DE2609862A1 - Verbindungen mit antidepressiver wirkung - Google Patents
Verbindungen mit antidepressiver wirkungInfo
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
PHN67930.
Va/EVII.
20.2.1976,
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Anr/is'c"r: ;i. v.' . _ ..I..-...',S,
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Verbindungen mit antidepressiver Wirkung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit antidepressiver ¥irkunge
In der britischen Patentschrift 1 205 665 ist
eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver
sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen
kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehenmiung beruhen.
kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehenmiung beruhen.
Verbindungen, die Monoamxnooxydase hemmen,
lassen sich besonders schwer hantieren. Sie ergeben oft ernste Nebeneffekte, währfind sie häufig mit anderen
Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind,
lassen sich besonders schwer hantieren. Sie ergeben oft ernste Nebeneffekte, währfind sie häufig mit anderen
Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind,
Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, dass
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noch, nur diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von
schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu i/erden»
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva
zu schaffen, die keine auf Monoarainooxydaseheminung beruhende
¥irkungskoniponente besitzen und ausserdem weitgehend frei
von Nebenwirkungen sind»
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I des Formelblatts und ihre mit pharmazeutisch, akzeptablen
Säuren gebildeten Salze diese Anforderungen erfüllen.
In dieser Formel stellt R die Gruppe (CH2) CN", die Gruppe
(CH5,) 0(CH9JnCa, oder die Gruppe (CHO) 0(CHo)o0CH_ dar,
wobei ρ = 1 , 2 oder 3 t <l - 1 » wenn ρ = 1, und q. = 0, wenn
ρ = 2 oder 3 und r = 0, 1 oder 2«
Die antidepressive Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung
von Koradrenalin als auch durch eine starke Serotoninpotenzierung bemerkbar. Die Verbindungen weisen aber keine
Monoaminooxydase(MAO)-Henimwirk-ung auf»
Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten
Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patent—
schrift bekannt sind, rufen die erfindungsgemSssen Verbindungen
überraschenderweise keine Magenulceration und
Bronchostriktur hervor»
Die Verbindungen nach der Erfindung weisen eine
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sehr geringe Toxozität void Neurotoxizität auf.
In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften
der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten bekannten Verbindung·, 3 ' , ^-DiiLch.lorhexanophenon-O-^-amino-)—oxim.HCl,
angegeben.
| Verbindung Form. I R · Salz von |
Noradr. pot. |
Serot α pot. |
. ΜΆΟ - . Hemmβ |
Magen- ulcer . |
Broncho" structur |
| (cxx \ mvr um y oiip j .·ο IH nox |
5,5 | ΒΛ | >215 | - | |
| (CH2J2CN HCl | 10,0 | 14,0 | >215 | - | - |
| (CH2J3CN HCl | *,3 | 31 | >215 | - | - |
| CH2-O-CH2CH3 HCl | 3,6 | 12 | >215 | - | - |
| (CH2J2-O-CH3 HCl | 2,9 | 25 | 7215 | - | - |
| (CH2J3-O-CH3 HCl | 2,8 | 28 | >215 | - | |
| 0(CH2J2-O-CH3 Maleins,1:1 | 7,9 | 20 | >215 | - | - |
| CH2-O-(CH2J2OCH3 Fumars. 1:1 (CH2J2O(CH2J2OCH3 Fumars. 1:1 |
7,7 7,1 |
35
37 |
>215 >215 |
— | |
| (CH2J2CH3 HCl | 2,5 | 10 | >215 | * |
Die Zahlen in dieser Tabelle sind ED_ -Werte, in mg/kg
ausgedrückt·
Die obenstehenden Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt·
Die Noradrenalinpötenzierung wurde mittels
Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen
B 0 9 8 A 1 / 1 Π 1 9
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Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht.
Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin
eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen,
denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED^Q-Wert bestimmt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5~nydroxy—
tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen
Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan
oral verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich
folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis,
klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED^-Wert berechnet,
Die Mono amino oxydas e (MA0-)-rHernmwirkung würde in
Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht
wurde« Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt.
Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei den Tieren, denen die Testverbindung nicht verabreicht ist,
vrohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird,
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·■.-·■ ι
18 Stunden nach der Verabreichung von Ti'yptaminhydrochlorid
wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED„0~"tfert
wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.
Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysova,
"Arzneimittelforschung" JJ3, 1039 (1963) wurde bestimmt,
ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration, verursacht.
Mit dem Verfahren nach Konzett-Rossler, Arch, .Exp,
Path, Pharmakol, J_9J?, 71 (19*1-0 ) wurde geprüft, ob eine
Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg
Broncho striktur .-verursacht, Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch
ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.
Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet
zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, Die Verbindungen können denn auch
bei der Behandlung depressiver Patienten angewendet' werden.
Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein.
Dies hängt auch von der Art und dem Ernst der Störungen ab. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis
von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist
eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.
Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form
6 0 9 8 41/1019 oRig\NM-
?HN.7930.
20.2,76,
von Injektionyflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pulvern u. dgl. Anwendung» Die Verbindungen können durch, an sich bekannte Verfahren zu derartigen
Präparaten verarbeitet werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf Präparate mit einer Verbindung der Formel Σ oder einem Salz
davon als aktivem Bestandteil sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Präparate, z-.B. dadurch, dass ein
wirksamer Stoff mit festen oder flüssigen pharmazeutischen
Trägermaterialien gemischt oder darin gelost wird.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden
können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure; organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Maleinsäure u.dgle
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können gemäss für die Herstellung von Verbindungen dieser
Art bekannter Verfahren und damit analogen Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf die
Herstellung der Verbindungen.
Die Verbindungen können u.a. durch Reaktion einer Verbindung der Formel II, in der R die vorgenannte
Bedeutung hat und R- ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe
oder eine AIky1endioxygruppe, z.B. Aethylendioxy, darstellt,
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mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem
inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran sowie Gemischen davon, bei
Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
wie Pyridin, durchgeführt.
Ein anderes Verfahren besteht aus einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV, in der R die
vorgenannte Bedeutung hat und M ein Wasserstoffatom oder
ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, in welcher Formel Hai ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Aethern oder Dimethylformamid,
durchgeführt. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt,
wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z.B. ein Alkoholat,
zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 500C.
Die Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel VI, in der R die
gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und R2 eine
Mesy1oxygruppe oder eine Tosyloxygruppe, darstellt, mit
Ammoniak zur Reaktion gebracht wird« Die Reaktion wird •vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol,
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in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur
und 1500C durchgeführt»
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI werden dadurch hergestellt, dass eine Verbindtuig der Formel IV
in Aethanol imd in Gegenwart eines Alkoholate bei Temperaturen
bis zu 600C mit Aethylenoxid timgesetzt wird. Das
Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid
in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und gegebenenfalls einem Säurebinder, wie Pyridin, in eine
Verbindung der Formel VI umgewandelte
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht aus der Reaktion einer
Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII» In diesen Formeln stellt Hai ein Chlor- oder ein Bromatom
dar, η hat den ¥ert 0, 1, 2 oder 3, M1 steht für ein
Alkalimetallatom und R« für -CN, 0(CH„) CIL, oder 0C0Hi1OCH0.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt dabei
zwischen 0 und 700C.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten
werden, dass eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X zur Reaktion gebracht wird.
In diesen Formeln hat η den Wert 0, 1, 2, oder 3i steht
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PHN, 7930.
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Ro für ein Clilor- oder Broraatora oder (30I1.)-i/o» M'
ein Alkalimetallatom und R" für die Gruppe (CH2)?0CH„
oder die Gruppe (CH„) CH„, Vorzugsweise erfolgt die
Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toltiol oder
Dimethylformamid. Die Reaktion findet in der Regel bei einer Temperatur zwischen 0 und 800C statt.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom eiathält, können auch dadurch hergestellt
v/erden, dass eine Verbindung der Formel XI reduziert wird.
In dieser Formel stellt R"1 eine Gruppe (CH„) 0(CHo) CII«,
oder eine Gruppe (CEL·) 0(CHp)2OCiL. dar, wobei r = 0, 1 oder
ist. Die Reaktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie einem Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumtrimethoxhydrid,
in einem Lösungsmit;tel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u.dgl.
bei Temperaturen zwischen 0 und 250C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch
dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel XII, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat,
und Rj, und Ri eine Aminogruppe bzw. ein Chloratom darstellen,
mit salpetriger Säure und Salzsäure umgewandelt und das Reaktionsprodulct mit Kupfer oder Kupfer{l)-chlorid"
umgewandelt wird«
Der erste Schritt dieser Reaktion wird im
allgemeinen in einem Ueberschuss verdünnter Salzsäure bei
-10 bis +5.0C durchgeführt. Der zweite Schritt erfolgt
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ΡΗΝΓ.7930.
