FI62062C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer Download PDFInfo
- Publication number
- FI62062C FI62062C FI760694A FI760694A FI62062C FI 62062 C FI62062 C FI 62062C FI 760694 A FI760694 A FI 760694A FI 760694 A FI760694 A FI 760694A FI 62062 C FI62062 C FI 62062C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- aminoethyl
- reacted
- Prior art date
Links
- -1 2-AMINOETHYL Chemical class 0.000 title description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCON VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOOWFHHXRQACQS-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCON=C(CCCCCl)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 Chemical compound Cl.NCCON=C(CCCCCl)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FOOWFHHXRQACQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIYADKZZVLIEK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-methoxyethoxy)butan-1-one Chemical compound COCCOCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KEIYADKZZVLIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBAJYNLKFXOKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methoxypentan-1-one Chemical compound COCCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GFBAJYNLKFXOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBIQASYZGDCMD-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(3,4-dichlorophenyl)-4-ethoxybutylidene]amino]oxyethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 USBIQASYZGDCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FVZFSQDGTYKUFP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-5-oxopentanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CCCC#N)C=C1Cl FVZFSQDGTYKUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OEUKELWGUDCGAY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-6-oxohexanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CCCCC#N)C=C1Cl OEUKELWGUDCGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIXLYSYDPZKZMS-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dichlorophenyl)-7-oxoheptanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CCCCCC#N)C=C1Cl JIXLYSYDPZKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UATAZSHOVCUWFE-UHFFFAOYSA-N COCCOCCC(CC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound COCCOCCC(CC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl UATAZSHOVCUWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCWQBGEFBQXGN-UHFFFAOYSA-N COCCOCCCC(C(=NOCCN)C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound COCCOCCCC(C(=NOCCN)C1=CC=CC=C1)Cl HSCWQBGEFBQXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940077481 dl- 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONQLQLSYDZXOB-UHFFFAOYSA-N ethene 1-phenylbutan-1-one Chemical group C=C.CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 BONQLQLSYDZXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JBHIHRWEZRKIGE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dichlorophenyl)-6-methoxyhexylidene]hydroxylamine Chemical compound COCCCCCC(=NO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JBHIHRWEZRKIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- FZDKEAZDPFKHPJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCON FZDKEAZDPFKHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I55F^1 M (11)*UULUTUSjULKAISU AOnAO
JMAA lJ 1111 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 Z U 6 2 * Patentti nyännetty 10 11 1932
Patent nieddelat ^ T ^ (51) Kv.lk?/li*t.a.3 C 07 0 131/00 SUOMI —FINLAND (21) P«*ftttlh«lc*iiiMi — Ρ*·Μ·Μ<ΜΜΐη( 76069b (22) HakmltpUv· —Araekitln|«dag 17.03.76 (23) AlkupeJvi—Glltl|h«*di| 02 (41) Tullut JulkhMlul — Riivit oftatllg qq vg ntmttL jm rekisterihallitut N«ht»v*k,ip«on J. kuuL|ulluiMn pvm.-
Patent- och registerstyrelsen 7 Anaeku uthgd oeh utUkrifun pubiic«r»d 30 07 82 (32)(33)(31) PjT^atty ntuelkmi»— B«|ird priority 20.03.75 Hollanti-Holland(NL) 7503311 (71) Duphar International Research B.V., C.J. van Houtenlaan 36, Weesp,
Hollanti-Holland(NL) (72) Hendricus Bernardus Antonius Welle, Utrecht, Volkert Claassen, Weesp,
Hollanti-Holland(NL) (7b) Oy Kolster Ab (5M jMenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,U-dikloorifenoni--0-(2-aminoetyyli)-oksiimien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 3,^-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)--oximer Tämä keksintö koskee menetelmää uusien oksiimieetterien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on depressiota ehkäisevä vaikutus. Uusien oksiimieetterien kaava on
01 " C3 " I = N “ 0 ~ CH2 " CTI2 " NH2 I
C1 (CII2)2 “ R
jossa R on (CH2)pCH, (CH2)qCH3 tai (CH2)r0(CH2)2OCH3, jolloin p on 1, 2 tai 3, q on 1, kun p on 1, ja q on 0, kun p on 2 tai 3, ja r on 0,1 tai 2.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on osittain esitetty FI-patenttijulkaisussa 49 957, joka vastaa GB-patenttijulkaisua 1 205 665, mutta ko. yhdisteitä ei ole siinä yksityiskohtaisesti kuvattu. Edellä mainituissa julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä on depressiota ehkäisevä, rauhoittava ja/tai kouristuksia ehkäisevä vaikutus. Tunnettujen 2 62062 yhdisteiden depressiota ehkäisevä vaikutus voi perustua tai olla perustumatta monoamino-oksidaasiehkäisyyn.
Yhdisteet, jotka ehkäisevät monoamino-oksidaasin, ovat erikoisen vaikeasti käsiteltäviä. Niillä on usein vakavia sivuvaikutuksia ja usein niitä ei voida käyttää muiden lääke- ja ravintoaineiden kanssa.
