer Temperatur von -10 bis +5 ⁰C die Reaktivität zu erhöben. Das sich daraus ergebende Eeaktionsgemisch wird anschließend mit £upfer-(I)-chlorid oder Kupfer-(I)-bromid oder mit Kupfer bei 20 bis 75 ⁰C, vorzugsweise unter Zugabe einer Menge konzentrierter HCl bzw. HBr, umgesetzt, wobei die 3-Chlor- bzw. die 3-Brom-Verbindung gebildet wird.

Die Verbindungen der Formel 3 können auch durch die Umwandlung einer Verbindung der Formel 14 mit einer Verbindung der Formel 15, wobei in den Formeln E^, B₂ und B« die zuvor erwähnten Bedeutungen aufweisen, erhalten werden. Diese Umwandlung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie z. B. Butanol in Anwesenheit eines Säurebindemittels wie E₂COo bei Temperaturen zwischen Baumtemporatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt (siehe Britische Patentschrift 934 739)·

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Daneben können die Verbindungen der Formel 3 unter ähnlichen Eeaktionsbedingungen durch die Eeaktion einer Verbindung der Formel 16 mit einer Verbindung der Formel 17» wobei in den Formeln It,, It, und E^ die zuvor erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden (siehe Coll. Czech· Chenu comnu 6 (1934), 211).

Verbindungen der Formel 3 des Formelblattes, worin T ein Schwefelatom ist, können durch die Eeaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel 3, worin T Sauerstoff ist, mit Phosphorpentoxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Xylol, !Toluol, Pyridin, Dioxan, Diäthyläther, Dichlormethan oder Acetonitril gewonnen werden. Diese Eeaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit von Natriumbydrogencarbonat oder Triäthylamin zur Solubilisierung des Phosphorpentoxids bei Temperaturen zwischen 0 ⁰C und Eaumtemperatur durchgeführt (siehe Indian J· Chenu (B), 14, 1976, Seite 999 und Synthesis 1973, 14-9).

Verbindungen der Formel 3» worin T ein Schwefelatom darstellt, können ebenfalls durch die Eeaktion einer Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel E¹¹NCS, worin in der E" eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, z. B, eine wahlweise substituierte Aroylgruppe, erhalten werden. Für diesen Zweck ist besonders die Benzoylgruppe geeignet. Das so erhaltene substituierte Thioharnstoffderivat kann mit einer Base (z. B. 2N NaOII) in einem Lösungsmittel wie Äthanol hydrolysiert vjerden,.Die Eeaktion mit E¹¹NCS wird in einem Lösungsmittel wie z. B, Aceton oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen Eaumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

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Verbindungen der Formel 3» worin m 1 ist, können durch Oxydation der entsprechenden Verbindung, worin m gleich O ist, hergestellt werden. Geeignete Oxydationsmittel sind Hydrogenperoxid, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peroxyessigsäure und Komplexe mit Hydrogenperioxid. Diese Oxidationsreaktion kann bei Temperaturen zwischen O ⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind reaktionsträge Lösungsmittel wie Wasser, Gemische aus Wasser und Aceton und organisehe.Lösungsmittel wie Alkohole (z. B, Äthanol), Ketone (z_e B, Aceton), Säuren (z, B, Essigsäure), Ester (z, B, Äthylacetat) und chlorierte Kohlewasserstoffe wie

Ausführungsbe ispiel Beispiel 1

1-/2"~CN~Fornrylamino)äthyl7~4-(3-chlorphenyl)piperazin

16,7 mMol (4,0 g) 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-chlorphenyl)pipera zin wurden in 20 ml Ameissnsäureäthylester 2 Stunden lang unter Kickfluß gekocht. Das Ee akt ions ge misch vjurde dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und nach Zugabe von 10 ml Toluol wurde es wiederum zur Trockne eingedampft, um den überschüssigen Ester zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Toluol/Petroläther auskristallisiert. Das Kristallisat wurde über Silicagel mit CH₂CI₂AIgthanol (95 i 5) als Eluationsmittel Chromatographisсh gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wurde die resultierende freie Base aus Äther/Potrolathör auskristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung hat einen Schmelzpunkt von 66,5...68 ⁰C.