20.2.76ο
in der Regel durch Zusatz von Kupfer oder Kupfer(l)-Chlorid
bei Temperaturen zwischen 20 und 750C.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung
der Formel XIII oder ein Salz davon hydrolysiert wird. In dieser Formel stellt Ru eine schützende Gruppe,
wie z.B. eine Tritylgruppe, dar. Die Reaktion kann in einem mit Wasser gemischten inerten.Lösungsmittel unter sauren
Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 1000C durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger
Beispiele näher erläutert,
BEISPIELE
BEISPIELE
1 ) 3 f 1 4f *-Dichlor-4-'Cyanbtityrophenon-«0»»(2-aTninoäthyl) -oxim
hydro chlorid
Ein Gemisch von 6f9 mmol (l,67 s) 3'>4«-Dichlor-4-cyanbutyro·
phenon (Schmelzpunkt 53 bis 540C), 6,9 mmol (i,03 g)
2~Amino-oxySthylamin-dihydrochlorid, 6,9 mmol (θ,56 ml)
Pyridin und 5 ml absolutem Aethanol wurden 3»5 Stunden
am Rückfluss gekocht.
Nach Abdampfen des Alkohols im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand in 15 ml lasser gelöst. Die so erhaltene
Lösung wurde mit 10 ml 2rt Natronlauge alkalisch gemacht und dann dreimal mit 10 ml Methylenchlorid
extrahiert. Der nach Trocknung der gesammelten Methylenöhlörliiextraktc
liber Htibx-±umsulfat und KntfOHiuug uöö
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PHN.7930. 2Oo2«76.
- 11 -
Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in
absolutem Aethanol gelöst und danach wurde eine äquivalente
Menge alkoholische Salzsaure zugesetzte Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand
wurde mit 50 ml Isopropanol zur Trockne eingedampft und dann in 15 nil Isopropanol gelöst. Nach Zusatz von 35 ml
Aether kristallisierte die in der Ueberschrift genannte Verbindung aus« Der Schmelzpunkt war 129' bis 1300C.
2) 3,',»^' -Diciilor-5"Cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhyd r ο chIorid
Ein Gemisch von 7,2 mmol (1,85 g) 3',^*-Dichlor-5-cyanvalerophenon
(Schmelzpunkt h$ bis 51°C), 7,2 mmol (1,O8 g)
2-Amino~oxyäthylamin-dihydrochlorid, 1,0 ml Pyridin und
7 ml absolutem Äthanol wurde 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 1
beschriebene Weise weiterverarbeitet. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol und Aether wurde die in
der Ueberschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von -\3k bis 1350C erhalten.
3) 3 ' > 4' -Dichlor-6—cyanhexanophenon-O- ( 2-aminoäthyl) -oximhydrο chlorid
Ein Gemisch von 8,1 mmol (2,19 g) 3* ,*+«-Dichlor-6-cyanhexanophenon,
8,1 mmol (1,21 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrοchlorid,
8,1 mmol (O,65 ml) Pyridin und 5 ml
absolutem Aethanol, wurde 3»5 Stunden am Rückfluss gekocht»
Der nach Abdampfen des Aethanols im Vakuum erhaltene
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Rückstand war kristallin. Er wurde in 10 ml v/armem absolutem
Aethanol gelöste Nach Verdünnung dieser Lösung mit 25 ml
Aether kristallisierte die in der Ueberschrift genannte
Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 1320G aus,
^) 3'f fr'~Dich.lor~4-»äthoxybutyrophenon-»Q —(2-aminoäthyl)-oximhydrοchlorid
Ein Gemisch von 4,6 mmol (i,20 g) 3 f ,4·-Dichlor-^--äthoxybutyrophenon
(Schmelzpunkt 52 bis 54°C), 4,7 nimol" (0,70 g)
2-Amino-oxyäthylamin~dihydrochlorid, 2,5 inl Pyridin und
5 ml absolutem Aethanol wurde 2,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit 15 ml Petroläther (Siedebereich
40 bis f>O°C) gewaschen, mit 10 ml 2n Natronlauge
alkalisch gemacht und dann dreimal mit 20 ml Aether extrahiert. Nachdem die gesammelten. Aetherextrakte mit
10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet waren, wurde der Aether im Vakuum abgedampft. Die so
erhaltene Base wurde danach dreimal mit 20 ml Toluol zur Trockne eingedampft. Anschliessend wurde mit Hilfe
alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt« Dieses Hydrochlorid wurde aus einem Aether/Petroläther-Gemisch
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Ueberschrift genannten Verbindung war
92 bis 94°C.