Pyrkimyksenä on ollut valmistaa uusia depressiota ehkäiseviä yhdisteitä, joiden toiminta ei perustu monoamino-oksidaasiehkäisyyn ja joilla lisäksi ei ole sivuvaikutuksia.
Nyt on havaittu, että nämä vaatimukset täyttävät kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 01 * ö ' I ‘
Cx (CH2>2 “ R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R-^ on happiatomi, oksiimiryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III: H2N-0-CH2-CH2-NH2 tai sen suolan kanssa, tai III
b) yhdiste, jonka kaava on
01 - ö - | = N ' 0 ' M IV
Cl (CIL,)., R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkalimetal-li, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on V
Hal-CH2-CH2-NH2 V
jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on C1 _ f~\ - C = N - o - CH2 - ch2 - R2 VI Oi! (<=»;,) 2 " n · jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on tosyylioksi tai mesyyli-oksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on
3 62062 Cl - /Λ- C - N - O
W J 2 2 2 VII
Cl/ (CH2)n+2 - Hai·
jossa Hai' on kloori tai bromi ja n on 0, 1, 2 tai 3, saatetaan reagoi- , maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on VIII: M'-R' VIII
jossa M' on alkalimetalli ja R' on CN, 0(CH2)qCH3, jossa q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 0(CH2)20CH3, tai e) yhdiste, jonka kaava on
Cl - /Λ - C = N - O - CII2 - CN IX
Cl' (ch2)2 “ I{' ’ ' jossa R'11 on (CH2)pO(CH2)qCH3, jossa p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (CH2)rO(CH2)2OCH3, jossa r tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on · ¥
Rj, - <f y - 0 = N- 0-CH2- CII2 - NH2 X
H <ch2)2-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja toinen substituenteistä R. ja I 4 R on amino ja toinen on kloori, saatetaan reagoimaan typpihapokkeen ja kloorivetyhapon kanssa ja sen jälkeen kuparin tai kupari(I)kloridin kanssa, tai g) yhdiste, jonka kaava on
Cl _ - c = N - o - ch2 - ch2 - nhr5 XI
ci/ ' (ch?)2 - R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on suojaryhmä, hydrolysoidaan, ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi.
Menetelmässä a) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä 62062 liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, dioksaanissa, dimetyyliformami-dissa, tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa, lämpötilassa huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumapisteen välillä, haluttaessa emäksen, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa.
Menetelmässä b) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, eetterissä tai dimetyyliformamidissa. Siinä tapauksessa, että M on vetyatomi lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia. Reaktiolämpötila on yleensä 0-50°C.
Menetelmässä c) reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, yleensä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150°C:een välillä.
Kaavan VI mukainen lähtöaine valmistetaan saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan etyleenioksidin kanssa etanolissa, alko-holaatin läsnäollessa lämpötilassa korkeintaan 60°C. Reaktiotuote muutetaan sitten kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi tosyylikloridilla tai mesyylikloridilla liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa.
Menetelmässä d) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila on 0-70°C.
Menetelmässä e) suoritusreaktio voidaan suorittaa käyttäen pelkistintä, esimerkiksi metallihydridiä, kuten litiumalumiinitrime-toksihydridiä, liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai vastaavassa, lämpötilassa 0-25°C.
Menetelmässä f) ensimmäinen vaihe suoritetaan yleensä käyttäen laimeaa kloorivetyhappoa ylimäärin lämpötilassa -10 - +5°C. Toinen vaihe suoritetaan yleensä lisäämällä kuparia tai kuparikloridia lämpötilassa 20-75°C.
Menetelmässä g) suojaryhmä R^ on esimerkiksi trityyliryhmä. Reaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa inertissä liuottimessa ja happamissa olosuhteissa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 100°C:een välillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden depressiota ehkäisevä vaikutus ilmenee sekä voimakkaana nor-adrenaliinipotentiaalina että voimakkaana serotoniinipotentiaalina. Kuitenkaan yhdisteitä ei ole monoami-no-oksiöaasia (MAO) ehkäisevää vaikutusta.
Päinvastoin kuin em. patenttijulkaisuista tunnetut rakenteeltaan samankaltaiset yhdisteet, kaavan I mukaiset yhdisteet yllättäen 5 62062 eivät aiheuta vatsahaavaa eivätkä astmaa.
Uudet yhdisteet ovat hyvin vähäisessä määrin toksisia ja neuro-' toksisia. Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden ja lähinnä samankaltaisen tunnetun yhdisteen, 3'4-dikloorihek-sanofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridin ominaisuuksia.