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Beispiel 2

i-^-CN-Formylamino) äthyl7-4-(3-t rif luormethylphenyl) piperaginhydrochlorid

Die freie Base der Titelverbindung wurde auf identische Weise aus 1~(2-Aminoäthyl-4-(3-trifluo:methylphenyl)piperazin gewonnen.

Diese freie Base wurde in absolutem Äthanol aufgelöst und. eine äqüimolare Menge 21Ϊ alkoholische Salzsäure zugesetzt« Nach der Zugabe von Äther kristallisierte das Hydrochlorid aus. Die sich ergebende Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 163 bis 165 ⁰C.

Beispiel 3

1~/2-Cl^-Aminocarbonylamlno)äthyl7-^-(3-chlorphenyl)piperazin

25 bjMoI (6,0 g)1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin wurden in 50 ml Wasser und 25 ml 2N Salzsäure gelöst. Unter Rühren bei Eaur.tenperatur wurde eine Lösung von 60 шІЛоі (4,8 g) Kaliumcyanat in 37,5 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Nachdem dae Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde Na₂CO- zu der Suspension zugesetzt, bis eine basische Reaktion de3 Gemisches erfolgt. Das Kristallisat wurde abgesaugt und aus 4-0 ml Äthanol auskristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte oinen Schmelzpunkt von 163 bis 164 ⁰C,

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3,5 mMol (1,0 g) der Titelverbindung wurden in 16 ml absolutem Ithanol unter Erwärmen gelöst. Dann wurde eine äquimola-гѳ Menge alkoholischer 2N Salzsäure zugesetzt« Nach dem Abkühlen auf Kaumtemperatur wurde bis zum Auskristallisieren Äther zugegeben. Das auf diese Weise gewonnene 1-/^-(N-Aminocarbonylamino)-äthyl_i7-ⁱl—(3-chlorphenyl)piperazinhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 186 bis 187 ⁰C.

3,5 ffiMol (1,0 g) der Titelverbindung wurden unter Erwärmen in 13 ml absolutem Äthanol gelöst» Dann wurde eine in 1 ml absolutem.Äthanol gelöste äquimolaro Menge Methansulfonsäura zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurden 5 ml Ither zugegeben, und nach dem Abstehen über Nacht bei Baumtomperatur wurde das Kristallisat abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene 1-/2'-(N-Aminocarbonylamino)äthy].7-4-(3-chlorphenyl)piperazinmethansulfonat hatte einen Schmelzpunkt von 166,5 bis 167 ⁰C

3,4- mLlol (0,96 g) der Sitelverbindung wurden unter Erwärmen in 15 иі absolutem Äthanol gelöst. Dann wurden 1,7 n&lol ^H2^S04 (3*^{22 1}^ ^еіпѳг 1j°59 N H₂S0^-Lösung in Wasser) zugegeben. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur von 30 ⁰C abdestilliert. Dar Eückstand wurde aus Äthanol/lther auskristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene 1-^-(N-Aminocarbonylamino)äthyl7-4—(3-chlorphenyl)piperazinsulfat (2 : 1) hatte einen Schmelzpunkt von 176 bis 177 ⁰C

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Beispiel 4-

1 -.^/2- (N-Amino carb onylamino) ät hyl7-4-( 3-* ^if luorme t hy lphenyl) piperazin

Die Titelverbindung (Schmelzpunkt 143 bis 14-5 ⁰C) viurde in dor in Beispiel 3 beschriebenen V7eise aus 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin gewonnen»

3,1 mMol (1,0 g) der Titelverbindung wurden unter Erwärmen in 3 ml absolutem Äthynol gelöst. Dann isurde eine äquimolare Menge alkoholischer 2N Salzsäure zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Haumtemperatur vmrde bis zum Auskristallisieren Ithor zugesetzt. Das auf diese Tfeise gewonnene 1-^-(N-Aminocarbonylaiaino) ät hy 17-3— (3~trif luoriaet hylphenyl) pipera-. ζinhydroChlorid hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 203 ⁰C.

3,1 rnliol (1,0 g) der T it el verbindung wurden unter Erwärmen in absolutem Äthanol gelöst. Dann wurde eine äquimolare Menge Schwefelsäure zugesetzt. Nach dem Abkühlen 5 ml A'ther zugegeben, -worauf das Salz auskristallisierte· Das auf diese Weise gewonnene 1-/2"-(Ii-Aisinocarbonylamino)äthyl7-^zr-(trifluormothylphenyl)piperazinheiaisulfat (1 : 1) hatte einen Schmelzpunkt von 150 bis 151 ⁰C.

Eine LIenge der Titelverbindung «urde auf ähnliche Weise mit He thans с hvje folsäure in 1 -/2- (11-Amino carb onylamino )ät hyl7-4— (3-trifluomethylphenyl)piperazinmesylat mit einem Schmelzpunlct von 183,5 bis 184 ⁰C umgewandelt.

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Beispiel 5

1 -^2-(N~Aminocarb onyl-N-ät hy 1) aminoät hy]J~4— ( 3-t rif luormethylphenyl)piperazin

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Weise vmrde die Titelverbindung (Schmelzpunkt 136 bis 137 ⁰C) aus 1-^f-(N-AthyIramino)-äthyl7-4—(3-trifluormethylphenyl)piperazin gewonnen,

Beispiel 6

1-^-(N-Acetylarnino)äthy_il7-^zl—(3-trifluormethylphenyl)piperazin

20 EiMoI (5,2 g) von 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin wurden in 30 ml Eisessig gelöst. 37,5 mMol (3_f8 g) Essigsäureanhydrid wurden dem Gemisch zugesetzt, und anschließend v»urde das Gemisch 2 Stunden unter Bückfliiß gekocht. Dann wurde das Gemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine gesättigte Lösung Natriumcarbonat in Wasser vmrde dem Rückstand zugesetzt, und anschließend wurden 2 Extraktionen mit 100 ml Methylenchlorid durchgeführt. Nach dem Trocknen über K₂CO- und dem Abdestillieren von Methylenchlorid wurde der Rückstand aus Toluol/Petrol— äther auskristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 85 bis 87 ⁰C,

Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung mit Methansulfonsäure in 1-^2"-(N-Acetylamino)-äthyl7-^-(3-trifluoxt!iethylphenyl)piperaziniiiosylat mit einem Schmelzpunkt von 171,5 bis 173,5 ⁰C uageviandelt.

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3,2 idMoI (1,0 g) der Titelverbindung wurden unter Erwärmen in 5 ml absolutem Ithanol gelöst. 3,2 mMol (370 mg) Maleinsäure wurden zugegeben. Anschließend wurden 15 ml Äther zugesetzt, und nach dem Abkühlen da3 auskristallisierte Salz. Das auf diese Y/eise gewonnene i-^-CN-

äthyl.7~4—(3-trifluormet hy !phenyl) pipe razinmaleat (1 : 1) hatte einen Schmelzpunkt von 113 bis 115 ⁰C.

Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung mit Salzsäure in 1-^-(N-Acetylamino)äthyl7-4-(3-trifluormethylphenyl)piporazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199 ⁰C umgewandelt.

Beispiel 7

^<1~Z²"~CN-Acetyl-N-äthylamino)äthyl7-4-(3-trifluoriaethylphenyl)-piperazin

15 юМоі (4,5 g) 1-^-(H-Äthylamino)äthyl7--4-(3-trifluorsiethylphenyl)piperasin -wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Eine Lösung von 15 E¹MoI (1,2 g) Acetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die. Temperatur des Eeaktionsgemisches 40 ⁰C nicht überstieg. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Baumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde aus Isopropanol auskristallisiert, die gewonnene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 179 und 181 ⁰C.

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Beispiel 8

1~/2~(N-Formylamino)äthyl7-4-(3-chlorphenyl)piperazin

62 mMol (6,3 g) Essigsäureanhydrid wurde 67 mMol (3,0 g) Methansäure wurden 2 Stunden lang bei 50 bis 60 ⁰C gehalten. Dann wurde eine Lösung von 21 mMol 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-chlоrphenyl)piperazin in 15 ші absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches 4-5 ⁰C nicht überstieg. Nach dem Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bei 40 ⁰C entfernt* 16 ml Wasser und eine Menge Natriumhydrogencarbonat wurden (bis zur neutralen Reaktion) dem Rückstand zugesetzt. Anschließend -wurden zwei Extraktionen mit Methylenchlorid durchgeführt. Nach dem Waschen mit T/asser und Trocknen über Kaliumcarbonat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt» Dqt Rückstand viurde сhroinatоgrafisch über Silicagel mit Äthanol/25 % Ammoniak (95 : 5) als Eluation3mittel gereinigt. Diese Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand viurdö aus Ather/Petroläther auskristallißiert. Auf diese nieise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 66,5 bis 68 ⁰C erhalten.

Beispiel 9

1-/2"-(K~gormylamino) ät hy l7-4—(3-chlorphenyl) piperazin

16,7 mMol (4,0 g) 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin wurden in 20 ml Ameisensäure aufgelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Rauntеиреratur gerührt. Dann vjurden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf 50 ml LIethylenchlox'id folgten

- 21 - 57 112 11

Die Schichten wurden getrennt, und die Wasserschicht wurde wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden nit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt» Der Kickstand wurde chromatografisch über Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (95 J 5) als Eluationsmittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Bückstand aus Äther/Petroläther auskristallisiert. Die auf diese Weise gewonnene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 66,5 bis 68 ⁰C.

Beispiel 10 1-/2"-(N-Acetylamino)ä1;hyl7-^zf-(3-chlorphenyl)piperazin

45 ffiMol (8,7 g) 1-(3-Chlorphenyl)piperazin, 4-5 a&ol (5,4 g) N-Acetyl-2-chloräthylamin und 45 Шоі (6,2 ml) Triethylamin wurden unter Eühren zusammengenommen und 20 Stunden lang bei 60 bis 70 ⁰C gehalten. Anschließend wurden 50 ml ZN KOH-Lösung und 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die V/asserschicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten Methylenschichten wurden mit 15 ml Wasser gewaschen und über Κ^ΟΟ, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatografisch über Silicagel mit CH₂C1₂/L!ethanol (95 : 5) als Eluationsmittel gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde die resultierende freie Base aus Ithylacetat/Petroläther auskristallisiert, wobei die gewonnene Titelverbindung einen Schmelzpunkt von 96,5 bis 97,5 ⁰C hatte.

- 22 - 57 112 11

In der in Beispiel 4 beschriebenen V/eise wurde eine Menge der Titelverbindung mit Salzsäure in 1-^-(N-ACe tylamino)-äthyl7-4~(3-chlorphenyl)piperazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 ⁰G umgewandelt.

In der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wurde eine Menge der Titelverbindung mit Uethynsulfonsäure in 1-^-(N-Acetylamino)äthyl7-^-(3-chlorphenyl)piperazinmesylat mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173 ⁰C umgewandelt.

In der in Beispiel 4 beschriebenen Y/eise wurde eine Menge der Titelverbindung mit Schwefelsäure in 1-^2"-CN-Acetylamino)äthyl7"^z^~C3-chlorphenyl)piperazinsulfat (1 : 1) mit einem Schmelzpunkt von 121,5 bis 124 ⁰C umgewandelt.

Beispiel 11

(N-Ace tylamino) ä thy 17-4-(3-Trif luormet hylphenyl) pipe-

In dez* gleichen 7/eise -sie in Beispiel 10 beschrieben wurde die Titelverbindung (Schmelzpunkt 85 bis 87 ⁰C) aus 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin gewonnen. Eine Menge der so gewonnenen Titelverbindung wurde in der in Beispiel 4 beschriebenen V/eise in 1-_/2"-(N~Acetylamino)äthyl7-4— (3-trifluoraethylphenyl)piperazinsul£at (1 : 1) mit einem Schmelzpunkt von 119,5 bis 121,5 ⁰C umgewandelt.

- 23 - 57 112 11

Beispiel 12

1-^2-(N-Acetyl-N-met hylamino) äthyl.7-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinhydrochlorid (1 : 1)

In der in Beispiel 10 beschriebenen Weise tturde die freie Base der Titelverbindung in Form eines Harzes aus 1-O-Trifluormethylphenyl)piperazin und N-Acetyl-N-methyl^-chloräthylamin erhalten.

In der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wurde eine Menge der freien Base mit Salzsäure in die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184- ⁰C umgewandelt.

In der in Beispiel 4 beschriebenen Weise vrnrde eine Menge der freien Base mit Methansulfonsäuro in i-^-CN-Acetyl-N-methylamino) ät hyl7-4-(3--trifluormet hy !phenyl) piperaz jjnaesy-Іаѣ (1 : 1) mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124 ⁰C umgewandelt.

In der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wurde eine Menge der freien Base mit Maleinsäure in i-^-CN-Acetyl-N-methylamino)äthyl7-4-(trifluormethylphenyl)piperazinmaleat (1 : 1) mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124 ⁰C umgewandelt·

Beispiel 13 1-/2"-(N-Acetylamino)äthyl7-^-(3-fluorphenyl) piperaz in

In der in Beispiel 10 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung (Schmelzpunkt 97₁5 bis 99 ⁰C) aus I-O-phenyl)piperazin erhalten.

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Beispiel 14 1-/2"~(N--Ace1;ylamino)äthyl7--4-(3--bromphenyl)piperazin

In der in Beispiel 10 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung (Schmelzpunkt 97 bis 98,5 ⁰C) aus 1-(3-Bromphenyl)piperazin gewonnen«,

Beispiel 15

1-^-(N~Acetyl-N-met hylamino) äthyl7-4— (3-chlorphenyl) piperazindihyd ro chlorid EUO

In der in Beispiel 10 beschriebenen Weise wurde die !Eitelverbindung (Schmelzpunkt 186 bis 191 ⁰C) aus i-(3-Chlorphenyl)piperazin und N-Acetyl<-N-metbyl-2-chloräthylamin erhalten»

Beispiel 16 1«-/2"-(IT-AaiD.ocarboa7/laciino)äthyl7-^zi-"'(3-chlorphenyl)piperazin

20 mllol (4,8 g) 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin wurden mit 20 mLIol (1,2 g) Harnstoff gemischt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 140 ⁰C gehalten, wobei Ammoniakgas entwich. Dann wurde das Gemisch aus Äthanol auskristallisiert. Die gewonnene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 163 bis 164 ⁰C.

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Beispiel 17

1-^2-(N-Acѳѣуі-N-meѢhylamino)athyl7-4-(3-trifluormethy1-phenyl)piperazinh:ydrochlorid (1 ; 1)

5 mMol Natriumhydrid (0,24- g einer 55%igen Suspension in öl) •wurden in 30 nil Dimethylformamid gelöst. 5 mMol (1,6 g) 1-,/2"-(N-ACe tylamino) ät hyl.7-^/+-(3-t rif luorme t hylphenyl) ρ iperazin wurden zugesetzt. Das Gemisch -wurde eine Stunde bei 70 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 6,6 Шоі (0,92 g) Methyljodid zugesetzt und das Rühren wurde 2 Stunden lang bei 40 ⁰C durchgeführt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgokühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt, Ss wurden zwei Extraktionen mit 150 ml LIethylenchlorid durchgeführt. Der Methylenchloridextrakt wurde zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen und über K₂COo getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatografiech über Silicagel mit CH₂Cl₂AIethanol (7 : 3) als Eluationsmittel gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde die resultierende freie Base der Titelverbindung in Form eines Harzes gewonnen. Eine Menge der freien Base wurde in der üblichen 7/eise mit Salzsäure in die Titelverbindung (Schmelzpunkt 182 bis 184 ⁰C) umgewandelt.

Beispiel 18

1 -^-(N-Ace tylamino) äthyl7-4~(3-trif luormethylphenyl) piperazin

40 mllol (2,8 g) Acetamid wurden zu einer Suspension von

40 mllol NaH (1,9 g einer 55%igen Suspension in Öl) in 100 ml

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Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch Tflurde 1 Stunde lang bei 60 ⁰C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von 46 mMol (13»6 g) 1-(2-Chlorät hy l)-4-(3-trifluormet hy lphenyl) piperazin in 15 ші Dimethylformamid zugesetzt.

Dieses Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei 40 ⁰C gerührt. Anschließend vsurde das Gemisch auf Baumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Dem Bückstand wurde Wasser und Methylenchlorid zugesetzt. Nach der Trennung wurde der organische Extrakt über KpCOo SQ-trocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand vmrde chromatografisch über Silicagel mit CH₂Cl₂AIethanol (95 : 5) als Eluationsmittel gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel v?urde die resultierende freie Base aus Äthylacetat/Petroläther auskristallisiert, wodurch die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 ⁰C gewonnen ^urde,

Beispiel 19

^-/2"-(H-Acetylaraino) äthyl7--4-(3-chlorphenyl) piperazin

3,8 inMol (1,0 g) 1-^l2-(N-Acetylamino)äthyl7-^zb.(3-aminophenyl)piperazin wurden in 5 &1 6N HCl gelöst. Das Gemisch wurde dann auf O ⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 4 ml.!ol (0,28 g) NaNOp in 2 ml Wasser diazotiert, nachdem die Löoung 20 Minuten lang bei O ⁰C stehengelassen Morden v?ar, vmrde sie einer Suspension von 4 eMoI (0,4 g) Kupfer-(I)-Chlorid und einer katalytischem tlenge Kupferpulver in 5 ωΐ Wasser mit einer Temperatur von 70 ⁰C zugesetzt. Das Ganze wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und

- 27 -* 57 112 11

5 ml konzentrierte ECl zugesetzt. Dann wurde die Suspension 2 Stunden lang gerührt, und nach dem Abkühlen auf 0 ⁰C wurden 5 ml 5Q?Sige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Anschließend wurden drei Extraktionen mit Methylenchlorid durchgeführt, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Das Wasser wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand viurde chroQatografisch über Silicagel mit CHgCIo/ Methanol (95 » 5) als Eluationsmittel gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde die resultierende freie Base aus Ithylacetat/Petroläther auskristallisiert, wodurch die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 96,5 bis 9715 ⁰C gewonnen wurde.

Beispiel 20

1-^/2"-(И-Асе tylamino) ät hyl7-4— (3-trif luorme t hy lphenyl) piperazin

100 BlIoI (25,7 g) 1-(Cyanomethyl)-4-(3-trifluorcethylphenyl)-piperazin wurden in 120 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Dieser Lösung wurden drei Gramm zuvor mit absolutem Äthanol gewaschenes Eaney-Nickel und anschließend 33sigaäuroanhydrid zugesetzt. Die Hydratisierung mit H₂~Gas wurde dann bei Säumteaperatür unter Schütteln bei Я at durchgeführt. Nach einez* Stunde war die berechnete Llenge H₂-GaS aufgenommen worden, und die Reaktion wurde abgebrochen.

Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Essigsäureanhydrid wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatografisch über Silicagel mit MethylenchloridAlethanol (95 : 5) als Uluationsmittol gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand

- 28 - 57 112 11

aus Toluol/Petroläther auskristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 85 bis 87 ⁰C,

Beispiel 21

1-^-(NrMe t hoxycarbonylamino) ät hyl_7—4—(3-chlorphenyl) pipe-

razindihydrochlorid

Innerhalb von 10 Minuten wurden 20 дзМоі (1,8 g) Methylchlorformiat einer Lösung von 15 mMol (3»6 g) 1-(2~Aminoathyl)~4~ (3-chlorphenyl)piperazin in 40 ml CH₂Cl₂ zugesetzt. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde es. zweimal mit 25 ml einer 5%igen NaHCO,-Losung gewaschen. Die organische Schicht wurde über K₂CO₀ getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Die so gewonnene freie Base wurde mit 2 Äquivalenten KCl in trockenem Äthanol behandelt. Nach der Zugabe von 100 ml Äther wurde die Titelverbindung ausgefällt und durch Absaugen filtriert. Nach dem Trocknen hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 14-6,5 bis 148 ⁰C.

Beispiel 22

1-^/2-(N-LIe thoxycarbonylamino)äthyl7-4-(3-trifluormet hy 1-phen.7l)piperazinhydrochlori<3

Eine Lösung von 0,12 raMol (11,3 g) Methylchlorformiat in 60 ml CH₂Cl₂ wurde unter Kühren einer Lösung von 0,1 mMol (27,3 g) 1-(2-Aninoäthyl)-4-(3-trifluorinethylphenyl)piperazin in 400 ml CH₂Cl₂ innerhalb von 4-5 LIinuten zugesetzt. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde lang bei Baumtemperatur gerührt. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengolas-

- 29 - 57 112 11

sen worden viar, rcurdo der ausgefällte Stoff durch Absaugen gesammelt. Nach Auskristallisieren aus 100 ml trockenem Äthanol viurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155 ⁰C erhalten.

Beispiel 2ß

piporazinhydrochlorid

Zu einer Suspension von 10 mMol (3,15 g) 1-/2"-(N-Acetylamino)äthyl7~4-(3_trifluornethylpbenyl)piperazin und 10 mMol (2,22 g) P₂S₅ in 30 ml CH₂Cl₂ wurden 40 mMol (5,12 ml) !Triethylamin tropfenweise unter Bühren bei JRaumtemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden vsurde das Gemisch mit Wasser gewaschen, und anschließend vsurde die organische Schicht abgetrennt und mit K₂CO-, getrocknet. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Sückstand Bürde chromatografisch über-Silicagel mit Äthylacetat als Sluationsmittel gereinigt«, Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels iaurde die so erhaltene freie Base mit einer äquivalenten Menge HCl in Äthanol behandelt. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid wurde aus dem Gemisch durch Zugabe von Äther auskristallisiert und schmolz bei 140 bis 142 ⁰C.

Beispiel 24

1-2/T-(2i-Allophanoylamino) äthyl7-4-(3-t rifluorme thy !phenyl)-

piperazin

Eine Lösung von 33,7 ΐώϊοΐ (9,22 g) von 1~(2-Aminoäthyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin und 33,7 mMol (5 g)

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Nitrobiurot in 125 ml H₂O wurde langsam erwärmt, bis die Rückflußtemperatur erreicht war. Nachdem die Lösung eine Stunde lang auf dieser Temperatur und 48 Stunden bei Kaumtemperatur gehalten worden war, wurde der ausgefällte Stoff durch Absaugen filtriert, getrocknet und aus ЗО ml Acetonitril bzw. 25 ml Ä'thylacetat auskristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 149 bis 149,5 ⁰C

Beispiel 25

ι äthyl7-4-(3~chlormet hylphenyl) pipe-

raz in

Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise unter Verwendung von 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3~chlorphenyl)piperazin als Ausgangsverbindung erhalten. Die so gewonnene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 163 bis 164 ⁰C,

Beispiel 26

1-2^-OT-Acetylamino) ät hy 1.7-4-(3-trifluormet hylphenyl) piperaz in-1~oxid

Zu einer Lösung von 9,59 йЫоі (3,02 g) 1-/[2"-(N-Acetylamino)-äthyl7-4-(3-trifluornet hylphenyl) piperaz in in 40 ml CH₂Cl₂ wurde eine Lösung von 9,6 mMol 3-ChlorperbGnzoeoäura in 15 ml CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Zwei Stunden nach Zugabe wurde das Gemisch zweimal mit 10 ml von 2N NaOH bzw. 10 ml HpO gewaschen. Die organische Schicht vjurde über КрСО^ getrocknet, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes wurde die reine Tite!Verbindung gewonnen (Schmelzpunkt 167,5 bis 169 ⁰C).

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Beispiel 27

p ipcpaz in-1-oxid

In einer ähnlichen Weise viurde i-^-OJ-Aminocarbonylamino)-äthyl7-^-(3-trifluormethylphenyl)pipex»azin in das entsprechende 1-Oxid umgewandelt· Die so erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 192,5 bis 193,5 ⁰C.

Beispiel 28 Tablette

50 mg 1-^2-(N-Acetylamino)äthyl7-^-(3-chlorphenyl)piparazin

HCl

335 mg Laktose 60 mg Kartoffelstärke 25 Big Talkum 5 mg Magnesiuiastearat 5 mg Gelatine

Beispiel Suppositorium

50 mg 1-^*-(N-Acetylamino)äthyl7'-^J4~(3-chlorphenyl)pipera-

zin-HCl 1500 mg Suppositoriunmasse

Beispiel 30

In.jekt ions f 1ÜS3 igka it

25 g 1-^-(N~AcGtylamino)äthyl.7--4-(3--chlorphGnyl)piperazin KCl

- 32 - 57 112

1,80 g bfethyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat 9,0 g Natriumchlorid 26,0g Glyzerin 1,0 g Benzylalkohol Wasser bis zu 1000 g

Claims

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Erfindungsanspruch

1, Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch aktiver Phenylpiperazinderivate, gekennzeichnet dadurch, daß antiaggressiv wirkende Verbindungen der Formel

-CH₂-CH₂-N-C-R₁

(0)m

worin

Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Amino oder üreido,

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-

Btoffatomen

Trifluormethyl oder ein Halogen, 3? Sauerstoff oder Schwefel und m gleich O oder 1 ist,

sotsіѳ deren Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren nach Verfahren hergestellt werden, die durch die Synthese analoger Verbindungen bekannt sind·
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

•N N - CH₂ - CH₂ - NH

in der R₂ und E^ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen

haben mit

a) einem b'ster oder Amid der Ameisen- oder Essigsäure oder

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b) einem Alkalimetallzyanat, Harnstoff oder Nitrobiuret oder

c) einem Essigsäurehalogenid, Essigsäureanhydrid, dem Anhydrid der Ameisen- und Essigsäure oder mit einem Methoxy- oder Ethoxyhalogenid oder

d) Ameisen- oder Essigsäure
umgesetzt -wird,

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

N NH

in der Βλ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

E₂ 0
X-CH₂-CH₂-N-C-E₁ 7

worin E^ und E₂ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine aus dem Eeaktionsgemisch entweichende Gruppe Tsie Chlor, Brom oder Tolyl darstellt, umgesetzt

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3» i& der
B,, eine Llethylgruppe ist,

E₂ ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und die in Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzt,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 3» die nicht am Stickstoffatom sub3tituisrt ist, mit einer

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Verbindung E₂Y umgesetzt wird, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogen oder eine Sulfatgruppe darstellt.

5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

N N-CIL₅-CIL₁-X

in der Eo die in Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzt und X die in Punkt 3 angegebene Bedeutung besitzt mit einer Verbindung der Formel

E₉ O |2 ti

H N - C -

in der Ep die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ей eine Methylgruppe darstellt«

6_e Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

CH₂- CN 10

nit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators unter Anwesenheit von Essigsäureanhydrid und vienn gewünscht, unter Anwesenheit von Essigsäure, hydriert \iird.

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7φ Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

in der X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und Eo eine Trifluo паеthy !gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel

in der IL und E₂ die im Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

HN N- CH₂ - CH₂ - N - C - IL

N - CH₂ - CH₂ - N - C - E₁ 13

in der E^, E₂ und B^ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben mit 1,2-Dibromäthan umgesetzt

9· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3> in der E^ und E₂ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben und Щ ein Halogenatom darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 3 in der Ей und E₂ die oben angegebene Bedeutung haben und Eo eine Aninogruppe darstellt mit NaNO₂ und HCl

- 37 - 57 112 11

oder HBr bei Anwesenheit von Kupfer-I-chlorid, Kupfer-II-bromid oder Kupfer diazotiert wird.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

CH₂ - CH₂ - Cl

14 CH₂ - CH₂ - Cl

in der Eo die in Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzt mit einer Verbindung der Formel

E₂ О

HH₂ - CH₂ - CH₂ - N - C - B₁ 15

in der Ей und E₂ die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, ungesetzt wird.
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

V-NH₂

bei der R^ <3iö im Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzt mit einer Verbindung der Formel

Cl — CH_n * CHo ν t> π

с. \ **o

N-CH₂-CH₂-N-C-E₁ 17

- 38 - 57 112 11

worin К. und B₂ die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formal 3» in der T Schwefel bedeutet, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung in der T Sauerstoff bedeutet mit Phosphorpentoxyd hergestellt wird,

13· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 3» in der T Schwefel ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel

r Ь

N N - CH₃ - CH₀ - NH

Y/ ²

mit einer Verbindung der Formel
E¹¹NCS

in der E" eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, hergestellt wird.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 3» in der m = 1 ist, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindung in der m = 0 ist, hergestellt \iird.

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•59-

57 112 11

Formelblatt

Ν Ν—Υ—NH-Z

fW

N-(CH₀) NH

о -Ä-в·

N N-CH

R₀ T

I² Il

CH₀—N-C-R₀

R,

R₀ T

I² II

IT Ji CK₂- CK₂—NH

N NH

-HO-

R₀ О I² И

7· Х-*"~СН_О—CH₀—N~~C~~R., ά ά ι

57 112 11

R.

R₀ О

I² Il

NH- С—R

•Ν Ν—СНд—CN

R₀

I² Il

HN N-CH₂-CH₂—Ν—C-I

•Ν R₀ O

N—CH₂^— CH₂—N—C-

R.

CH₂-CH₂-Cl

CHx-- СНр~~~ Cl

57 112 11
15.

R₀ О

I² Ii

CH,,— CH^—Ν— C
16.

NH,

Cl--
17.

R₀ О

I² Il

СНтр-Ν— C