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ph:j.793O,
20.2.76.
5 ) 3 ! ι ^' —Dxch.lov—^-meth.ox.yva.leT oph.eri.on-O ~ ( 2—aminoSthyl)—
oximhydrο chlorld
Ein Geraisch von 1^ mmol (3,65 g) 3' ,'l·1 -Dichlor-5~methoxyvalerophenan,
14 mniol (2,1 g) 2-Amino~oxyä'thylainin-dihydrochlorid,
7 ml Pyridin und 14 ml absolutem Aethanol irarde
2 Stunden am Rückfluss gekochte Dann wurde das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel h beschriebene ¥eise weiterverarbeitet
, Nach. Kristallisation aus einem Gemisch von
Aether und Petrölather (Siedebereich kO bis 60°C) wurde
die in der Ueberschrift genannte Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 93 bis 9^0C erhalten.
6) 3' t M"Dichlor~6-methoxyhexanophenon-0-(2~aminoSthyl)-.
oxinihydro chlorid
Auf entsprechende ¥eise wurde aus 3' ,^1 -Dichlor-6-niethoxyhexanophenon
und 2-Amino-oxycIthylamin-dihydrochlorid
die in der Ueberschrift genannte Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 82 bis 840C (Aether-Petroläther) erhalten.
7) 3,' >4l -Dichlor"-3~(2~methoxyathoxy)~propiophenon-Or.(2-aminoäthyl)-oximmalea.t Ci : 1 )
Auf entsprechende Weise wurde 10 mmol (2,8 g) 3',41-Dichlor-
~3-(2~methoxya'thoxy)~propiophenon mit 10 mmol (1,5 g)
2~Amino~oxyäthylamin-dihydrochlorid umgewandelt· Die
daraus erhaltene Base wurde mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure in die in der Ueberschrift genannte Verbindxing^
umgewandelt, die als Harz erhalten wurde,
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FHN.7930 ο 20.2,76.
8) 3',4' -ui
aminocithyl)-oxlmfmnarat (i : 1)
Auf entsprechende Weise wurde 3 ' »41—DichloI>-4-(2~πlethoxy"-ίίthoxy)-butyropl^enon
rait einer äquimolaren Menge 2-Aminooxyäthylamindihydrοchlorid
umgewandelt» Die daraus erhaltene Base wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure
in die in der Ueberschrift genannte Verbindung umgewandelt. Wach Urnkristallisation aus Aethanol/Aceton—
nitril {2/3) war der Schmelzpunkt 142 bis i43°Ce
9) 3'>4>-Dichlor~5-(2-methoxyäthoxy)valerophenon-0-(2-aiainoitthyl)"oximfumarat (1 : i)
Auf entsprechende Weise wurde aus 3'»^1-Dichlor-5-(2—
(methoxyäthoxy)-valerophenon und 2-Amino-oxyäthylamin-dihydro>
chlorid die in der Ueberschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 1*1-1 bis 143°C erhalten.
10) 3'> ^!-Dichlor-6-niethoxyhexanophenon-0-(2—aminoäthyl)-oximhydrο chiorid
1,0 mmol (0,58 g) 3!j^'-Dichlor-6—methoxyhexanophenon-0-(2-tritylaminoäthyl)-oxim
wurde in 5 nil 90/Siger Essigsäure
gelöst und drei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wurde
in 10 ml Aether gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 ml 0,1 η Salzsäure extrahiert und dieser Extrakt wurde, mit
Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
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1ILW 7930 ♦
20.2,76.
Die so erhaltene freie Base wurde mit alkoholischer Salzsäure
in die in der Ueberschrift genannte Verbindung umgewandelt. Der Schmelzpunkt nach Kristallisation aus
Aether/Petroläther betrug 82 bis 840C.