Kaavan I mukainen yhdiste ^ ^ ^ < >' rt H rt M O rt rt (D 3 O o tn 3 3 Qj 3 rt h- cu £u rt M rt O 3 3" - p· <D H· 3 3* 3 3 3 3 H· h- 3 3 3 3 H- CT < 1-1(-1 HS · t" H· H· H- H- R Suola 3 H· (CH2) lCN Ha 5,5 8,4 >215 (CH2)2CN " 10,0 14,0 >215 (CH2)3CN " 4,3 31 >215 ai2-0-CH2CH2 " 3,6 12 >215 (CH2) 2-0-Oi3 " 2,9 25 >215 (CH2)3-0-CH3 " 2,8 28 >215 O(CH2) 2-0-CH3 Maleiinihappo 1:1 7,9 20 >215 CH2-0- (CH2) 2OCH3 Fumaarihappo 1:1 7,7 35 >215 (CH2) 20 (CH2) 2OCH3 " 1:1 7,1 37 >215 (CH2)2CH3 Ha 2,5 10 >215 + +
Luvut tässä taulukossa ovat ED^Q-arvoja ilmoitettuina mg/kg. Edellä esitetyt arvot määritettiin seuraavasti. Noradrenaliinipotentiaali määritettiin tetrabenatsiinikokeessa. Tässä kokeessa annos tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle albinohiiriurokselle. 45 minuutin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 80 mg/tetrabenatsiinia. 45 minuuttia tämän jälkeen ptoosiaste määritettiin ja sitä verrattiin niiden eläinten vastaavaan jotka olivat saaneet pelkkää tetrabenatsiinia. ED5q määritettiin tuloksista .
Serotöniinipotentiaali määritettiin 5-hydroksitryptofaasikokees-sa. Tähän tarkoitukseen tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta annossarjana eristetyille albinohiiriuroksille (5 hiirtä annosta kohti) 1 tunti ennen 150 mg/kg dl-5-hydroksitryptofaanin antoa intraperitone-aalisesti. 30 minuuttia tämän kynnysannoksen jälkeen hiiriä tarkkailtiin yksitellen ja seuraavat parametrit määritettiin.
Pään kaavamainen ravistelu, takajalkojen ojentaminen, vapina 6 62062 pakenemistaipumus, lordoosi, etujalkojen klooninen tömistäminen. ED^q-arvo laskettiin tuloksista.
Monoamino-oksidaasin ehkäisevä vaikutus määritettiin kokeissa, joissa annos kokeiltavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle albinohiiriurokselle. Tuntia myöhemmin eläimiin ruiskutettiin ihon alle tryptamiinihydrokloriidia 250 mg/kg. Tämä määrä ei aiheuta kuolleisuutta eläimissä, jotka eivät saaneet tutkittavaa yhdistettä, mutta aiheutti kuolleisuutta eläimissä, joille oli annettu vaikuttavaa ainetta. Kahdeksantoista tuntia tryptamiinihydroklorin antamisen jälkeen määritettiin kuolleitten eläinten lukumäärä. ED^q määritettiin tuloksista.
Metysovan Arzneimittelforschong 13-1039 (1936) menetelmän avulla määritettiin aiheuttaako 200 mg kokeiltavan yhdisteen antaminen suun kautta vatsahaavaan.
Konzett-Rössler, arch. Exp. Path. Pharmakol. 195 71 (1940) menetelmällä tutkittiin, aiheuttaako tutkittava yhdiste astmaa laskimoon annosteltuna 3 mg/kg. Hengitystoiminnan väheneminen astman seurauksen ilmoitetaan tässä menetelmässä pienempänä sisään hengitettynä ilmamääränä .
Ominaisuuksiensa perusteella ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat erikoisen soveltuvia käytettäviksi neuroottisten ja psykoottisten häiriöiden hoidossa. Näissä tapauksissa yhdisteitä voidaan käyttää deprosiivisten potilaiden hoitamisessa.
Aineiden antomäärä, -tiheys ja -tapa voi vaihdella yksityisen potilaan ja myös häiriön luonteen ja vakavuuden mukaan. Yleensä aikuisilla annetaan päivittäisenä annoksena 25-500 mg suun kautta. Yleensä 50-200 mg annos on riittävä.
Yhdisteitä käytetään edullisesti ruiskeliuosten, pillereitten, tablettien päällystettyjen tablettien, kapseleiden, jauheiden ja vastaavien muodossa. Yhdisteet voidaan valmistaa tällaisiksi valmisteiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, joiden kanssa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja, voidaan mainita epäorgaaniset hapot, esimerkiksi kloorivety-, rikki- tai typpihappo, orgaaniset hapot, kuten sitruuna-, fumaari-, viini-, etikka-, bentsoe-, maleiinihappo ja vastaavat.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkit 1) 31,41-dikloori-4-syaanibutyrofenoni 0-(2-aminoetyylioksiimi- hydrokloridi 62062 6,9 mmol (1,67 g) 3',4'-dikloori-4-syaanibutyrofenonia (sulamispiste 53-54°C) 6,9 mmol (1,03) 2-amino-oksietyyliamiinihydroklori-dia, 6,9 mmol (0,56 ml) pyridiiniä ja 5 ml absoluuttista etanolia sisältävää seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 3,5 tunnin ajan.
