DE1620373A1

DE1620373A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: DE1620373A1
Application number: DE19661620373
Authority: DE
Inventors: Hardtmann Dr Goetz E; Dr Hans Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1965-06-11
Filing date: 1966-06-08
Publication date: 1970-04-02
Also published as: BR6680296D0; ES335708A1; ES332625A1; NL6607814A; BE682343A; ES327846A1; AT268287B; US3375246A; FR5657M; GB1145055A; US3475449A; CH467789A

Description

Patentanwälte

SANDOZ AG ^Dr· W- Sehdk.Kpl.-lne. P. Wirth Case 600-0057

g_ase2 Dipl.-Ing. G. Dannsnberg

■ Dr. V. Schmied-Kowarzik

Dr. P. Wc-inhold, Dr. D. Gudel 6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyc- _ lischen Verbindungen '

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R, Wasserstoff, Fluor, Chlor öder Brom und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und ihren Säureadditionssalzen.

Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R- und R^ obige Bedeutung haben-und A für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe . eteh't,

auf an sich bekannte Weise einem

intramolekularen Ringschluss unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Zu Verbindungen der allg. Formel Ia, die einen Speziaifall der Ver bindungen" der allg. Formel I (RU = Wasserstoff) darstellen,"worin R. obige Bedeutung hat und "ihren Säureädditibnssalzen kann ma'n'gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel III, worin R₁ obige Bedeutung

009814/1873

- 2 - 600-6057

hat und Alkyl für eine niedere Alkylgruppe steht, auf an

unter Reduktion

sich bekannte Weise/einem intramolekularen Ringschluss unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R, obige Bedeutung hat und Rp¹ für eine niedere Alkylgruppe steht und ihren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ia mit Verbindungen der allg. Formel IV, worin R₂' obige Bedeutung hat und Y für Chlor, Brom oder Jod steht, auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin A für eine niedere Alkylgruppe steht in einem Ueberschuss an Eisessig oder in ß-Methoxyäthanol in Gegenwart von Na-ß-methoxyäthanol am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Eine weitere Methode besteht darin, dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin A für eine niedere Alkylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Erwärmen in einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxide zu den entsprechenden freien Säuren (Verbindungen der allg. Formel II, A = Wasserstoff) verseift und diese während 1-2 Stunden auf l40-l60° erhitzt.

0098U/1873· —-

Der Ringschluss von Verbindungen der allg. Formel III wird durch Reduktion vorzugsweise mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff durchgeführt. Eine vorzugsweise' Ausführungsform dieses Verfahrens' besteht darin, dass man Verbindungen der aUg. Formel III in Essigsäure auflöst und die Lösung mit Zinkstaub versetzt. Statt Essigsäure kann jedoch auch Propionsäure oder eine Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Aethanol verwendet werden. Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ia mit Verbindungen der allg. Formel IV kann auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer starken wasserfreien Base, z.B. Kaiium-tert.Butylat, Natriumäthylat oder Natriumhydrid durchgeführt werden.

Die nach den obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allg. Formel I können anschliessend auf an sich bekannte

-4

Weise, z.B. durch Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Ausfällen der Base als Hydro-

unter den Reaktionsbedingungen inerten Chlorid aus ihrer Lösung in einem/organischen Lösungsmittel

mit Hilfe von gasförmigem Chlorwasserstoff isoliert und

durch ümkristalIisation gereinigt werden. Die freien Basen der allg. Formel I erhält man dann aus ihren Salzen auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Alkalisieren der wässrigen Lösungen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allg. Formel I besitzen ein asymmetrisches

009814/1873

BAD

- ■■* - οοο-ου^γ

Kohlenstoffatom und können deshalb sowohl als Racemate wie auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Einzelkomponenten aufgespalten werden. Zu optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I kann man jedoch auch gelangen, indem man diese nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung aus ihren optisch aktiven Ausgangs- resp. Zwischenverbindungen herstellt. Die so erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind neu und ihre Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die Herstellung der Verbindungen der allg. Formel II kann vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der allg. Formel VI, worin R. und Rp obige Bedeutung haben, auf an sich bekannte Weise einer Reduktion, vorzugsweise einer elektrolytischen Reduktion in saurer Lösung, beispielsweise zwischen Bleielektroden unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel V, worin R^ und R₂ obige Bedeutung hat, mit einem niederen Chlor- oder Bromessigsäurealkylester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen, aliphatischen Alkohol, (mindestens 100 ecm Lösungsmittel pro 15 g Verbindung der allg. Fo im öl V) wie Methanol _} Aetnanol oder einem aromati-

00 981/,/187 3 ~

- 5 - ■' · 6οο-⁶Ο57

sehen Kohlenwasserstoff wie Benzol, in Gegenwart eines tert. Amins, z.B. Triäthylamin (vorzugsweise sollen pro Aequivalent einer Verbindung der allg. Formel V mindestens ein Aequiva-lent eines tert. Amins und 1 bis 4 Aequivalente des Halogenessigsäurealkylesters verwendet werden) unter Erhitzen am Rückflusskühler zum Sieden umsetzt.

Die für die obige Reaktion als Ausgangs verbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VI, deren Herstellung ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bildet, können, beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R, und Rp obige Bedeutung haben, mit wässrigem Alkali, beispielsweise einer 2 η wässrigen Natriumhydroxidlösung, vorzugsweise unter erhitzen"bis auf ca. 100°, beispielsweise auf dem Wasserbad, (gegebenenfalls in Gegenwart von unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit V/asser mischbaren, Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder niedrigen Alkoholen) behandelt und die sich dabei gebildeten Verbindungen der allg. Formel VII, worin R, und Rp obige Bedeutung haben, aus den dabei erhaltenen Alkalimetallsalzen mit Hilfe einer wässrigen Säure, z.B. wässriger Salzsäure freisetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VII werden anschliessend in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, wie abs. Aethanol (4-40 ecm abs.·Aethanol pro 1 g Verbindung der allg. Formel VII), gelöst und in Gegenwart von Ammoniak während 3 ^bis 60 Stunden bei 90-150° C bei einem Wasserstoffdruck von ca. 150 Atm unter

Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator

0098 U/ 1873 ___ _ _ ~ ,

- 6 - 600-6057

-6057

(1-6 g Raney-Nickel für 12 g Verbindung der allg. Formel VII) hydriert.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allg. Foimel VI besteht darin, dass man Verbindungen der allg. Formel VIII in wasserfreiem, flüssigem Ammoniak und in Gegenwart von Natrium in einem Autoklaven auf eine Temperatur von 80-l60° erhitzt. Bei dieser Reaktion sollen mindestens 3 ecm wasserfreien, flüssigen Ammoniaks per 1 g Verbindung der allg. Formel VIII angewendet werden. Bei Ausführung der Reaktion bei 100-120° ist es vorteilhaft, für jeweils 45 g Verbindungen der allg. Formel VIII mindestens 1 g Natrium zu verwenden. Statt des verwendeten Natriums können äquivalente Anteile an Natriumhydrid, Natrium· amid oder entsprechende Derivate anderer Alkallmetalle verwendet werden. Bei Temperaturen von 110-120° dauert die Umsetzung mindestens 4 Stunden. Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allg. Formel IX, worin R^ und R₂ obige Bedeutung haben, die ebenfalls in ihrer tautomeren Form der allg. Formel IXa, worin

vorkommen können R, und R₂ obige Bedeutung haben,/werden anschliessend auf an sich beKante Weise einer Reduktion z.B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol (der bis 15 % Wasser enthalten kann), wie Aethanol, Methanol, Propanol oder anderen Lösungsmitteln resp. Lösungsmlttelgemischen, wie Methylenchlorid/Methanol, Dioxan/ Wasser, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther/Wasser unterworfen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 25-100° C während 1 bis 10 Stunden durch-

0098U/1873
geführt. ,

Zu Verbindungen der allg. Formel VI kann man jedoch auch gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel VIII auf an sich bekannte Weis, vorteilhafterweise mit Hilfe von Natriumborhydrid reduziert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in 95 $igem Aethanol durchgeführt. Statt Aethanol können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan, Aethylenglykol- oder Diäthylenglykol-dimethyläther, die jeweils bis 15 % Wasser enthalten können, verwendet werden. Darüberhinaus können noch weitere Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Diäthyläther zugesetzt werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels resp. Lösungsmittelgemisches soll ausreichen, um eine klare Lösung einer Verbindung der allg. Formel VIII herzustellen. Die Umsetzung, bei der mindestens 1 Aequivalent (vorzugsweise jedoch ein Ueberschuss) an Natriumborhydrid zugesetzt

des Lösungsmittels werden soll, kann bei Siedetemperatur/am Rückfluss während 10 Minuten (bei Raumtemperatur während ca. I7 Stunden) durchgeführt werden. Die bei dieser Reduktion erhaltenen Verbindungen der allg. Formel X, worin R, und R₀ obige Bedeutung haben, werden anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit Chlorierungsmitteln, vorzugsweise unter Verwendung von Thionylchlorid als Lösungs- und als Chlorierungsmittel in Verbindungen der allg. Formel XI, worin R, und R₀ obige Bedeutung haben, übergeführt. Für diese Reaktion ist es vorteilhaft, Thionylchlorid in grossem Ueberschuss zu verwenden. Statt Thionylchlorid allein kann Thionylchlorid auch gelöst in einem unter den

00 98U71873 ".

' ■ ' ' BAD

- 8 - 600-6057

Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol verwendet werden. Die Umsetzung mit Thionylchlorid wird vorteilhafterweise bei Siedetemperatur am Rückflusskühler durchgeführt. Die Chlorierung von Verbindungen der allg. Formel X kann jedoch auch mit Hilfe von Phosphortri- oder -pentachlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid bei 20-60° durchgeführt werden. Die Verbindungen der allg. Formel XI können anschliessend entweder durch Erhitzen in wasserfreiem flüssigem Ammoniak auf 65»150^Θ während 5-25 Stunden in einem Autoklaven direkt in Verbindungen der allg. Formel VI übergeführt oder aber durch Kochen mit wasserfreiem Hydrazin zu Verbindungen der allgο Formel XII, worin B₁ und H₀ obige Bedeutung haben, umgesetzt und diese auf an sich bekannte Weiss in saurer Lösung mit einem Alkalimetallnitrit behandelt werden, wobei ebenfalls Verbindungen der allg. Formel VI entstehen.

Die für diese Herstellung von Verbindungen, der alig«, Formel VI als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der allg. Formel

R. für Chlor und- stehen, . Villa wö-rin/R "für Masserstoff /. ist bekannt. Die Verbindungen der allgο Formel VXIIj worin R« für eine niedere Alkylgruppe stehen. _s können erhalten werden, indem man 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Fluor-5_J,6-dih2fdro-6_j!ll-äioxo-morphanthridin mit Verbindungen der allg. Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Agens in einem unter dem Beaktioasfoeaingungen. inerten organischen Lösungsmitteln beispielsweise in einer Lösung von Natrium in, einem

.-■"/■ OÖiSn/18 73 ' "T-- _

bad

- 9 - 600-6057

niederen aliphatischenAlkohol, wie Methanol, umsetzt» 2-Brom- oder^-ΡΙαοΓ-^,ό-αΙηίταΓΟ-δ,ΙΙ-άίοχο-ηιο^ΜΑη^^ΰΙη*

. erhält man analog zur bekannten Herstellung der ^-Chlor-Verbindung aus Siö-Dihydro-Öill-dioxo-morphanthrldin auf Jan sich bekannte Weise.

Die für die Herstellung von verbindungen der alIg. Formel Ia als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung. ;

Zu Verbindungen der allg. Formel III kann man beispielsweise gelangen* indem man o-Tolyl-magnesiumJodid mit Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R, obige Bedeutung hat, auf an sich, für die Ausführung von Grignard-Reaktionen, bekannte Weise, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, ζ,B« trockenem Toluol, Benzol> Tetrahydrofuran, oder Uiäthyläther umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allg* Formel XIV, worin R, obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe von Chromtrioxyd in Eisessig unter Erhitzen am Rückflusskühler zum Sieden su Verbindungen der allg. Formel XV, worin R₁ obige Bedeutung hat, oxydiert, diese anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispialsvreise mit N-Brom-Bernsteinsaureimid iti einem unter den Reaktlorisbedlngungen inerten organischen: ILösungsmit"cei-i wie Tacraciilorkohlerisfcoff unter Erhitzen ζluh Sieden am Rucki'luasliiüilar, brcmiert und die so -erhaltenen Verb indungen der

O0I814/Ϊ873

©AD

- 10 - 600-6057

allg. Formel XVIj worin R., obige Bedeutung hat, mit einem niederen Alkylester der Aminoessigsäure in. einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Aethanol oder einem Gemißch beider, bei ca. 0-5° und unter Stickstoffatmosphäre unter intermediärer Bildung von Verbindungen der allg. Formel XVII, worin R, und Alkyl obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allg. Formel III umsetzt.

Die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I und ihren Salzen kann vorzugswesse so durchgeführt werden, dass man die erfindungsgemäss hergestellten racemischen Verbindungen der allg. Formel I resp. die racemischen basischen Ausgangs- resp* Zwischenverbindungen des erflndungsgemässen Verfahrens auf an sich bekannte Weise der Salz bildung mit optisch aktiven Säuren, z.B. optisch aktiver Weinsäure, unterwirft, die dabei erhaltenen diastereoisomeren Salzpaare auf an sich bekannte Weise trennt und aus den so erhaltenen Salzen jeweils die optisch aktiven Komponenten auf an sich bekannte Weise freisetzt. Die so erhaltenen optisch aktiven Ausgangsresp. Zwischenverbindungen können anschliessend nach, oben beschriebenen Verfahren zu den optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I umgesetzt werden.

Die bo erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I können gegeoenenfalls anschittissesid auf an sich bekannte tfeise In ihre Bäureadditio,,,.Λ-χΙ^α s?,: geführt wurden,

0 0 9814/1873

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der alIg. Formel I sind bei Zimiuertemperatur kristallisierte Substanzen_p die mit Hilfe organischer oder anorganischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden*können* Hierfür kommen ζ·Β· als organische Säuren, Weinsäure« Alky!sulfonsäuren wie Methansulfonsäure. Bernsteinsäure, Zitronensäure■, Essigsäure* Maleinsäure, Fumarsäure und aromatische Säuren wie Salicylsäure oder Arylsulfonsäuren wie die Benzolsulfonsäuren und als" anorganische .Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure _s in Betracht. Für die Herstellung pharm, verwendbarer Salse werden vorzugsweise die Säuren"verwendet_s Sie gut" wasserlösliche Salze bilden. Zu diesen zählen vorzugsweise die Weinsäure'und"die Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg_o Formel I sowie ihre Salze ralt ph&rm„ verträglichen organischen oder anorganischen Säuren sind wertvolle Pharraazeutikao Sie zeichnen sich durch eine Wirkung auf ö@s Zentralnervensystem aus.. Diese manifestiert sich in einer-beruhigenden-sowie einer krampflösenden Wirkung und in der Potenzierung-der durch.'Barbiturate hervorgerufenen* Narkose. Das 2-Chil"or-5^<"flse*i3yl"^ta5»7 s9d 13b⁰tetrahydro-isoindolo[2_il=d3£l,ⁱä-]b,enzoiia2epla~6-on geigt überdies ©In© positive Wirkung auf dea verzögerten DOPA- .(Diosyphenylalanin)-Test,- und potenziert die Wirkung von Amphetamine Das. 2.-Chlor->5i»7v9

ö 0 &S^:· 14/1873' 'BAD ORIGINAL

- 12 - 600-6057

indolo[2,l-d][l,4]benzodiazepin-6-on ist dagegen Im verzögerten DOPA-Test ohne Wirkung und hemmt ausserdem die Wirkung von Amphetamin. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen

und ihre Salze
der allg. Formel I/können als Sedativa resp. als Sedativa/ Hypnotika, als Tranquilizer und als krampflösendes Mittel verwendet werden, das S-Chlor^-methyl-^TjO-j^b-tetrahydro-isoindolo[2,l-d][l,4]benzodiazepin-6-on auch als Antidepressivum.