11 ) 3 ' t^1 -Dichlo.r~6--cyanhexanophenon-0-(2~amlnoäthyl)-
■oximhydrοchlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 3'j^'~Dichior-6-cyanhexanophenon-0-(2-tritylaminoäthyl)-oxim
die in der Ueberschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 131 bis 132CC (Aethanol/Aether) erhalten.
12) 3',4' -Dichlor-^cyanbutyrophenon-O-^-aminoäthyl)-oximhydrο chlorid
5,0 raraol (1»29 g) 3' , M-Dichlor-'l— cyanbutyrophenon-oxim
(Schmelzpunkt 122 bis 123°C), 5,2 mmol (θ,6θ g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid
und 0,7 g Kaliumhydroxydpulver wurden in dieser Reihenfolge unter Rühren bei 100C
12 ml Dimethylformamid (DMT) zugesetzt. Nach zweitägigem
Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DHF im Vakuum abgedampft;
der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann wurde unter Rühren 2 η Salzsäure zugesetzt, bis ein
pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von Aether entfernt. Die saure wässrige Lösung
wurde dann mit I5 ml 2 η Natronlauge alkalisch gemacht
und danach dreimal mit Aether extrahiert. Nach Waschen mit einer 5/£ige*i Natriumbicarbonatlösung, Trocknung über
Natriumsulfat und Abdampfen des Aethers wurde die freie Base
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PiIiT. 7930 ο
2OO2.76. - 16 -
erhalten. Diese wurde in alkoholischer Salzsäure gelöst.
Nach Abdampfen des Acthanols wux'de die in der Ueberschrift
genannte Verbindting aus Isopropanol/Aether (1 : 1) kristallisiert.
Schmelzpunkt 129 bis 1300C.
13) 3' t^* ~Dichlor~6~inethoxyhexanophenon"0~( 2^aOTJnOStIIyI)~
oximhydrοchlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 3' , ^' -Dichlor-6-niethoxyhexanophenon-oxim
(Schmelzpunkt 53 bis 5^->50C) und
2-Chlorä'thyl--aniinhydro chlorid die in der Ueber schrift
genannte Verbindung erhalten. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Aother/Petroläther betrug 82 bis 840C.
1 4) 3 ' »^1 ~Dichlor-6-"methoxyhexanophenon-0-(2-aniinoäthyl)-oxiinhydiOchlorid
a) In eine Lösung von 15 ramol (4,4 g) 3·,4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-oxira
(Schmelzpunkt 53 bis 54,50C)
in 25 ml absolutem Aethanol, indem zunächst 0,03 g Lithium gelöst war, wurde unter Rühren bei 550C und
mit Hilfe eines Stickstoffstroms 25 muiol (i,10 g)
Aethylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 600C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von
0,3 ml Essigsäure das Aethanol im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand wurde mit Hilfe von Silikagel und Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographisch
gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das 0-(2-Hydroxyä'thyl)~oxim als ein OeI erhalten,
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- .17 -
b) Einer Lösung von 11 minol (3j3 g) dieses OeIs in 60 ml
Methylenchlorid wurde unter Rühren bei ~5 bis O0C
2,25 nil Triethylamin zugesetzt und dann wurde in etwa
20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise
zugesetzt. Nach Rühren während noch einer halben Stunde bei O0G wurde das Reaktionsgeraisch nacheinander mit
Eiswasser, einer eiskalten 5/^igen Natriumbicarbonatlösung
und einer eiskalten gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das
Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das 0-(2~Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten,
c) Ein Gemisch von 8 mmol (3,3 g) dieses Stoffes in 30 ml Methanol mit etwa 4 g Ammoniak wurde 16 Stunden in
einem Autoklaven auf 1000C gehalten. Nach Abkühlung
wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde mit 50 ml 2 η Natronlauge aufgerührt und mit
Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde mit einer 5/iigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung
über Natriumsulfat und Abdestillieren des Aethers im Vakuum wurde die so erhaltene Base in alkoholischer
Salzsäure gelöst. Nach Abdampfen des Aethänols kristalli·
sierte die in der Ueberschrift genannte Verbindung aus
Aether/Petroläther (1 : 1), Schmelzpunkt 82 bis 840G.