Saatu jäännös liuotettiin 15 ml:aan vettä, kun alkoholi oli haihdutettu tyhjössä. Saatu liuos tehtiin emäksiseksi 10 ml :11a 2N natriumhydroksidiliuosta ja se uutettiin sitten kolme kertaa 10 ml :11a metyleenikloridia. Saatiin jäännös, joka sen jälkeen, kun kerätyt metyleenikloridiuutteet oli kuivattu natriumsulfaatilla ja liuotin poistettu tyhjössä, liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, jonka jälkeen ekvivalentti määrä kloorivetyhapon alkoholiliuosta lisättiin. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännös haihdutettiin kuiviin 50 ml isopropanolin kanssa ja liuotettiin sitten 15 ml:aan isopropanolia. Kun oli lisätty 35 ml eetteriä, otsikkoyhdiste kiteytyi. Sulamispiste oli 129-130°C.
2) 31,41-dikloori-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi- hydrokloridi 7,2 mmol (1,85 g) 3',4'-dikloori-5-syaanivalerofenonia (sulamispiste 49-51°C), 7,2 mmol (1,08 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydro-kloridia, 1,0 ml pyridiiniä ja 7 ml absoluuttista etanolia sisältävää seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 3 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin sitten edelleen identtisellä tavalla esimerkissä 1 kuvatun tavan kanssa. Kiteytettynä etanoli-eetteriseoksesta saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 134-135°C.
3) 31,4'-dikloori-e-syaaniheksanofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksii- mihydrokloridi 8,1 mml (2,19 g) 3 ' ,4 '-dikloori-6-syaaniheksanofenonia, 8,1 irmol (1,21 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridia, 8,1 mmol (0,65 ml) pyridiiniä ja 5 ml absoluuttista etanolia sisältävää seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 3,5 tunnin ajan. Etanolin tyhjössä haihdutuksen jälkeen saatu jäännös oli kiteinen. Se liuotettiin 10 ml:aan lämmintä absoluuttista etanolia. Kun mainittu liuos oli laimennettu 25 ml:11a eetteriä, otsikkoyhdiste kiteytyi. Sulamispiste 131-132°C1.
4) 3',4l-dikloori-4-etoksibutyrofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksii- mihydrokloridi 4,6 mmol (1,20 g) 31,41-dikloori-4-etoksibutyrofenonia (sulamispiste 52-54°C 4,7 mmol (0,70 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydroklo-ridia, 2,5 ml pyridiiniä ja 5 ml absoluuttista etanolia sisältävää seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan vettä.
° 62062 Tämä liuos pestiin kahdesti 15 ml :11a petrolieetteriä (kiehumispiste 40-60°C), tehtiin emäksiseksi 10 ml :11a 2N natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin sitten kolme kertaa 20 ml :11a eetteriä. Kun kerätyt eetteriuutteet oli pesty 10 ml:11a vettä ja kuivattu natriumsulfaatil-la, eetteri haihdutettiin tyhjössä. Saatu emäs haihdutettiin sitten kuiviin kolme kertaa 20 ml tolueenin kanssa. Seuraavaksi valmistettiin hydrokloridi kloorivetyhapon alkoholiliuoksen avulla. Tämä kiteytettiin uudelleen eetteri/petrolieetteriseoksesta. Saadun otsikkoyhdisteen sulamispiste oli 92-94°C.
5) 3',41-dikloori-5-metoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksii-mihydrokloridi 14 mmol (3,65 g) 3',4'-dikloori-5-metoksivalerofenonia, 14 mmol (2,1 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridia, 7 ml pyridiiniä ja 14 ml absoluuttista etanolia sisältävää seosta keitettiin pystyjääh-dyttimen alla 2 tunnin ajan. Sitten reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Eetterin ja petrolieetterxn (kiehumispiste 40-60°C) seoksesta kiteytettynä saatiin otsikkotuote, jonka sulamispiste oli 93-94°C.
6) 31,41-dikloori- 6-metoksiheksanofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi- hydrokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 82-84°C (eetteri/petroli-eetteri), saatiin identtisellä tavalla 3',41-dikloori-6-metoksiheksa-nofenonista ja 2-aminooksietyyliamiinidihydrokloridista.
7) 31,41-dikloori-3-(2-metoksietoksi)propiofenoni 0-(2-aminoetyyli) oksiimimaleaatti (1:1)
Identtisellä tavalla saatettiin 10 mmol (2,8 g) 3 1 ,41-dikloori- 3-(2-metoksietoksi)propiofenonia reagoimaan 10 mmol (1,5 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridin kanssa. Saatu emäs muutettiin ekvimo-laarisen määrän maleiinihapon kanssa otsikkoyhdisteeksi, joka saatiin hartsina.
8) 31,41-dikloori-4-(2-metoksietoksi)butyrofenoni 0-(2-anino-etyyli)oksiimifumaraatti (1:1)
Identtisellä tavalla saatettiin 3',4 '-dikloori-4-(2-metoksietoksi) butyrofenoni reagoimaan ekvimolaarisen määrän 2-amino-oksietvy-liamiinidihydrokloridin kanssa. Saatu emäs muutettiin otsikkoyhdisteeksi ekvimolaarisen määrän fumaarihapon kanssa. Uudelleen kiteytettynä etanoli/asetonitriilista 2/3 sulamispiste oli 142-143°C.
9) 31,4'-dikloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-amlno-etyyli)oksiimi fumaraatti (1:1)
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 141-143°C, saatiin 9 62062 identtisellä tavalla 3,4'-dikloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenonista ja 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridista.
10) 31,4>~dikloori-6-metoksiheksanofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi 1.0 mmol (0,58 g) 31,4'-dikloori-6-metoksiheksanofenoni 0—(2— trityyliaminoetyyli)oksiimia liuotettiin 5 ml:aan 90 % etikkahappoa ja liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa 3 päivän ajan. Tyhjössä haihdutuksen jälkeen saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan eetteriä. Tämä liuos uutettiin 10 ml:11a 0,1N kloorivetyhappoa ja tämä uute emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella tehtynä uutettiin metyleenikloridilla.
Nämä uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä. Saatu vapaa emäs muutettiin otsikkoyhdisteeksi kloorivetyhapon alkoholiliuoksen avulla. Kiteytettynä eetteri/petroli-eetteristä sulamispiste oli 82-84°C.
11) 3*,4 '-dikloori-e-syaaniheksanofenoni 0- (2-aminoetyyli) oksiimihydrokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 131-132°C (etanoli/ eetteri), saatiin identtisellä tavalla 3',4'-dikloori-6-syaaniheksano-fenoni-0-(2-trityyliaminoetyyli)oksiimista.
12) 3 1,4l-dikloori-4-syaanibutyrofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihydrokloridi 5.0 mmol (1,29 g) 31,4'-dikloori-4-syaanibutyrofenonioksiimia (sulamispiste 122-123°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-kloorietyyliamiinihydro-kloridia ja 0,7 g kaliumhydroksidia jauheena lisättiin tässä järjestyksessä sekoittaen 10°C:ssa 12 ml:aan dimetyyliformamidia (D. M. F). Kun seosta oli sekoitettu kahden päivän ajan huoneen lämpötilassa, D. M. f. haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen ja 2N kloorivetyhappoa lisättiin sitten sekoittaen pH:hon 3 saakka. Jäljelle jäänyt oksiimi poistettiin eetterin avulla. Hapan vesiliuos tehtiin sitten emäksiseksi 15 ml :11a 2N natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin sitten kolme kertaa eetterillä. Kun uute oli pesty 5 % natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivattu natriumsulfaatilla ja eetteri oli haihdutettu, saatiin vapaa emäs. Tämä liuotettiin kloorivetyhapon alkoholiliuokseen. Kun etanoli oli haihdutettu, otsikkoyhdiste kiteytettiin isopropanoli/-eetteristä (1:1). Sulamispiste 129-130°C.
13) 31,41-dikloori-6-metoksiheksanofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi
Otsikkoyhdiste saatiin identtisellä tavalla 3 1,41-dikloori-6-metoksiheksanofenolioksiimista (sulamispiste 53-54,5°C) ja 2-kloori-etyyliamiinihydrokloridista. Eetteri/petrolieetteristä uudelleen 10 62062 kiteytettynä sulamispiste oli 82-84°C.
14) 3 *,4'-dikloori-e-metoksiheksanofenoni 0-(2-aroinoetyyli)-oksiimihydroklorldl a) 25 mmol (1,10 g) etyleenioksidia johdettiin 15 mmol (4,4 g) 3',4'-dikloori-6-metoksiheksanofenonioksiimia (sulamispiste 53-54,5°C) 25 ml:ssa absoluuttista etanolia sisältävään liuokseen, johon ensin oli liuotettu 0,03 g litiumia, sekoittaen liuosta 55°C:ssa ja typpivir-ran avulla, jonka jälkeen sekoittamista jatkettiin toisen tunnin ajan 60°C:ssa. Seuraavaksi, kun oli lisätty 0,3 ml etikkahappoa, etanoli tislattiin pois tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelin avulla metyleenikloridi eluenttina. Kun liuotin oli haihdutettu, 0-(2-hydroksietyyli)oksiimi saatiin öljynä.
b) 11 mmol (3,3 g) tätä 60 ml:ssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen lisättiin sekoittaen ja -5 - 0°C:ssa 2,25 ml trietyyliamii-nia ja sitten 12 mmol (0,9 ml) mesyylikloridia lisättiin tipottain noin 20 minuutin kuluessa. Kun seosta oli sekoitettu 0°C:ssa vielä 30 minuutin ajan, reaktioseos pestiin peräkkäin jäävedellä, jääkylmällä 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja jääkylmällä kyllästetyllä natrium-kloridi ruokasuolaliuoksella. Kun seos oli kuivattu natriumsulfaatiliä , metyleenikloridi tislattiin pois tyhjössä. Tällä tavalla saatiin 0-(mesyylioksietyyli)oksiimi.
c) 8 mmol (3,3 g) tätä 30 ml:ssa metanolia, joka sisälsi noin 4 g ammoniakkia, sisältävää seosta pidettiin 100°C:ssa autoklaavissa 16 tunnin ajan. Kun seos oli jäähdytetty, metanoli poistettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 50 ml:aan 2N natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella. Kun liuos oli kuivattu natriumsulfaatilla ja eetteritis-lattu pois tyhjössä, saatu emäs liuotettiin kloorivetyhapon alkoholi-liuokseen. Kun etanoli oli haihdutettu, otsikkoyhdiste kiteytyi eette-ri/petrolieetteristä (1:1). Sulamispiste 82-84°C.