Die Tagesdosis soll bei oraler oder parenteraler Verabreichung 30 bis 200 mg betragen.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diesenit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.

für Tabletten und Dragees: Milchzucker-, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-,

Q098U/1873

600-,

f$?0373

Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aroraantien usw. enthalten.

Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:

1-2 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 # Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanz und ad 100 # Füllsubstanz, z.B. Lactose.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorriglert*

·'*!^i}. , h i XY) \

BAD

600-6057

Ia

Ib

-CH₂-COOA

II

•j α <ι ι! ,

600-6057

-CHg-CÖOAlfcyl

III

RJj, Y IV

NHR

VI

0098U/1873

6οο-6θ57

IH

NHR,

O R,

VII VIII

η«νΊ

IX

IHR,

y y y y "ti

600-6057

χι

NO,

'2

τιτ XIII

CH

-OH

NO,

it.

KlV

BAD ΟΓ

600-6057

GH.

= O.

XV

CH₂Br

¹C = Ö

XVI

GH,

NH-CH₂-COOAIiCyI

C = 0

KO,

XVII

'"■ΛΙ

; . ■ ; - 19 - ; : ] 6θθ-6θ57

Beispiel 1: 2- Chlor-5-me thy1-5 < 6-dihydrο-6 , 11-dIoxomorphanthrldin ■ ·

50 g 2-Chlor-5*6-dihydro-6_Jll-dioxo-morphanthridin werden in 500 ecm wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und der.Lösung eine Lösung von 5*5 g Natrium in 50 ecm Methanol zugefügt. Das so erhaltene Reak.tionsgemisch wird anschliessend ins Vaikuum. auf ein Volumen von 125 ecm eingedampft* Nach Zufügen von 75 g Methyljödid bei 4o° wird das Ganze während mehrerer Stunden geschüttelt» Änsehliessend wird mit 800 ecm Wasser verdünnt, wahrend 1 Stunde gerührt und die herbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert»Diese werden mit Wasser gewaschen und danach in einer geringen Menge kochenden Äethanols gelöst« Die Aethanollösung wird auf Ratiratemperatur abgekühlt und die hierbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert„ Die so erhaltene^ im .Titel genannte Verbindung schmilzt-bei-140=142°» Naeh öfterem Umkristallisierea ausAethanolsteigt der Smp_o auf 148-151°. ■

Beispiel 2s JL-Aniino-l"(5-p-chlor°-2-°methylamlnophen3rl)«-iso-

5y .

22 g 2-Ghlor-s^_i6'=-dihydro=6_pll=äioxo>-inorphant^ridio \w®Taen In 150 ecm viasserfreiem flüssigen tomoniak gelöste Zu äer so erhaltenen Lösung wird eiae LösiMg "won I₁J g Natriraa in 10 eem wasserfr-eiem flüssigen Mmoniiak zugesetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch in einem Autoklaven während 16 Sfwnäen a&f Use Ii/ 19(4

BAD

.-. 20 - 600-6057

"120° erhitzt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Ammoniak, verdampft. Der erhaltene kristalline Rückstand bestehend aus rohem l-Amino-l-(5-chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-3-on wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird 2 oder 3 ^x niit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms im Vakuum wird der erhaltene Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weissen Kris-iaLlen erhalten, die sich bei k^^Q zu zersetzen beginnen.

Beispiel 3s l"(5°Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin~3-on

Zu einer Lösung des im Beispiel 2 nach Verdampfen von Ammoniak erhaltenen rohen l=Amino~X-(5°chlor-2-methylamiiiophenylH^soiⁿöoliii~3~Qn in 250 ecm 95 $igem Äethanol werden 10 g Natriumborhydrid, zugefügt und das so erhaltene Reaktipnsgeraisch während ca_o k Stunden am Rückflusskühler erhitzt«. Anschliessend. wird auf Raumtemperatur abgekülilt und ..der Uebersehuss von Matriumborhydrid durch langsame Zugabe von 2«n-Salz-> säure zersetzt» Danach wird der Aethanol verdampft und der er-

hydroxi d1ö sung halten© Rückstand mit 2~n~wässriger ' Matrium/ bis zum pH~Wert von 8=9 vermischte Zu dem s.o erhaltenen Gemteh wird Aethylacetat zugefügt^ xiodurch die Kristallisation erieichtet ιιίτά. Der gebilde.te Niederschlag vjird abfiltrierto Bis t-Jässrig-3 Phase des Filtrates-wird jeweils 3 3ε mit 200 eeia A'athjflacetat esc=

0 018 1^/1873

- 21 - 6OO-6O57

1820373

träniert« Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen NatriumchloridlÖsung gewaschen. Nach Trocknen wird die organische Lösung auf 100 ecm eingedampft. . * "Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und anschliessendmit dem oben erhaltenen kristallinen Niederschlag ver- · einigt» Nach Umkristallisieren des Kristallgemisches aus Chloroform/Aethanol schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 227-229°.