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PHN.793O, 20.2.76.
15) 3 ? ι 4f -D±ch.lor-4~cyanbutyr ophenon-O- (2~aminoäthyl) -oxirah.yd.ro chlorid
Auf entsprechende ¥eise wurde aus 3! ,4l-Dichlor-4-cyan~
buΐyrophenon-oxiπl (Schmelzpunkt 122 bis 123°C) die in der
Ueberschrift genannte Verbindung mit einem Schme1zpunkt
von 129 bis 1300C (Isopropanol/Aether) erhalten,
16) 3 ' ,4'-DiChIOr^-(2-methoxyäthoxy)-butyrophenon-0-(2-ariiinoathyl)-oximfumarat (i ; 1)
10 mmol (3,4 g) 3«,4*-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxy)-butyrophenon-iithylenketal,
10 imnol (i,49 g) 2~Amino-oxjräthylamin·
dihydrochlorid und 10 ml Methanol wurden 4 Stunden am Rückfluss gekocht» Der nach Abdampfen des Methanols erhaltene
Rückstand xvurde in lasser gelöst und dreimal mit Aether gewaschen. Die wässerige Lösung vrarde, nachdem sie
mit Natronlauge alkalisch gemacht worden war, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte
wurden mit einer 5$>±gen Natriunibicarbonatlösung und dann
mit Fasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdampfen des Methylenchlorids wurde die freie Base
erhalten. Diese wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure
in Aethanol in die in der Ueberschrift genannte Verbindung umgewandelt. Nach Kristallisation aus Aethanol/-Acetonitril
2/3 war der Schmelzpunkt 141 bis 143°G,
17) 3',4'-Dichlor-4-athoxybutyrophenon-0-(2-aminoäthyl) - oximhydr ο chlorj.d
Auf entsprechende Weise wurde 3♦,4t-Dichlor-4~athoxybutyrophenon-äthylenketal
mit 2-
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0 7930. 2002.76β
- 19 -
umgewandelt» Die nach Aufarbeiten erhaltene freie Base wurde mit alkoholischer Salzsäure in die in der Ueberschrift
genannte Verbindung.umgewandelt, Nach Kristallisation aus
Aether/Petroläther war der Schmelzpunkt 92 bis 940C,
18) ,3 ^^-Di
oximhydrο chlorid
10 iraiiol (3,6 g) 3f ,4l-r5-Trichlorvalerophenon-0-(2-aminoSthyl)·
oximhydrοchlorid (Schmelzpunkt 98 bis 99,50C) wurde in
eine Natriummethoxidlb'sung (aus 20 mmol Natrium und Methanol)
gebracht« Dieses Gemisch wurde 50 Stunden am Rückfluss
gekocht und dann im Vakuum zur- Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Aether behandelt. Die Aetherfraktion wurde auf übliche Weise
aufgearbeitet. Die so erhaltene Base wurde mit alkoholischer
Salzsäure umgewandelt. Die daraus erhaltene, in der Ueberschrift genannte Verbindung hatte nach Kristallistaion
aus Aether/Petroläther (1 : 1) einen Schmelzpunkt von 93 bis 9^°C.
1^) 3 f t ^' -Dichlor~5~cyanvalerophenon-0-.(2-arainoäthyl )-oximhydrοchlorid
10 mmol (3,6 g) 31,4·,5~Trichlorvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrοchiοrid
(Schmelzpunkt 98 bis 99,5°C)
wurde in die freie Base umgewandelt und diese wurde zusammen mit 15 mmol (Ot73 g) Natriumcyanid und 10 ml
Dimethylsulfoxid unter Rühren drei Stunden auf etwa 6O0G ·
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlung mit
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. 7930
100 ml "Wasser verdünnt und dann dreimal mit 4θ ml Aether ·
extrahiert, Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Aetha.nol/Ammoniak 95/5 als Elvitionsmittel chromatographiert.
Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde die so gereinigte freie Base mit äthanolischer Salzsäure in
das Hydrochloric! unigewandelt. Der Schmelzpunkt nach Kristallisation aus Aethanol/Aether war 13^ bis 1350C,
20) 3 ? ,4»--Dichlor~3"(2-methoxyäthoxy)--propiophenon-0--(2-aminoäthyl)-oxinimaleat (i ·. i)
10 ramol (3,2g) 3'-Amino-4!-chlor-3~(2-methoxyäthoxy)-propiophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim
wurde in 10 ml 6 η HCl bei 0°C mit einer Lösung von 10 mmol (θ,7 g) Natriumnitrit
in h ml Wasser diazotiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde
noch eine Stunde bei O0C gerührt und dann einer Suspension
von 1,1 g Kupfer(i)-chlorid in 10 ml Wasser von 75°C zugesetzt.
Danach wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, wonach 10 ml 12 η Salzsäure zugesetzt wurde. Anschliessend
wurde das Gemisch zwei Stunden gerührt und unter Kühlung auf 20 ml 50fo±ge Natronlauge ausgegossen. Dann wurde mit
Aether extrahiert und die Extrakte wurden nach Waschen mit 5fo±geT Natriumbicarbonatlösung und Wasser über
Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Aethers erhaltene Rückstand wurde über Silikagel mit Aethanol/-
Aia-a-j-.LXuIi. 95/5 'α.Ί.α SliiV.I.OTi.iT.iiixtt.o j ΟΙ~>ι."-··-·ίΐ Lagr-wpl^s^i: ,;.
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'Pin·.'. 7930. 20.2.76, - 2.1 -
Die so gereinigte frei Ease wurde mit einer äquimolaren
Menge an Maleinsäure in die in der üeberschrift genannte
Verbindung umgewandelt, die als Harz erhalten wurde.
21 ) 3 ? ,^l->-ΌicίIl·or"5-(2-metb■oxylitlloxy)-valeI"opI^enon>^^0-^
(2-aKiinoatl-iyl)"Oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende "Weise wurde 3 · -Amino-^' -chlor-5-(2~
methoxyäthoxy)-valeroplienon-0-(2-aminoäthyl)-oxim umgewandelt.
Daraus wurde die in der Üeberschrift genannte Vez-bindung mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 1^3 0C erhalten.
22) 3 » | t i 4-| i -Dichlori"-4~äthoxybutyrophenon-0»»( 2-»aminoäthyl)~
oximhydro chlori d
7,8 mmol LiAlHr in. 10 ml Tetrahydrofuran (τ.Η.Ρ.) wurde
unter Rühren und Kühlen in Eisv/asser in 3 Minuten 24,7 mmol (1,00 ml) Methanol in 3 ml THF. zugesetzt.
Dann wurde unter Rühren und Kühlen in 10 Minuten eine Lösung von 1,15 mmol (θ,36 g) 3' ,2I-' -Dichlor-^-athoxybutyrophenon-0-(cyaninethyl)-oxim
zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch drei Stunden bei 50C nachgerührt
worden war, wurde es mit 1,0 ml Wasser zersetzt. Die gebildeten Hydroxide wurden abgesaugt, mit Chloroform
nachgewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wurde mit alkoholischer
Salzsäure in die in der Ueberschrift genannte Verbindung
umgewandelt. Der Schmelzpunkt nach Umlcristallisation aus
Aether/Petroläther war 92 bis 9^0C,
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PHN,7930, 20.2.76ο
23) Tablette
50 mg 31 ,4'-Dichlor-^-cyaiabutyrophenorL-O-^-aminoa'thyl)-
oxim.HCl
mg Lactose
60 mg Kartoffelstärke 25 mg Talk
mg Lactose
60 mg Kartoffelstärke 25 mg Talk
5 mg Magnesiumstearat
5 mg Gelatine
24) Suppositorium
50 mg 31 »4* -Dichlor-5-(cyan)-valeroplienon-0--(2-aminoätli.yl)·
oxim.HCl
mg Suppositorienmasse ^5 ) In Q ekt i ons f Iu s s i gk e i t
25 S 3 ' j^f-' -Dich.lor-6-cyanh.exanophenon~0-(2-aminoiithyl)-oxim.
HGl
1,80g Methyl-p-hydroxybenzoat
0,2Og Propyl—p~hydroxybenzoat
9,0 g Natriumchlorid
4,0 g Poly(oxyätliylen)2O'~sorl3.itan-moiioöleat
Wasser bis auf 1000 ml.