15) 31,41-dikloori-4-syaanibutyrofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksii- mihydrokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 129-130°C (isopropanoli/-eetteri), saatiin identtisellä tavalla 31,41-dikloori-4-syaanibutyro-fenonioksiimista (sulamispiste 122-123°C).
16) 31,41-dikloori-4-(2-metoksletoksi)butyrofenoni 0-(2-aminoetyyli) oksiimifumaraatti (1:1) 10 mmol (3,4 g) 3',41-dikloori-4-(2-metoksietoksi)butyrofenoni-etyleeniketaalia, 10 mmol (1,49 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydroklo-ridia ja 10 ml metanolia keitettiin pystyjäähdyttimen alla 4 tunnin 11 62062 ajan. Jäännös, joka saatiin, kun metanoli oli haihdutettu, liuotettiin veteen ja pestiin kolme kertaa eetterillä. Vesiliuos uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla sen jälkeen, kun se oli tehty emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Kun liuos oli kuivattu natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutettu, saatiin vapaa emäs. Tämä muutettiin otsikkoyhdisteeksi ekvimolaarisen määrän kanssa fumaarihappoa etanolissa. Etanoli/asetonitriilistä 2/3 kiteytettynä sulamispiste oli 141-143°C.
17) 3',41-dikloori-4-etoksibutyrofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi
Identtisellä tavalla 31,4'-dikloori-4-etoksibutyrofenoietylee-niketaali saatettiin reagoimaan 2-amino-oksietyyliamiinidihydroklori-din kanssa. Näin saatu vapaa emäs muutettiin otsikkoyhdisteeksi kloori-vetyhapon alkoholiliuoksen avulla. Eetteri/petrolieetteristä kiteytettynä sulamispiste oli 92-94°C.
18) 3 *,4’-dikloori-S-metoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi 10 mmol (3,5 g) 3',4',5-trikloorivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridia (sulamispiste 98-99,5°C) saatettiin reagoimaan natriummetoksidiliuoksen kanssa (20 mmoolista natriumia ja metanolia). Tätä seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 50 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä. Saatua jäännöstä käsiteltiin vedellä ja eetterillä. Eetterifraktiota käsiteltiin tavallisella tavalla.
Saatu emäs saatettiin reagoimaan kloorivetyhapon alkoholiliuoksen kanssa. Tästä saadun otsikkoyhdisteen sulamispiste oli 93-94°C eetteri/-petrolieetteristä (1:1) kiteytettynä.
19) 31,41-dikloori-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihydrokloridi 10 mmol (3,6 g) 3 ',4 ',5-trikloorivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridia (sulamispiste 98-99,5°C) muutettiin vapaaksi emäkseksi ja tätä kuumennettiin noin 60°C:ssa sekoittaen 3 tunnin ajan yhdessä 15 mmol (0,73 g) natriumsyanidin ja 10 ml dimetyylisulfoksidin kanssa. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, se laimennettiin 100 ml:11a vettä ja sitten uutettiin kolme kertaa 40 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelin läpi etanoli/ammoniakki -seoksen 95/5 toimiessa eluenttina. Kun liuottimet oli haihdutettu, näin puhdistettu vapaa emäs muutettiin hydro-kloridiksi kloorivetyhapon etanoliliuoksella. Etanoli/eetteri 12 62062 -seoksesta kiteytettynä sulamispiste oli 134-135°C.
20) 3 *,4'-dikloori-3-(2-metoksietoksi)propiofenoni 0-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaatti (1:1) 10 mmol (3,2 g) 3'-amino-4'-kloori'-3-(2-metoksietoksi)propio-fenoni 0-(2-aminoetyylioksiimia diatsotoitiin 10 ml:ssa 6N HCl 0°C:ssa 10 mmol (0,7 g) natriumnitriittiä 4 ml:ssa vettä sisältävällä liuoksella. Tätä reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa edelleen tunnin ajan ja se lisättiin sitten 1,1 g kuparikloridia 10 mlrssa 75°C:ista vettä sisältävään suspensioon. Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen 10 ml 12N kloorivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja se kaadettiin 20 ml:aan 50 % natriumhydroksidiliuosta jäähtyessään. Sitten seos uutettiin eetterillä ja sen jälkeen, kun se 011 pesty 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetterin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoitiin silikageelin läpi etanoli/ammoniakki-seoksen 95/5 toimiessa eluenttina. Näin puhdistettu vapaa emäs muutettiin ekvimolaa-risella maleiinihappomäärällä otsikkoyhdisteeksi, joka saatiin hartsina.
21) 31,41-dikloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-amino-etyyli)oksiimifumaraatti (1:1)
Identtisellä tavalla saatettiin reagoimaan 3,-amino-4‘, kloori- 5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi. Tästä saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 141-143°C.
22) 31,41-dikloori-4-etoksibutyrogenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimifumaraatti (1; 1) 24,7 mmol (1,00 ml) metanolia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania (T. H.
F.) lisättiin 3 minuutin kuluessa 7,8 mmooliin LiAlH4 10 mlrssa T. H. F. sekoittaen ja jäähdyttäen jäävedessä. Sekoittamiseen ja jäähdyttämisen aikana lisättiin 10 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 1,15 mmol (0,36 g) 3',41-dikloori-4-etoksibutyrofenoni o-(syaanimetyyli)oksiimia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5°C:ssa vielä 3 tunnin ajan, se hajotettiin 1,0 ml :11a vettä. Muodostuneet hydroksidit imettiin pois, pestiin kloroformilla ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu emäs muutettiin otsikkoyhdisteeksi kloorivetyhapon alkoholiliuoksella. Eetteri/petrolieetteristä uudelleen kiteytettynä sulamispiste oli 92-94°C.
23) Tabletti 50 mg 3*,4 1 -dikloori-4-syaanibutyrofenoni 0-(-aminoetyyli)oksiimi-HCl 335 mg laktoosi 60 mg perunatärkkelys 25 mg talkki 13 62062 5 mg magnesiumstearaatti 5 mg gelatiini 24) Suppositorio 50 mg 3',41-dikloori-5-(syaani)valerogenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimi*HCl 1 500 mg suppositoriomassaa 25) Ruiskeliuos 25 g 3',41-dikloori-6-syaaniheksanofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimi *HC1 1,80 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,20 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 9.0 natriumkloridi 4.0 g poly(oksietyleeni)2QSorbitaanimono-oleaatti vettä ad 1 000 ml.
Claims (1)
14 62062 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3,4-dikloorifenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimien ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Cl - /Λ-ο.κ-ο - CII2 - CH2 - NH2 1 CI (CU2^2 “ R jossa kaavassa Ron (CH2)pCN, (CH2)p0(CH2)qCH3 tai (CH2)r0(CH2)2OCH3, jolloin p on 1, 2 tai 3, q on 1, kun p on 1, ja q on 0, kun p on 2 tai 3, ja r on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on Cl - /Λ - <j - “i II CI (CH2^2 ” R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on happiatomi, oksiimiryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III H2N-0-CH2-CH2-NH2 III tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on Cl - \>-C = N- 0- M IV Cl' (CH2)2 - R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkalimetal-li, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH2-CH2-NH2 V jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai ci - \ - c = n - o - ch2 - ch2 - r2 VI CI (ch2)2 - R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on tosyylioksi tai mesyvli-oksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on 15 Γ - ν' Ο . 01 " Cy~ I « - ο - οη2 - ch2 - κη2 νιι Cl/ (CH2)nt2 - Hal' jossa Hal1 on kloori tai bromi ja n on 0, 1/ 2 tai 3, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on M'-R1 VIII jossa M1 on alkalimetalli ja R' on CN, OiCI^gCH^, jossa q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai OCd^^OCH^, tai e) yhdiste, jonka kaava on Cl - f~% - C * N - o - CH2 - CN IX Cl' (0¾) 2 “ ^ ' jossa R*'' on pO (°¾) gCH-j , jossa p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (CH^)rO(CH2) 2^^^/ jossa r tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomi , tai f) yhdiste, jonka kaava on B|( _ - c = H- - o - CH2 - CH2 - NH2 X H (ch2)2 - R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja toinen substituenteista R^ ja R'^ on amino ja toinen kloori, saatetaan reagoimaan typpihapokkeen ja kloorivetyhapon kanssa ja sen jälkeen kuparin tai kupari(I)kloridin kanssa, tai g) yhdiste, jonka kaava on ______ Cl - (f y-CsN-O - CH0 - CH0 - NHR* W I 2 2 5 » Cl/ (CH2 ) 2 - R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on suojaryhmä, hydrolysoidaan, ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddisuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi. 16 62062 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,4-diklorfenon-O-(2-aminoety1)-oximer med formeln I och farmaceutiskt god-tagbara syraadditionssalter därav, Cl - . C = N - 0 - CHj, - CH2 - NH2 1 ci (0¾ )2 “ R i vilken formel R är (CH2)p CN, (CH2)pO(CH2)gCH3 eller (CH2)rO(CH2)2~ OCH3 varvid p är 1, 2 eller 3, q är 1 di p är 1, och q är 0, dä p är 2 eller 3, och r = O, 1 eller 2, kännetecknat därav, att a) en förening med formel «.Q-j-V d (ch2)2 - R där R betecknar samma som ovan och F.^ är en syreatom, en oximgrupp eller en alkylendioxigrupp, omsätts med en förening med formeln h2n-och2-ch2-nh2 III eller ett sait därav, eller b) en förening med formel. Cl - y - C = N — O-M IV c/ (CII2)2 - R där R betecknar samma som ovan och M är en väteatom eller en alkali-metall omsätts med en förening med formel Hal-C.H2-CH2-NH2 V där Hai är halogen eller ett sait därav, eller c) en förening med formel ’ C3 - ? = N ' ° ' °H2 " CH2 " NHa VII Cl/ (CH2)n+2 - Hai1 där Hai1 är klor-eller brom och n är 0, 1, 2 eller 3, omsätts med en förening med formel M'-R’ VIII där M' är en alkalimetall och R' är CN, 0(CH2) CH3, väri q betecknar
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7503311 | 1975-03-20 | ||