Beispiel 4; 2~Chlor^ll"hydroxy^5-ra6thyl~3_je-dlhydro-6-oxo~

morphanthridin ^v ;

■ 5-methylr „ :

IO g 2-Chlor-5j 6-dihydro76^11-dioxoHiiorphanthridin werden in I50 ecm 95^SeHi Aethanol gelöst und die Lösung nit Chloroform bis zum Entstehen einer klaren Lösung versetz*.^ Die klare Lösung wird .-'"""" lait 3,5 g Natriumborhydrid während 20 Minuten unter Rühren auf 6o^ö erhitzt; ikischliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Essigsäure in kleinen Anteilen so lange zugefügt, bis eine klare Lösung entsteht· Diese wird auf ihr^ halbes Volumen eingedampft und anschliessend mit 2-n wässriger Natriumhydroxidlösung bis zur leicht alkalischen Reaktion versetzt. Das nach Zufügen von Wasser ausgefallene Ifosetzungsprodufcfc wird abfiltriert , mit Wasser gewaschen und getrocknet* Die so erhaltene, Im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 195-198*. i

■ bad

- 22 - 600-6057

Beispiel 5; 2, 11-DIch1 or-5-me thyl - 5 , 6 - d i hy el ro -6 - oxomorphanthrldln

8,5 g 2-Chlor-ll-hydroxy-5-methylr5,6-dihydro-6-oxo-mo:q3hanthridin werden in 120 ecm Thionylchlorid gelöst und die so erhaltene Lösung während 3 Stunden am. Rückflusskühler erhitzt. Durch Zugabe von 60 ecm Benzol und anschliessendes Eindampfen zur Trockne und Auflösung des erhaltenen Niederschlages in weiteren 60 ecm Benzol ,und nochmaligem Eindampfen zur Trockne wird der Ueberschuss von Thionylchlorid entfernt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid wird die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 188-190° erhalten.

Beispiel 6: I-(^-chlor-^-methylaminophenyl)-isolndolin-3-on

5 g 2,ll-Dichlor-5-methyl-5,6-dihydro-6-oxo-morphanthridin werden in 100 ecm trockenem flüssigem Ammoniak gelöst und die erhaltene Lösung in einem Autoklaven während 16 Stunden auf 100° erhitzt. Anschliessend wird der Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch verdampft und der Rückstand in 100 ecm heissem Chloroform, der etwas Aethanol enthält, gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich auf 100 ecm eingedampft. Die dabei ausgefallene, im Titel genannte Verbindung wird abfiltriert und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Sap. 225-227°.

Beispiel f: 2-Amino-l-(5-chlor-2-methylaminophenyl)-iso-

0Ö98U/1873

.,..,..' - 2) - 6ÖO-6O57

"^;;;- ■■",■. ^Λ ν

Ein Gemisch bestehend aus 5,8 g 2,ll-Dichlor-5-m 6-oxo-morphanthrIdin und 60 ecm wasserfreiem Hydrazin, wird während Ϊ Stunde am Rückflusskühler .erhitzt und anschliessend in ' Waeser eingetragen. Hierauf wird mit ·

Methylenchlorid extrahiert und öle Methylenchloridlösung zuerst rait Wasser und dann mit gesättigter*. wässriger natriumchlorid= lösung gewaschen= lach Trocknen über Hatriumsulfat wird sie im Vakuum zur Trockne.eingedampfte !Das als Rückstand erhaltene OeI wird aus Diethylether umkristallisiert» Hach weiterem Umkristallisieren aus Methylenchlprld/Diäthyläther schmilzt die im Titel ge~ wannte Verbindung (mit 1 Mol.Diäthyläther) bei 62~64⁰ _O

Beispiel' 81 1- (^-Chior«2~methylaminQpheny1) °-isoindolin°3-°o^

0^36 g 2=Mino=l=C5-chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolini=3-oß werden in 3_#5 ecm 1-n-wässriger Salzsäure sespendiert unö die so erhaltene Suspension im Eisbad gekühlt. Anschliessend wird su der gekühlten Suspension unter Rühren und weiterem Kühlen eine Lösung von 0,9 g Natriumnityit in 2-ecm Masser zugefügt ο Der dabei gebildete Miederschlag wird abfiltriert und mit Masser gewaschen. Nach !^kristallisieren schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 225-227®V - ·. _: \ . .' : - ^:

Beispiel 9'ί 5 ^% -Chlor-g⁸ -methylaminobenz ophenon-g-carbonsäure

20 g 2-Chlor-5-methyl"5_i,.6-äihydro=6_J,ll-dioxo-morphantliridia werden, i 175 ecm 2-n-wässriger Natriumhydroxidlösung !vermischt'und das so erhaltene Gemisch während 50 Minutenram Dampfbad erwärmt» - ^: : 00981-4/1873 ;.'.".; :

BAD ORIGINAL

- 24 - £υυ505

Die erhaltene klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das Natriumsalz der im Titel genannten Verbindung ausfällt. Dieses wird mit I50 ecm Wasser und anschliessend unter Rühren mit I50 ecm 2-n wässriger Salzsäure versetzt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der gewaschenen Kristalle und Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 226-230⁰.

)' Beispiel 10: l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-3-on 12 g 5'-Chlor-2^!-methylaminobenzophenon-2-carbonsäure werden mit 70 ecm abs. Aethanol vermischt und das erhaltene Gemisch unter Kühlen mit Ammoniak gesättigt. Nach Zusetzen von 3 g Raney-Nickel wird das Gemisch während mehrerer Stunden bei

Atm. 110-130° und.einem Wasserstoffdruck von I50 / hydriert.. Nach

Abfiltrieren wird das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert. Die so erhaltene im Titel genannte Ver-1

bindung schmilzt bei 225-227°.

Beispiel 11; l-(5-Chlor-2-methylaroinophenyl)-isoindolin

20 g l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-3-on werden in 200 ecm eines Gemisches 1:1 von Wasser und konz. Schwefelsäure aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschliessend mit 200 ecm Wasser versetzt. Diese verdünnte Lösung wird in einem Becherglas, das mit einer Bleielektrode ( 200 cm² Oberfläche ) versehen ist,, gefüllt.

009 a U/1873

^6AD

- 25 - 600-6057

Anschliessend wird hierin ein poröses Gefäss(Diaphragma), gefüllt/ Schwefelsäure der gleichen Konzentration und versehen mit •einer Bleielektrode der gleichen Oberfläche, in die verdünnte Lösung getaucht und die erste" Elektrode mit dem negativen und die zweite Elektrode mit dem positiven Pol einer 12-Volt Batterie verbunden. Die sich in .der Kathodenkammer befindliche Lösung

zwischen wird unter intensivem Rühren während 15 Stunden bei einer Temp. / 10 und 25° elektrolyslert. Anschliessend wird das poröse Gefäss entfernt und die im Becherglas befindliche Schwefelsäure unter Kühlen mit 50 #iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die so erhaltene im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 133-135°.

Beispiel 12; 1-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester

15 g l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin werden in 14 g Brcraessigsäur-e-äthyiester und einer Lösung von 11 ecm Triäthylarain und 250 ecm abs. Aethanol gelöst und die erhaltene Lösung während 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Benzol gelöst. Die erhaltene Benzollösung wird mit Wasser gewaschen., getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei die im Titel genanrte Verbindung zurückbleibt. Nach Kristallisation aus Diäthyläther schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 79-81°. Beispiel 15: 2-Chlor-5-methyl»5i7>9*13b--tetrahydro-isoindolo

Ö0S8U/1873 bad original

Der nach dem Beispiel 12 erhaltene l-(5-Chlor-2-methylamlnophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester wird in 150 ecm Eisessig gelöst und die so erhaltene Lösung zum Sieden erhitzt, wobei ungefähr die halbe Menge der Säure langsam abdestilliert wird, Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und in die so erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Zugabe von Diäthyläther fällt das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung

vom Smp. 263-266° C aus. Nach Freisetzen aus ihrem Salz nach bekannten Methoden (Lösen in wässriger Natronlauge, Extrahieren mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels) schmilzt die freie Base bei 171-173° C.

Das analog dargestellte S-Methyl^^^l^b-tetrahydro-isoindolo-[2,l-d][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid schmilzt bei 255-257°.

Beispiel 14; Enantiomere von l-(5-Chlor-2-methylamino-phenyl)-

isoindolln

Zu einer Lösung von 10,3 g rac. l-(5~Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin in 120 ecm Aethanol und 6o ecm Methylenchlorid wird eine Lösung von 6 g D-Weinsäure in 75 ecm Aethanol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird eingeengt, wobei das Tartrat der (+)-Base auskristallisiert, während das Tartrat der (-)-Base in Lösung bleibt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und die Base aus ihrem Salz durch Verteilung des Niederschlages zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natronlauge freigesetzt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und anschliessend im Vakuum von Lösungsmitteln befreit. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol erhält man das (+)-l-(5-Chlor-2-methylarainophenyl)-isoindolin vom Smp. 100-102° C. BAD

O'OtSU/1873

- 27 - 600-6057

β +44° {c = 1,5 in Chloroform). Das Filtrat, welches das Tartrat der (-)-Base enthält, wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt» Anschliessend wird die organische Phase getrocknet und danach das Losungsmittel im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand, der hauptsächlich aus der (-)-Base besteht, wird in der oben beschriebenen Weise durch Zugabe von L-Weinsäure in das kristalline L-(-)-Tartrat übergeführt. Nach Fnisetzung aus seinem Salz wie oben beschrieben schmilzt das (-)-l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin bei 100-101°. Ea]^J₆ = -43,6° (c = 1,5 in Chloroform).

Beispiel 15: Enantiomere des l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester

3 6 (+)-3.-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin, 2 g Bromester
essigsäure-äthyl/und 2 g Triäthylamin werden in 75 Aethanol während? 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Anschliqssend wird zur Trockne eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird nach und nach Jeweils mit Wasser, 2-n-wässriger Natriumhydroxidlösung, 1-n-Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft, wobei man den (+)-l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester als Rückstand erhält.

0098U/1873

BAD ORSQIMM.

- 28 - 6οο-βθ57

Durch Ersatz des o.e. (+)-l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin durch (-)-l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin erhält man nach dem oben beschriebenen Verfahren den (-)-l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-esslgsäureäthyl- ester.

Beispiel 16: (-)-2-Chlor-5-methyl-5,7₁9,15b-tetrahydro-isoindolo-[2,l-d3 [l,4]benzodia7.epin-6-on

Der nach dem Verfahren des Beispiels I5 erhaltene (+)-l-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester wird in 30 ecm Eisessig gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei etwas von der Essigsäure abdestilliert, Anschliessend wird die gesamte Essigsäure durch

im Vakuum

Verdampfen/entfernt, und der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen der Methylenchloridlösung mit Jeweils einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert ..Nach Abfiltrieren und Trocknen schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 173-175°.

^{[a] =} "²⁰⁷° (^{c =} °'^{5 in Aethano1})·

Beispiel 17; (+)-2-Chlor-5-methyl-5,7,9*13b-tetrahydro-iso indolo[2,1-d][l,4]benzodiazepin-6-on .

Der nach dem Verfahren des Beispiels 15 erhaltene (-)-l-(5-Chlor-

2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester wird in 30 ecm Eisessig gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden

00S8U/1873

6θΟ-βθ57

Τ620373

am Rückflusskühler erhitzt, wobei etwas Essigsäure abdestilliert

im Vakuum

Anschliessend wird die verbleibende Essigsäure/abdestilliert

und der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen der Methylenchloridlösung mit jeweils einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser wird die Lösung zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther und Abfiltrieren sowie Trocknen

20 erhält man die im Titel genannte Verbindung. Ca]₁-^g = +210°

(c =0,5 in Aethanol).

Beispiel 18: 5-Chlor-2^f-methyl-2-nitro-benzhydrol

Zu einer Lösung von 5-Chlor-2-nitro-benzaldehyd in 200 ecm trockenem Toluol wird bei -65⁰ eine Lösung von 26 g o-Tolylraagnesium-jodid in 300 ecm Diäthyläther zugefügt. Anschliessend wird bei dieser Temperatur während 3 Stunden gerührt, dann auf -10° erwärmt und langsam 20 ecm einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugefügt. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die org. Phase abgeschieden. Die wässrige Phase wird anschliessend 2 χ mit Benzol ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser ausgewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet.' Nach Verdampfen der organischen Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand aus Diäthylester umkristalli-•lert. Das so erhaltene 5-Chlor-2^f-methyl-2*-aitro-benzhydrol schmilzt bei 130-132°.

ÖftÜ8U/-i873

BAD

- 30 - 600-6057

Beispiel 19: ^-Chlor-2'-methyl-2-nltro-benzophenon

Zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 9,5 g 5-Chlor-2^l-raethyl-2-nitro-benzhydrol in 40 ecm Eisessig wird während 30 Minuten eine Suspension von 6,5 g Chromtrioxyd in 40 ecm Eisessig zugefügt. Danach wird das Sieden noch während 15 Minuten fortgesetzt* Nach Abkühlen werden dem so erhaltenen Reaktionsgemisch 500 ecm Wasser zugefügt, wobei das 5-Chlor-2'-methyl-2-nitro-benzophenon in gelben Prismen vom Smp. II5-II6⁰ ausfällt.

—Beispiel 20; 5-Chlor-2' —»brcflrniethyl-2-nitro-bGnzophenon

Ein Gemisch bestehend aus 3,6 g 5-Chlor-2'-methyl-2-nitrobenzophenon, 2,5 g N-Brom-succinlmid und 0,1 g Dibenzoylperoxyd In 35 ecm Tetrachlorkohlenstoff wird während 3 Stunden

. am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt, 2 χ mit Wasser ausgewaschen, über

. Natriumsulfat getrocknet und schliesslich die organischen Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/Dläthyläther umkristalllsiert. Das In Form von gelben Prismen erhaltene 5-Chlor-2^l-bromomethyl-2-nitro-benzophenon schmilzt bei 137-139°.

'Beispiel 2Ir -l-C5-Chlor-2-πltrcι-»phenyll^-isόlndolo-g-esslgsgüre^

athyleater
1#8 g von 5-Chlor-2^I-bromo«ethyl-2-nitro-benzophenon \ind 1 g Glycln-äthylester werden In einem Gemisch von 40 ecm Chloroform und 500 ecm Aethanol gelöst und die erhaltene Lösung

^BAD

- 31 - 600-6057

162Ö373

während 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5° in Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschliessend werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das als Rückstand erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter verwendet.

Beispiel 22; 2-Chlor-5,7_J9,13b-tetrahydrQ-isoindolo[2,l--d] [1,43-benzo;iiazepin-6-on

Das nach Beispiel 21 erhaltene Rohprodukt wird in 100 ecm Essigsäure gelöst, der Lösung 4 g Zinkstaub zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°) gerührt. Anschliessend wird von nicht umgesetztem Zink abfiltriert und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung Jeweils mit 2-n-wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase auf ca. 10 ecm eingedampft, wobei das 2-Chlor-5,7,9,13b-tetrahydro-isoindolo- . [2,1-d][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 258-200° auskristallisiert.

Beispiel 23: 2-Chlor-5-methyl-5,7^9>13b-tetrahydro-iBoindolo- ' " - - [2,l-d3[l,4 3benzodiazepin-6-on

6 g 2-0110^5,7,9>13b-tetrahydro-isoindoloL2,l-d]Ll,4]benzodiazepin-6-on werden in 200 ecm abs. Dimethylformamid aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung bei 60° 1,3 g einer 56 £iger Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Das Reaktionsgemisch

OOilU/1873

- 32 - 600-6057

wird auf 70° erhitzt und noch 30 Minuten mit 4,3 g Methyljodid versetzt. Danach wird noch während 1 Stunde bei 50-60⁰ gerührt und anschliessend Wasser zugesetzt. Nach Verdampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 300 ecm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuumverdampft und der Rückstand in DiäthylätBr/Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und anschliessend mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt.

Das dabei ausgefallene 2-Chlor-5-methyl-5,7,9,13b-tetrahydroisoindolo[2,l-d][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid schmilzt bei 263-268°.

Die daraus nach bekannten Methoden (Auflösen in wässriger Natriumhydroxydlösung, Extrahieren mit Diäthyläther/Methylenchlorid und Verdampfen der Lösungsmittel) freigesetzte Base schmilzt bei I65-I72⁰.

Das analog darstellbare 2-Chlor-5-aethyl-5,7,9,13b-tetrahydroisoindolo[2,l-d][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid schmilzt bei 283-284°. Die freie Base schmilzt bei I68-I70⁰ C.

009814/1873

- 33 - 600-6057

Beispiel 2k:

Beschreibung einer Tab lettenzusammensetzung:'

2-Chlor-5-methyl~5j,7 , 9, 13b~tetrahydro-isoindolo-

[2,1-d}[l,4]benzodiazepin-6-on ................... 50 g

Lactose 39,5 g

Maisstärkepulver ................................. 5g

Talk 3 g

Magnesiurastearat ................................. 0,5 S

Alkohol SD-30)

in notwendigen Mengen
Best. Wasser

Das Gewicht der hergestellten Tablette hängt von der zu
verabreichenden Dosis an Wirkstoff ab.

0008 14/ti?3 BAD ORIGINAL

Claims

1. Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und R~ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze sowie optische Antipoden.

2. 2-Chlor-5-methy1-5,7,9,13b-tetrahydro-isoindolo[2,1-d3 ti,4]-benzodiazepin-6-on.

3. 5-Methyl-5*7*9,13b-tetrahydro-isoindolo[2,l-d][l,4]benzodiazepin-6-on.

4. (-)-2-Chlor-5-methyl-5,7#9,13b-tetrahydro-isoindolo[2,l-d] [l,4]benzodiazepin-6-on.

5. (+)-2-Chlor-5-methyl-5,7,9,13b-tetra"hydro-isoindolo[2,l-d] [l,4]benzodiazepin-6-on.

6. 2-Chlor-5,7,9#13b-tetrahydro-isoindolo[2,l-d][l,43benzodiazepJLn-6-on.

7. 2-Chfor-5~methyl-5,7#9»13b-tetrahydro-isoindolo[2,l-dJEl,4J-benzodiazepin-6-on.

8. 2-Chlor-5-aethyl-5 »7, 9,13b-tetrahydro-isoindolo [2,1-ä 1E4,1 ]-benzodiazepin-6-on.

9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verfeindungen der Formel I als Wirkstoff. ~ "*~ ~ ■ ..--

003814/1873

Nette Unterlagen (Art. 7 § I AbB. 2 !Jr. l Satz 3 de* Xndwinfl«^.v.

- 35 - 500-6057

1

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forme worin R, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R_ obige Bedeutung haben und A für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, einem intramolekularen Ringschluss unterwirft oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin

R obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel III, worin R, obige Bedeutung hat und Alkyl für eine niedere Alkylgruppe steht, unter Reduktion einem intramolekularen Ringschluss unterwirft oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der alIg. Formel Ib, worin R₁ obige Bedeutung besitzt und R_p' für eine niedere Alkylgruppe steht, Verbindungen der Formel Ia, worin R^ obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel

_t IV, worin R₂ obige Bedeutung hat und Y für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt,

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I. gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt und/oder ihre optischen Antipoden auftrennt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss von Verbindungen der Formel TI, worin A für eine niedere Alkylgruppe steht durch Kochen in einem Ueber-

0098U/1873

BAD ORIGINAL

schuss an Eisessig oder in ß-Methoxyäthanol in Gegenwart von Naß-Methoxyäthanol durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss von Verbindungen der Formel II, worin A für Wasserstoff steht, durch Erhitzen auf eine Temperatur von l4o-l6o° C während 1-2 Stunden durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss von Verbindungen der Formel III gemäss Verfahrensvariante b) durch Redktion mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit Verbindungen der Formel IV gemäss Verfahrensvariante c) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken wasserfreien Base durchgeführt wird.

15. Verbindungen der Formel II, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und R„ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und A für eine niedere Alkylgruppe steht, und deren Säureadditionssalze.

16. 1-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-2-essigsäureäthylester.

0 098 H/ 1873

- 37 - 600-6057

17. (+ )-l- (5-Chlor-2-methylaininophenyl)-lsoindolin-2-essigsäureäthylester.

18. (-)-1-(5-Chlor-2-methy1aminopheny1)-isoindolin-2-essigsäureäthylester. ---

19· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XI, worin R. Wasserstoff« Fluor» Chlor oder Brom und R_p Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und A für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun- | gen der Formel V, worin R. und R₂ obige Bedeutung haben, mit einen niederen Chlor- oder Bromessigsäurealkylester umsetzt.

20. Verbindungen der Formel IH, worin R₁ für .Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht und Alkyl eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

21. l-(5^Chlor-2-nitro-phenyl)-isoindolo-2-essigsäureätholest er.

( 22· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin R. für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht und Alkyl ein· niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ■an Verbindungen der Formel XVI, worin R. obige Bedeutung hat, ■it einem niederen Alkylester der Aeinoesslgsäure umsetzt.

23. Verbindungen der Formel V, worin R₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Bro« und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

009814/1873 ... ," " ^_n original

- 38 - bCC-6057

24. 1-(5-Chlor-2-methylaminopheny1)-isoindolin.

25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, worin R, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI, worin R₁ und R obige Bedeutung haben, reduziert.

26. Verbindungen der Formel VI, worin R₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

27. 1-(5-Chlor-2-methylaminophenyl)-isoindolin-3-on.

28·. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, worin R₁ Wasserstoff, Fluor,Chlor oder Brom und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass nan entweder

a) Verbindungen der Formel VII, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Ammoniak hydriert, oder

b) Verbindungen der Formel IX bzw. IXa, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben, reduziert, oder

e) Verbindungen der Formel XI, worin R. und R₂ obige Bedeutung haben, salt Aaeoniak behandelt, oder

d) Verbindungen der Formel XII, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben,in saurer Lösung alt eines Alkalinitrit behandelt.

3700/-1/Il 0098U/1873