DD202288A5 - Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Phenylpiperazinderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit. Ziel der Erfindung ist die Bereicherung des Standes der Technik mit neuen, antiagressiv wirkenden Verbindungen. Es wurde gefunden, dass die Gruppe der neuen Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel (3) und deren Salze eine starke antiagressive Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindungen werden hergestellt nach den fuer analoge Verbindungen bekannten Verfahren und werden in die ueblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen ueberfuehrt.
Description
Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinderivaten
Die Erfindung "betrifft neue Phenylpiperazinderivate, die Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen mit zumindest einer dieser Verbindungen als wirksame Substanz.
Es sind verschiedene Phenylpiperazinderivate mit und ohne pharmakologische Eigenschaften bekannt· Aus Indian J. Appl. Chem. (1972), .35, S. 129 bis 30 (referiert in Ghem. Abstr. 81_, 120577η) ist die Herstellung von fünf Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß Formelblatt bekannt, wobei R die Phenylgruppe, die p-Ghlorphenylgruppe, ρ-Fluorpheny!gruppe, p-Methoxyphenylgruppe oder 3,5-Dimethoxyphenylgruppe darstellt.
Diese Verbindungen wurden beider Suche nach neuen Antihelmintika hergestellt..
Weiterhin betrifft ein Artikel in J. Med. Ghem. 9., (1966), 3. 153 bis 55 Verbindungen der allgemeinen Formel (2), worin R^ die Pheny!gruppe oder die 4-Ghlorphenylgruppe, R2 beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propylf., tert.-Butyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und η = 1 oder 2 ist.
Diese Verbindungen wurden auf verschiedene Wirksamkeiten unteüsucht,i und in den meisten Fällen wurde festgestellt, daß sie,keine Wirkung aufweisen.
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Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue wirksame antiagress'ive Verbindungen zu bereichern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperazinderivate bereitzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel (3) gemäß lOrmelblatt, worin
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R~ Trifluormethyl oder Halogen ist, R, eine Alky!gruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit JF bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Vinyl, Nitril, Phenyl, Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl-substituiertes Phenyl, eine Thienylgruppe, Pyridylgruppe oder Pyrirrdiylgruppe, oder eine Gruppe -M1-R/-, in der Rj- und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Vinylgruppe darstellt, und A die Grupüe -CH0-, -CH0GH--,
3p- oder -CHp-CH-CH^ ist, und deren Salze eine starke antiagressive Wirksamkeit aufweisen. Einige zu dieser Gruppe gehörenden Verbindungen sind darüberhinaus leicht analgetisch wirksam. In der allgemeinen Formel (3) ist R^ vorzugsweise Amino,'Methyl, Ethoxy, Trifluormethyl oder eine Phenylgruppe, substituiert durch Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy.
Die Wirksamkeit der Verbindungen (SD^Q-Werte) wurde an einem Test der antiagressiven Aktivität an der isolierten Maus bestimmt (Advances in Pharmacol. 5_, (1967), 79). In diesem Test wurden männliche Albinomäuse über einen Zeitraum von 4 Wochen isoliert gehalten und dann für den Test auf vorhandenes Kampfverhalten ausgewählt. Selektionskriterium war das Auftreten von drei oder mehr Kampfperioden innerhalb von 3 Minuten, nachdem 4ine nicht isoliert gehaltene Maus in dem Käfig der isoliert gehaltenen Maus hineingesetzt worden war.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden der selektierten Maus oral verabreicht. Es wurden pro Dosis 5 Mäuse eingesetzt. Sechzig Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindungen wurden die Tiere nochmals hinsichtlich ihres Kampf verhaltens beurteilt. Die zu untersuchende Verbindung ist inaktiv bei gegebener Dosis, wenn 3 oder mehr Kampfperioden
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innerhalb von 3 Minuten beobachtet werden, nachdem eine nicht isoliert gehaltene Maus in den Käfig der isoliert gehaltenen Maus gesetzt worden war. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurden die SD1-Q-Werte in mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht kalkuliert. Die EDj-Q-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen aind kleiner als 10 mg/kg und in den meisten Fällen liegen sie zwischen 1 und 5 mg/kg.
Da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine sympatholytische Wirksamkeit sowie-die bei den bekannten Verbindungen noch zusätzlich auftretende*Nebenwirkungen nicht gefunden werden konnten, sind die neuen Verbindungen ausgezeichnet geeignet, entsprechend ihres überraschend selektiven antiagressiven Wirksamkeitsspektrums, bei der Behandlung von nach innen und außen strafwürdigem'Verhalten von Mensch und Tier eingesetzt zu werden.
Für den medizinischen Einsatz beim Menschen kommt es in erster Linie darauf an, agressive Symptome psychiatrischer Krankheiten'und verschiedene Formen psychopathologischer Agression zu steuern.
Auf veterinärmedizinischem Gebiet ergeben sich Anwendungsmöglichkeiten insbesondere bei solchen Formen der Agression, wie Transport landwirtschaftlicher Nutztiere und Vermischen derartiger Tiergruppen.
Bei der Verabreichung können Menge, Zahl der Gaben und Verabreichung5ü£^für jeden Fall unterschiedlich sein. Sie hängen auch von Art und Heftigkeit der krankhaften Störung ab. Im allgemeinen wird eine Dosis von 5 bis 500 mg und vorzugsweise 25 bis 150 mg pro Tag bei der Anwendung am Menschen ausreichend sein. Für veterinärmedizinische Zwecke ist die Dosis vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
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Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen und deren Salze können nach bekannten Standardverfahren in Zusammensetzungen wie Pillen, Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Puder, Injektionsflüssigkeiten und ähnlichem unter Einsatz üblicher Hilfsstoffe wie feste und flüssige Trägermaterial! en überführt werden.
Als pharmazeutisch annehmbarer' Säuren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Salze bilden können, seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure und ähnliche.
Die Verbindungen der allgemeinen. Formel (3) und deren Salze können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie für die Synthese analoger Verbindungen bekannt sind. Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Herstellung der neuen Verbindungen und deren Salze.
Je nach Bedeutung des Substituenten R, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) nach zumindest einem der folgenden Herstellungsverfahren erhalten werden: •Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) gemäß Formelblatt mit einer Verbindung der Formel Gl-A-CO-Mi-CO-R,. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 20 0C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (3), worin R. eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe ist, können auch erhalten werden, indem m eine Verbindung der
an allgemeinen Formel (5; mit Ammoniak, Alkylamin, Methanol oder Ethanol umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran,
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Be„nzol, Toluol oder Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 0 0G und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt (US-PS 3 155 700 und <I. Org. Chem. 28, (1963), S. 1805).
Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel (3), worin R^ beispielsweise ICi2, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl ist, hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit einer Verbindung der Formel HHp-CO-R Λ umgesetzt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen ohne Lösungsmittel für einige Stunden auf 100 0C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können darüberhinaus durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) mit einer Verbindung der Formel BH2-A-CO-Mi-GO-R,, erhalten werden. Diese Umwandlung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Butanol in Gegenwart eines Säurebindemittels wie KpCO^ bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden (siehe GB-PS 943 739).
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) erhalten werden (siehe Coil. Czech. Chem. Comm. JS, (1934), 211).
Die Erfindung soll nun nachstehend detaillierter an Hand von Beispielen' erläutert werden.
EU £3-/4"-(3-Chlorphenyl)-*-1-piperazinylJpropionyl^ harnstoff 12 mMol (2,4 g) 3-Chlorphenylpiperazin und 12 mMol (1,8 g)
— Q M
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3-Chlorpropionylharnstoff wurden zusammen ±n. 20 ml absolutem Ethanol gelöst. Nachdem der Lösung 12 mMol (1,0 g) ITatriumbikarbonat hinzugesetzt wurden, hielt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde . dann bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt» Der Rest wurde unter starkem Rühren mit Wasser versetzt, und anschließend saugte man den gebildeten Niederschlag ab. Das auf diese Weise erhaltene Material wurde aus Ethanol unikristallisiert, und die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 190,5 bis 192 0G erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) Έ- i 3-/?-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyi7propionyl?- harnstoff (Schmelzpunkt 185 bis 137 0G) aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin und 3-Chlorpropiony!harnstoff.
2. !ϊ-/3-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1
propionyljharnstoff (Schmelzpunkt 165 — 166 0G) aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin und 3-Chlor-2~methyipropionylharnstoff.
3. N-|3-/4"- (3-Trifluormethylphenyl) -1 -piperazinyl7-3-methyl-
propionyIVharnstoff (Schmelzpunkt 160 - 161 0G) aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin und Grotony!harnstoff.
4. xT-f3-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7propionyl -H'-methyl!harnstoff (Schmelzpunkt 142,5 - 143,5 0G aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin und N-(3-Chlorpropionyl)-IT'-methy!harnstoff.
5. ϊί-[2-/4"- ( 3-Trif luormethylphenyl) -1 -piperazinyl7ac etyly harnstoff (Schmelzpunkt 153,5 - 154.5 0C), aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin und 2-Chloracetylharnstoff.
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frl-Z 3- /4*- (3-Trif luormetfaylphenyl) -1 -pip erazinyljpropionylj acetamid
20 mMol (4.6 g) 3-Trifluormethylphenylpiperazin, 20 niMol (3 g) H-Acetyl-3-ciilorpropiona2nid und 20 mMol (1,7 g) iTatriumbikarbonat wurden zusammen in 20 ml Acetonitril 15 Minuten am Rücifluß gehalten. Das ungelöste Material wurde abgesaugt und das Piltrat' unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rest wurde in 50 ml Methylen aufgenommen. Hach dem Trocknen über Kaliumkarbonat wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rest aus Ethylacetat /Petrolether umkristallisiert. Das Kristallisat wurdedann chromatographisch über Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (10 : 1) als Elui erdungsmittel gereinigt. Hach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde die so erhaltene freie Base aus Ether/Petrolether umkristalli-. siert. Die erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 71 bis 74 0C
Analog zu dem oben beschriebenen Verfahren wurde die folgen-de Verbindung hergestellt:
IT—^3-/4"- (3-Trifluormethylphenyl) -1 -piperazinyljpropionyl j benzamid (Schmelzpunkt 80 - 82,5 0G) aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin und N-.(3-Ghlorpropionyl)benzamid.
Ethyl H-l3-|(4*-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyIjpropionylfcarbamat.
40 mMol (7,16 g) Ethyl-N-3-Ghlorpropionylcarbamat, 40 mMol (9,28) 3-Trifluormethylphenylpiperazin und 20 mMol (2,76 g) Kaliumkarbonat wurden zusammen mit 40 mlße^l Acetonitril
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β Stunden am Rückflujß gehalten. Dann v/urde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis sur Trockne eingeengt, in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und über 5,6 g Kaliumkarbonat getrocknet. Die trockene Lösung wurde anschließend unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest zweimal aus Ethylacetat unikristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene 'Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 78 bis 79 0G.
Analog zu.dem soeben beschriebenen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Gyclohexyl-N—ί 3-/3-(3-Trifluormethy!phenyl)-1-pip erazinyijpropionyljcarbamat · HGl (Schmelzpunkt 198 bis 200 0G; Zersetzung) aus 3-Trifluormethylphenylpiperazin.. und Gyclohexyl-N-3-chlorpropionylcarbamat.
Κ-£3-/4-G-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyljpropionylJ harnstoff · HGl.
24 mMol (5,5 g) 3-Trifluormethylöhenylpiperäzin, 24 mMol (3,6 g) 3-Ghlorpropionylharnstoff und 24 mMol (2 g) Hatriumbicarbonat. wurden zusammen in 40 ml absolutem Ethanol 5 Stunden lang"am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zur Trockne Linter vermindertem Druck eingeengt, und der Rest wurde in 2 N Salzsäure aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt. Das abgesaugte Material wurde aus Wasser umkrista^lisiert, und man erhielt die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213 0G.
N-£3-/4"- (3-Trif luormethylphenyl )-1-piperaziny Ijpropionylj harnstoff
ν %/
iO mMol (0,6 g) Harnstoff und 10 mMol (3,41 g) 3-/4-Ο-Trifluoiinethylphenyl)-1-piperazinyl7propionylchlorid wurden zusammen homogenisiert und dann bei 100 bis 110 0G 1 Stunde lang erhitzt * Nach dem Abkühlen wurde 2 N NaOH zum Reaktionsgemisch bis zur Erreichung des pH-Wertes 8 gegeben.'Das nicht aufgelöste Maternal wurde abgesaugt und dann chromatografisch über Silicagel gereinigt mit Methylenchlorid/Methanol (100 : 1) als Eluierungsmittel. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels-wurde die so erhaltene freie Base aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die erfcaLtene Titelverbindung einen Schmelzpunkt von 185 bis 187,5 0G aufwies·
Ethyl-!!-£ 3-/?-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl?- propionyl^carbamat
5,5 mMol (0,47 ml) Oxalylchlorid wurden tropfenweise zujeiner Lösung von 5,5 mMol (1,6 g) 3-/3-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperaSLnyl7propionamid in 50 ml 1,2-Dichlorethan unter starkem Rühren und unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben,-wobei die Temperatur zwischen 5 und 10 0G gehalten wurde« Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der vorhandene Niederschlag abgesaugt und das Piltrat wnrde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde in 25 ml absolutem Ethanol aufgenommen. Nachdem das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde, verdampfte man die Lösung unter vermindertem Drucko Das auf diese Weise erhaltene Material wurde mit 2 N Natriumhydroxid gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumkarbonat getrocknet und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels der Rest chromatografisch über Silicagel mit Ethylacetat als Eluierungsinittel gereinigt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde die so erhaltene freie Base aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Titelverbindung, die man auf diese Weise erhielt, hatte einen Schmelzpunkt von 78 bis 79 0G.
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Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Phenylpiperazin-Oerivaten der allgemeinen Formel (3) gemäß Forraelblatt und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wobei in der Formel R_ eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R ' eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl. Vinyl, Nitril* Phenyl» Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylsubstituiertes Phenyl, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe oder Pyrimidylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR Rfil worin R_ und R_ jeweils eine Alkylgruppe mit 2 oder 1 Kohlenstoffatom, eine Vinylgruppe oder Wasserstoff darstellen, und A die Gruppe -CH--, -CH2-CH2-, CH3-CH-CH2- oder -CH2-CH-CH3 ist» gekennzeichnet dadurch, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) gemäß Formelblatt mit einer Verbindung der Formel Cl-A-CG-NH-CO-R4 umgesetzt wird, wobei die Substituenten R_, R4 und A die oben genannte Bedeutung aufweisen ;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) hergestellt wird, in der R4 eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe ist und R und A die oben genannte Bedeutung aufweisen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) mit Ammoniak, Alkylamin, Methanol oder Ethanol umsetzt;
y/yJ 20.8.1982
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c) eine Verbindung der Formel (6) gemäß Formelblatt mit einer Verbindung der Formel NH2-CO-R umgesetzt wird, wobei R3, R. und A die oben genannte Bedeutung aufweisen;
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (7) gemäß Formelblatt mit einer Verbindung der Formel NH2-A-CO-NH-CO-R umgesetzt wird, wobei R3, R4 und A die oben genannte Bedeutung aufweisen;
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) gemäß Formelblatt umgesetzt wird, wobei R_, R. und A die oben genannte Bedeutung aufweisen.
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