| NL7503311A NL7503311A (nl) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | Verbindingen met antidepressieve werking. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760694A7 FI760694A7 (fi) | 1976-09-21 |
| FI62062B FI62062B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62062C true FI62062C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=19823425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760694A FI62062C (fi) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081552A (fi) |
| JP (1) | JPS6026777B2 (fi) |
| AR (2) | AR211009A1 (fi) |
| AT (1) | AT342565B (fi) |
| AU (1) | AU505357B2 (fi) |
| BE (1) | BE839745A (fi) |
| CA (1) | CA1077519A (fi) |
| CH (3) | CH626056A5 (fi) |
| DD (1) | DD125685A5 (fi) |
| DE (1) | DE2609862A1 (fi) |
| DK (1) | DK144034C (fi) |
| ES (1) | ES446187A1 (fi) |
| FI (1) | FI62062C (fi) |
| FR (1) | FR2304337A1 (fi) |
| GB (1) | GB1531613A (fi) |
| GR (1) | GR59317B (fi) |
| HU (1) | HU171027B (fi) |
| IE (1) | IE43570B1 (fi) |
| IL (1) | IL49233A (fi) |
| IT (1) | IT1063060B (fi) |
| NL (1) | NL7503311A (fi) |
| PL (3) | PL100615B1 (fi) |
| SE (1) | SE425388B (fi) |
| SU (3) | SU670216A3 (fi) |
| YU (1) | YU71376A (fi) |
| ZA (1) | ZA761209B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| CA1321950C (en) * | 1986-10-24 | 1993-09-07 | Robert A.B. Bannard | Metal oximate/polyethylene glycols chemical decontaminant system |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
-
1975
- 1975-03-20 NL NL7503311A patent/NL7503311A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-02-27 SE SE7602716A patent/SE425388B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-01 ZA ZA761209A patent/ZA761209B/xx unknown
- 1976-03-10 DE DE19762609862 patent/DE2609862A1/de active Granted
- 1976-03-15 AR AR262560A patent/AR211009A1/es active
- 1976-03-17 CH CH334476A patent/CH626056A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 AT AT195376A patent/AT342565B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 IT IT21324/76A patent/IT1063060B/it active
- 1976-03-17 GB GB10702/76A patent/GB1531613A/en not_active Expired
- 1976-03-17 GR GR50334A patent/GR59317B/el unknown
- 1976-03-17 HU HU76PI00000510A patent/HU171027B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 DK DK115576A patent/DK144034C/da active
- 1976-03-17 IL IL49233A patent/IL49233A/xx unknown
- 1976-03-17 FI FI760694A patent/FI62062C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976188002A patent/PL100615B1/pl unknown
- 1976-03-17 CA CA248,106A patent/CA1077519A/en not_active Expired
- 1976-03-17 PL PL1976199548A patent/PL100050B1/pl unknown
- 1976-03-17 SU SU762334810A patent/SU670216A3/ru active
- 1976-03-17 PL PL1976199549A patent/PL101884B1/pl unknown
- 1976-03-18 AU AU12146/76A patent/AU505357B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 YU YU00713/76A patent/YU71376A/xx unknown
- 1976-03-18 DD DD191913A patent/DD125685A5/xx unknown
- 1976-03-18 BE BE165317A patent/BE839745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 ES ES446187A patent/ES446187A1/es not_active Expired
- 1976-03-18 IE IE566/76A patent/IE43570B1/en unknown
- 1976-03-19 FR FR7608020A patent/FR2304337A1/fr active Granted
- 1976-03-19 US US05/668,454 patent/US4081552A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-19 JP JP51029395A patent/JPS6026777B2/ja not_active Expired
- 1976-12-02 AR AR265704A patent/AR212818A1/es active
-
1977
- 1977-07-11 SU SU772500952A patent/SU623517A3/ru active
- 1977-07-12 SU SU772503852A patent/SU626691A3/ru active
-
1981
- 1981-03-06 CH CH153881A patent/CH629760A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CH CH153781A patent/CH634828A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| CN1993346B (zh) | 噻吩化合物 | |
| TW397825B (en) | Aroyl-piperidine derivatives | |
| CZ306898A3 (cs) | Piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| HU186584B (en) | Process for producing new benzodiazepine derivatives | |
| DK157920B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
| FI80268C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| IE47518B1 (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use | |
| EP0441226A1 (en) | (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists | |
| FI62062C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| EP0015615B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS217979B2 (en) | Method of making the cycloalcanonoximether | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| IE903388A1 (en) | Phenylakyl amine derivatives having anti-ischaemic activity | |
| JPH09249620A (ja) | アリールアルカン誘導体 | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| FI62288C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-metyltiofenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| JPS5833872B2 (ja) | ヘキサヒドロジベンゾフラン −３− オンノシンキナユウドウタイオヨビ ソノエンルイノセイゾウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V |