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Claims (1)
- i-ii."T.793O.20,2.76ο - 23 -PATEIfTANSPRXJECHE:1. / Verbindungen der Formel I des Formelblattes und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R die Gruppe (CH^) CN, die Gruppe (CH2) 0(CH2) CH„ oder die Gruppe (CH2 ^O (CHg)2OCH,, darstellt, wobei ρ = 1 , 2 oder 3» <1 = 1 » wenn ρ = 1 , und q = 0, wenn ρ = 2 oder 3 und r = 0, 1 oder 2,2. 3' , ^'-Dichlor-*!— cyaiibutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. 3» 3',4f-Dichlor-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoSthyl)-oxini und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, 4· 3'j 4'-Dichlor-ö-cyanhexanophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.5. 3 »,4 *-Dichlor-4-äthoxybutyrophenon-0~(2-aminoäthyl)-oxiin und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.6. 3' ,4'-Dichlor~5-niethoxyvalerophenon-0-"(2-aminoäthyl)~oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,7, 3f,4f-Dichlor-$-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren«8, 3'ι4*-Dichlor-3-(2-methoxyäthoxy)-propiophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren«609841/1019PIDT. 7930 . 20c2.76. - Zk -9« 3' f /l-t~Dichlor'-4~(2-methoxyätlioxy)-butyroplieiion~0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.10. 3*, 4'--Dichlor~5-(2-niethoxyäthoxy)--valerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch, akzeptablen Säuren.11. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder-einem Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure,12. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in eine für Verabreichung geeignete Form gebracht wird,13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder darin gelöst wird«14, Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren nach für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten Verfahren und damit analogen Verfahren hergestellt werden.609841/101920'. 2, 76. - 25 -15β Verfahren nach Anspruch Ih1 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung· dor Formel ZI, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und R1 ein Sauerstoffatom, eine Oxinigruppe oder eine Alkylendioxygruppe dax'~ stellt, mit einer Verbindung der Formel III oder einem' Salz davon zur Reaktion gebracht wird« 16« Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und M ein Wasserstoff— atom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, in welcher Formel Hai ein Halogenatom darstellt, 17· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VI, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und R2 eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird.18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird, in welchen Formeln η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, Mf für ein Alkalimetallatom und R» für die Gruppe CN, die Gruppe 0(CK2) CHg, wobei q die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, oder für die Gruppe 0(CHp)2OCHo steht und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt»609841/1019Phiu 7930 ο 20,2.76. ~ 26 -19· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch hergestellt -werden, dass eine Verbindung der Formel IX, in der η den T-Jert 0, 1 , 2 oder hat und M1 ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel X, in der R" die Gruppe (CHp^OCEL· oder die Gruppe (CH2) CEL·, wobei q. die gleiche Bedeutung wie in der Formel X hat, und R„ ein Chlor- oder Broirtatom oder die Gruppe (SOj,).. /„ darstellt, umgesetzt wird« 20. Verfahren nach Anspruch 1^1-, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthalt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XI, in der R"· eine Gruppe (CH2) 0(CH2) CH , wobei ρ und q die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, oder eine Gruppe (CHp)O (CH2 J2OCH0,- wobei r = 0, 1 oder 2 darstellt, reduziert wird«21, Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XII, in der R^ und Ri eine Aminogruppe bzw. ein Chloratom darstellen, mit salpetriger Saure und Chlorwasserstoffsaure umgesetzt und dann mit Kupfer oder Rupfer(l)-chlorid umgesetzt wird.22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XIII, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und Rj, eine schützende Gruppe darstellt, hydrolysiert wird.609841/1019riFN.7930.Gl
Cl — (/ erFormolblattC ϊ=- N —— 0 CH0 — CH0 NILd i(CH2J2C ·O — CH0 CH0 -—- NH.Cl — / \\Cl/'"" Hal — CH2ρ — iliipC =. N" O — MCH0 NH.II IIIrvCl // %. C = N — O CH„ . CH,C = N -— O -—CH0 CH0 —- NH,HalVIVIIVIIICl </ \V — c =w O —— CH2 CH2 NH2O ~i— M«R»C=N IO — CH2 —. CN R« ' «C = N(CH2)., Rei — ύ \\. c/— C = N NHO — CH2 CH2 —- NHR2^(CHp)o R609841/1019 IXX
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Legal Events
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR. MEYER-ROXLAU, R., DIP |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |