FI62063B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer Download PDFInfo
- Publication number
- FI62063B FI62063B FI760695A FI760695A FI62063B FI 62063 B FI62063 B FI 62063B FI 760695 A FI760695 A FI 760695A FI 760695 A FI760695 A FI 760695A FI 62063 B FI62063 B FI 62063B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hal
- compound
- hai
- methoxyethoxy
- Prior art date
Links
- -1 2-AMINOETHYL Chemical class 0.000 title claims description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUASXEXUMGYCHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pentan-1-one Chemical compound COCCOCCCCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 OUASXEXUMGYCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XJJSSLLHDDTJSI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-6-hydroxyiminohexanenitrile Chemical compound N#CCCCCC(=NO)C1=CC=C(Br)C=C1 XJJSSLLHDDTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCON VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEFHKDDYVBYWBG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[[1-(4-chlorophenyl)-5-ethoxypentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZEFHKDDYVBYWBG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OZEFCOPNWHJWRF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pentan-1-one Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C(CCCCOCCOC)=O OZEFCOPNWHJWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIORYRWTPWEAI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-chloropentan-1-one Chemical compound ClCCCCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UNIORYRWTPWEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVSSTKMGGDQHU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-methoxypentan-1-one Chemical compound COCCCCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 HMVSSTKMGGDQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTOBQCCPWAQJME-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pentan-1-one Chemical compound COCCOCCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MTOBQCCPWAQJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTQOKSIKTZIDA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-ethoxypentan-1-one Chemical compound CCOCCCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZNTQOKSIKTZIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEUFCLHXPTGRL-WLHGVMLRSA-N 2-[[1-(4-bromophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pentylidene]amino]oxyethanamine;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCOCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(Br)C=C1 RDEUFCLHXPTGRL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OEQJSNUNOXZGTK-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound COCCOCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 OEQJSNUNOXZGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBACFLXFRFCOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-chlorophenyl)-5-ethoxypentylidene]amino]oxyacetonitrile Chemical compound CCOCCCCC(=NOCC#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 IBACFLXFRFCOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICCMFFSRJIVJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-chlorophenyl)-5-ethoxypentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound CCOCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 AICCMFFSRJIVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MYICIQQCCAHTBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-oxo-6-phenylhexanenitrile Chemical compound BrC(CCC(=O)C1=CC=CC=C1)CC#N MYICIQQCCAHTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- XILRWQOKDHCDHY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorophenyl)-7-hydroxyiminoheptanenitrile Chemical compound N#CCCCCCC(=NO)C1=CC=C(Cl)C=C1 XILRWQOKDHCDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940077481 dl- 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N valerophenone Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C255/64—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
rr==^i ra1 m KUULUTUSJULKAISU COC\&X
TOBA W (11) UTLÄGCNINOSSKMFT OZUOO
(45) Patentti myönnetty 10 11 1932 110¾ Patent meddelat V v ^ (51) Kv.lk.3/lm.a.3 C O? C 13Ί/00 SUOMI —FINLAND (21) Ht*>ttlh.k.mu*-NMnt«n«ekninf 760695 (22) H*ke*nJ*p4»vl — Anaeknlngtdtf 17.03.76 ' ' (23) Alkuptlvt —GlMfh«adt| 17.03.76 (41) Tullut |ulklMk*l — Utvlt offentllj gp 09 76 futmtt]. j* rekisterihallitut /44) N»havtt,lp««, |. k«.t|ull«J«,n pvm.-
Patent· och registarstyralMn ' AimDIcm uttagd oeh utl.*krlfUn publlcarad 30.07.82 (32)(33)(31) Pyyd*«y «tueikeu»—B*jW prtorittt 20.03.75 Hollanti-Holland(NL) 7503312 (71) Duphar International Research B.V., C.J. van Houtenlaan 36, Weesp,
Hollanti-Holland(NL) (72) Hendricus Bemardus Antonius Welle, Utrecht, Volkert Claassen, Weesp,
Hollanti-Holland(NL) (7*0 0y Kolster Ah (5L) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten L-kloori tai bromi--fenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara *+-klor eller brom-fenon--0-(2-aminoetyl)-oximer Tämä keksintö koskee menetelmää uusien oksiimieetterien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi : Näillä yhdisteillä on depressiota ehkäisevä vaikutus. Uusien oksiimieetterien kaava on
Hal ~ O“ C ” N - 0 - CH2 - cl :2 - nh2 i
<ci:2>4-R
jossa kaavassa R on etoksi, metoksimetyyli, etoksimetyyli, metoksi-etoksi, syano tai syanometyyli, kun Hai on kloori, ja R on syano, metoksi tai metoksietoksi, kun Hai on bromi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on osittain esitetty FI-patenttijulkaisussa 49 957, joka vastaa GB-patenttijulkaisua 1 205 665, mutta ko. yhdisteitä ei ole siinä yksityiskohtaisesti kuvattu. Edellä 62063 mainituissa paten tl i julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä on depressiota ehkäisevä, rauhoittava ja/tai kouristuksia ehkäisevä vaikutus. Tunnet-jen yhdisteiden depressiota ehkäisevä vaikutus voi perustua tai olla perustumatta monoamino-oksidaasiehkäisyyn.
Yhdisteet., jotka ehkäisevät monoamino-oksidaasin, ovat erikoisen vaikeakäyttöisiä. Niillä on usein vakavia sivuvaikutuksia ja usein niitä ei voida käyttää muiden lääke- ja ravintoaineiden kanssa.
Pyrkimyksenä on ollut valmistaa uusia depressiota ehkäiseviä aineita, joissa ei ole aktiivisena aineosana monoamino-oksidaasin ehkäisyyn perustuvaa komponenttia ja joilla lisäksi ei ole haitallisia sivuvaikutuksia. Nyt on havaittu/ että nämä vaatimukset täyttävät kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
Hai " ” 'h 11
. (dH2)4-R
jossa Hai ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja on happiatomi, oksi imiryhmä tai alky]eenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H2N-0-CH9-CH2-NH2 TII
tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on
Hal - - C --- N —0 - M rv (iiy4 - r jossa Hill ja k tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkalimetalli; saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
r2-ch2-qi2-nji2 V
jossa K2 on ha loqeon :i a torni , tai sen suolan kanssa, tai c) yhdisio, jonka kaava on
l-int ^3” <j; ” N - 0 - Cl l2- CH2- R3 VI
(CiS), - R
62063 jossa lial ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on tosyyliokr.iryh-mä tai niesyyliokr.i ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on
Hal-Ö·'^ = N-°-CH2-c»2- NH2 VII
' (CH2)n-R2 jossa lial ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on 4 tai 5, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
M 1-R* VIII
jossa M' on aikaiimetalli ja R' on metoksi, metoksietoksi tai syano, tai e) yhdiste, jonka kaava on
Hai — ~ C = N — 0 — CH2 ix jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja R11' on metoksi, etoksi, metoksimetyyli, etoksimetyyli tai metoksietoksi, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on
H2N - <Q) - c = N - ° - c|-i2 - CH2 - MH2 (CH2)4-R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan r-/ppihapo,c-keen ja kloorivety- tai bromivetyhapon kanssa ja sen jälkeen Kuparin, kupari (I)kloridin tai kupari(I)bromidin kanssa, tai g) yhdiste, jonka kaava on
Hai - 63 - C = N - 0 “ CH2 - CI-:2 - NI !R5 <ch2)4-r jossa Hal ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja on suojarvh^t hydro.1 yso.i daan, ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunn t ’ -la tavalla farmaseutti nosti hyväksyttäväksi happoadditiosuoluks ’ saatu s.υοla muut sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäks"-k«· i 4 62063
Menetelmässä a) reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, tetra-hydrofuraanissa tai niiden seoksessa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välillä, edullisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa.
Menetelmässä b) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, eetterissä tai dimetyyliformamidissa. Siinä tapauksessa, että M on vetyatomi, lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoksidia. Reaktiolämpötila on yleensä 0-55°C.
Menetelmässä c) reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa esimerkiksi alkoholissa, yleensä lämpötilassa välillä huoneenlämpötila ja 150°C. Kaavan VI mukainen lähtöaine valmistetaan antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida etanolissa alkoksidin läsnäollessa lämpötilassa korkeintaan 60°C etyleenioksidin kanssa. Sitten reaktiotuote muutetaan tosyylikloridilla tai mesyylikloridilla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi edullisesti käyttäen metyleenikloridia liuottimena ja trietyyliamiinin tai pyridiinin toimiessa happoa sitovana aineena.
Menetelmässä d) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila on 0-70°C.
Menetelmässä e) pelkistysreaktio voidaan suorittaa käyttäen pelkistintä esimerkiksi metallihydridiä, kuten litiumalumiinitrimetok-sihydridia, liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai vastaavassa, lämpötilassa 0-25°C.
Menetelmässä f) ensimmäinen vaihe suoritetaan yleensä käyttäen laimeata halogeenihappoa ylimäärin lämpötilassa -10 - +5°C. Toinen vaihe suoritetaan yleensä lisäämällä kuparia tai kuparihalogenidia lämpötilassa 20-75°C.
Menetelmässä g) suojaryhmä R^ esimerkiksi trityyliryhmä. Reaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa liuottimessa ja happamissa olosuhteissa, lämpötilassa huoneen lämpötilan ja 100°C:een välillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden depressiota ehkäisevä vaikutus ilmenee sekä voimakkaana nor-adrenaaliinipotentiaalina että voimakkaana serotoniinipotentiaalina. Kuitenkaan yhdisteillä ei ole monoamino-oksidaasia (MAO) ehkäisevää vaikutusta.
Päinvastoin em. patenttijulkaisuista tunnettu rakenteeltaan samankaltaiset yhdisteet, kaavan I mukaiset yhdisteet yllättäen eivät aiheuta vatsahaavaa eivätkä astmaa. Uudet yhdisteet ovat hyvin vähäisessä määrin toksisia ja neurotoksisia. Seuraavassa taulukossa on esi- 5 62063 tetty kaavan I mukaisten yhdisteiden ja samantyyppisten tunnettujen yhdisteiden ominaisuuksia.
„ . rtnZ ό M S c
Kaava Ih-h-o o ro S ώ* ω rt- ^ O rt- rt o» 3 CU Π) O tn g |—‘•‘•Oj 3 r+ ro 0) ro ---h-tii-i n- o tr 5- * » o ro h- ta *· ro p' rt 3 ro h- ro; ro i-1 ro pj ro h- h· 3 i m3 tn ro i mm ><;
Cl OC2H5 x 4,3 36 "215
Cl CH2OCH3 xx 5,3 36 "215
Cl CH2OC2H5xx 7,4 54 "215
Cl OC2H4OCH3x 4,0 41 "215
Br OC2H4OCH3x 6,6 35 "215
Cl CN xx 6,8 20 "215
Cl CH2CN xx 11 38 "215
Br CN xx 11,2 20 "215
Br OCH3 x 6,6 22 "215
Cl" H xx 576 12 :r215 + -
Cl CH3 xxx 1,9 14 "215 + +
Br CH3 xx 3,1 10 "215 +
Luvut tässä taulukossa ovat ED5Q-arvoja ilmaistuina mg/kg, x = fumaraat-ti 1:1 xx = hydrokloridi, xxx = maleaatti 1:1. Edellä esitetyt arvot määritettiin seuraavasti.
Noradrenaliinipotentiaali määritettiin tetrabenatsiinikokeella. Tässä kokeessa annos tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle albinohiiriurokselle. 45 minuutin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihonalaisesti 80 mg/kg tetrabenatsiinia. 45 minuuttia tämän jälkeen ptoosiaste määritettiin ja sitä verrattiin niiden eläinten vastaavaan, jotka olivat saaneet pelkkää tetrabenatsiinia. ED^q määritettiin tuloksista .
Serotoniinipotentiaali määritettiin 5-hydroksitryptofaanikokeella. Tätä tarkoitusta varten tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta annossarjana eristetyille albinohiiriuroksille (5 hiirtä annosta kohti) 1 tunti ennen 150 mg/kg dl-5-hydroksitryptofaanin antoa intraperitone-aalisesti. 30 minuuttia tämän kynnysannoksen antamisen jälkeen hiiriä tarkkailtiin yksitellen ja seuraavat parametrit määritettiin pään kaavamainen ravistelu, takajalkojen ojentaminen, vapina, pakenemistaipumus, 6 62063 kordoosi, etujalkojen klooninen tömistäminen. ED5Q-arvo laskettiin tuloksista .
Monoamino-oksidaasin (MAO) ehkäisevä vaikutus määritettiin kokeissa, joissa annos kokeiltavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle albinohiiriurokselle. Tuntia myöhemmin eläimiin ruiskutettiin ihon alaisesti tryptamiinihydrokloridia 250 mg/kg. Tämä määrä ei aiheuta kuolleisuutta eläimissä, jotka eivät saaneet tutkittavaa yhdistettä, mutta aiheutti kuolleisuutta eläimissä, joille oli annettu aktiiviai-netta. Kahdeksantoista tuntia tryptamiinihydrokloridin antamisen jälkeen määriteltiin, kuinka monta käsiteltyä eläintä oli kuollut. ED^g määritettiin tuloksista. Metysovan, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) menetelmällä määritettiin aiheuttiko 200 mg tutkittavaa yhdisteen annostelu suun kautta rotille vatsahaavaa.
Konzett-Rösslerin, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) menetelmällä tutkittiin aiheuttaako tutkittava yhdiste 3 mg laskimoon annettuna astmaa. Hengitystoiminnan väheneminen astman aiheuttamana ilmenee tässä menetelmässä pienempänä sisään hengitettynä ilmamääränä.
Ominaisuuksiensa perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat erikoisen sopivia käytettäviksi neuroottisten ja psykoottisten häiriöitten hoitamisessa. Niissä tapauksissa yhdisteitä voidaan käyttää psykostimulantteina depressiivisten potilaiden hoidossa .
Aineiden antomäärä, -tiheys ja -tapa saattaa vaihdella jokaisella yksityisellä potilaalla ja myös häiriöitten vakavuuden ja luonteen mukaan. Yleensä täysikasvuiset saavat suun kautta päivittäisenä annoksena 10-500 mg. Yleensä 50-200 mg määrä on riittävä.
Yhdisteitä käytetään edullisesti pillereiden, päällystettyjen tablettien, kapseleiden, jauheiden, ruiskeliuosten ja vastaavien muodossa. Yhdisteet voidaan saattaa tällaisten valmisteiden muotoon sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, joiden kanssa kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja, voidaan mainita kloorivety-, rikki-, typpi-, sitruuna-, fumaari-, viini-, etikka-, bentsoe-, maleiinihappo ja vastaavat.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisemmin keksintöä.
Esimerkit: 1) 41-kloori-6-metoksikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihyd- rokloridi 17,5 mmol (4,2 g) 41-kloori-6-metoksikaprofenonia, 17,5 mmol (2,6 g) 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridia ja 10 ml pyridiiniä keitettiin pystyjäähdyttimen alla 2 tunnin ajan 25 ml:ssa absoluuttista etanolia.
7 62063
Pyridiinin ja etanolin tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen. 20 ml 2N natriumhydroksidiliuosta lisättiin mainittuun liuokseen ja seos uutettiin kolmesti eetterillä. Kun yhdistetyt eetterikerrokset oli pesty vedellä ja kuivattu (natriumsulfaatti) ne haihdutettiin tyhjössä. Sen jälkeen lisättiin tolueenia ja haihdutettiin kolme kertaa ja saatu öljy liuotettiin 5 ml:aan absoluuttista etanolia. Tähän lisättiin ekvivalentti määrä 2N kloorivetyhapon alkoholi-liuosta, jonka jälkeen etanoli poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteyt-tiin eetteri/petrolieetteriseoksesta. Saadun yhdisteen sulamispiste oli 71,5-73,5°C.
2) 4'-kloori-6-etoksikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi-hydrokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 63-66°C, saatiin identtisellä tavalla 4'-kloori-6-etoksi-kaprofenonista.
3) 41-kloori-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi-hydrokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 161-163°C, saatiin identtisellä tavalla 4*-kloori-5-syaanivalerofenonista.
4) 41-kloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Otsikkoyhdisteen vapaa emäs saatiin analogisella tavalla 4'-kloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenonista. Tästä otsikkoyhdiste saatiin kahdella ekvivalentilla f umaarihappoa etanolissa . Sulamispiste 134-135,5°C.
5) 41-kloori-6-syaanikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihydro-kloridi
Identtisestä esimerkin 1 tavalla saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 107-108,5°C, 41-kloori-6-syaanikaprofenonista, sulamispiste 44-46°C.
6) 4'-bromi-S-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Identtisestä esimerkin 4 tavalla saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 142,5-143,5°C, 4'-bromi-5-(2-metoksietoksi) valerofenonista, sulamispiste 25,5-26,5°C.
7) 41-bromi-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihydro-kloridi
Identtisestä esimerkin 1 tavalla saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 178-179°C, 4bromi-5-syaanivalerofenonista, sulamispiste 47-48°C.
8) 41-kloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1) 8 62066 8,0 mmol (4,3 g) 4'-kloori-5-(2-metoksietoksi) valerofenoni 0-(2-trityyliaminoetyyli)oksiimia, sulamispiste 61,6-63,5°C, liuotettiin 40ml: aan 90 % etikkahappoa. Kun mainittua reaktioseosta oli seisotettu huoneen lämpötilassa kolmen päivän ajan, se haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jonka jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml:aan eetteriä. Saatu liuos uutettiin 40 ml :11a 0,2N kloorivetyhappoa ja tämän uute, sen jälkeen kun se oli tehty emäksiseksi 10 ml :11a 2N natriumhydroksidiliu-osta, uutettiin peräkkäin 50 ja 25 ml :11a metyleenikloridia. Saatu liuos kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin 80 ml:aan absoluutista etanolia ja ekvimolaarinen määrä fumaari-happoa lisättiin. Sitten liuosta kuumennettiin kunnes saatiin kirkas liuos. Sitten lisättiin eetteriä, jota seurasi kiteytyminen 5°C:ssa.
Kun seos oli kuivattu imulla ja pesty eetterillä, suoritettiin toinen kiteyttäminen alkoholi/eetteriseoksesta. Saadun yhdisteen sulamispiste oli 134-135,5°C.
9) 41-kloori-6-syaanikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihydro- kloridi 5,0 mmol (1,25 g) 4'-kloori-6-syaanikaprofenonioksiimia sulamispiste 58-59°C, 5,2 mmol (0,6 g) 2-kloorietyyliamiinihydrokloridia ja 0,7 g KOH jauheena lisättiin peräkkäin 12,5 ml:aan dimetyyliformamidia (EMF) sekoittaen 10°C:ssa. Kun seosta oli sekoitettu 2 päivän ajan huoneen lämpötilassa. DMF poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen ja 2N kloorivetyhappoa lisättiin sitten pH:hon 3 saakka.
Jäljelle jäänyt oksiimi poistettiin eetterin avulla, jonka jälkeen lisättiin 15 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. Sitten suoritettiin kolme uuttamista eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Kun eetteri oli poistettu tyhjössä, jäännös liuotettiin kloorivetyha-pon etanoliliuokseen. Kun etanoli oli haihdutettu, jäännös kiteytettiin eetteristä, sulamispiste 107-108,5°C.
10) 4 *-bromi-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihyd- rokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 178-179°C, saatiin identtisellä tavalla 4'-bromi-5-syaanivalerofenonioksiimista, sulamispiste 86,5-88°C.
11) 41-bromi-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihyd- rokloridi a) 26 mmol (1,15 g) etyleenioksidia johdettiin (sekoittaen 55°C: ssa ja typpivirran avulla) suspensioon, jonka muodosti 15,5 mmol (4,3 g) 4'-bromi-5-syaanivalerofenonioksiimia, sulamispiste 86,5-88°C, 25 ml:ssa 9 62063 absoluuttista etanolia, johon ensin oli liuotettu 0,03 g Li. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 60°C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 0,3 ml etikkahappoa, tislattiin etanoli pois tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina CH2Cl2· Kun liuotin oli haihdutettu, saatiin 0-(2-hydroksietyyli)oksiini Öljynä.
b) 2,25 ml trietyyliamiinia lisättiin sekoittaen ja välillä -5 -0°C liuokseen, joka sisälsi 11 mmol (3,6 g) oksiimia 60 ml:ssa metylee-nikloridia ja 12 mmol (0,9 ml) mesyylikloridia lisättiin sitten tipoit-tain noin 20 minuutissa. Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin 30 minuutin ajan, sitten seos pestiin jäävedellä (4x), 5 % 9°C:isella natriumbikar-bonaattiliuoksella (lx) ja kyllästetyllä 0°C:isella NaCl-liuoksella (2x) vastaavasti. Kun seos oli kuivattu natriumsulfaatilla 5°C:ssa, CH2Cl2 tislattiin pois tyhjössä haudelämpötilassa välillä 40-60°C.
Tällä tavalla saatiin 0-(2-mesyylioksietyyli)oksiimi.
c) Seosta, joka sisälsi 8 mmol (3,2 g) tätä 30 moolissa ammoniakilla kyllästettyä metanoliliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Ammoniakaalinen metanoli poistettiin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin vapaa emäs kromatografoimalla silikageelin läpi, joka emäs sitten muutettiin hydrokloridiksi käyttämällä kloorivetyhapon eta-noliliuosta. Kun etanoli oli haihdutettu ja jäännös liuotettu eetteriin, kiteytyi otsikkoyhdiste. Sulamispiste 78-179°C.
12) 4 *-kloori-6-syaanikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihydro- kloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 107-108,5°C, saatiin identtisellä tavalla 4'-kloori-6-syaanikaprofenonioksiimista, sulamispiste 58-59°C.
13) 4'-bromi-5-(2-metoksietoksi)-valerofenoni 0-(2-aminoetyyli)- oksiimifumaraatti (1:1) a) 40 mmol (12,6 g) 4'-bromi-5-(2-metoksietoksi)valerofenonia, sulamispiste 25,5-26,5°C. 143 mmol (8,9 g) etyleeniglykolia ja 2 mmol (0,35 g)p-tolueenisulfonihappoa liuotettiin 100 ml:aan bentseeniä.
Tätä liuosta keitettiin 48 tunnin ajan py.styjäähdyttimellä ja veden erottimella varustetussa pullossa.
Sitten liuos pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella (lx) ja vedellä (lx). Sitten bentseenikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin etyleeniketaali saatiin öljynä.
b) 7 mmol (1,0 g) 2-aminoksietyyliamiinidihydrokloridi ja 10 ml metanolia lisättiin 7 mmocliin (2,5 g) ketaalia ja liuosta keitettiin pystyjäähdyttimessä 4 tunnin ajan.
Kun metanoli oli haihdutettu tyhjössä, jäännös liuotettiin 10 62063 veteen ja pestiin kahdesti eetterillä. 3 ml 50 % natriumhydroksidiliuosta lisättiin sitten ja suoritettiin kolme uuttoa CH2Cl2:lla.
Tämä uute pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella (lx) ja vedellä (lx). Sitten liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja CH2C12 tislattiin pois tyhjössä. Jäännös muutettiin fumaraatiksi (1:1) esimerkin 8 kanssa analogisella tavalla.
Isopropanoli/asetonitriili -seoksesta (3:2) kiteyttämisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 142,5-143,5°C.
14) 4'-kloori-S-etoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimifumaraatti (1:1) Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 150,5-152oC, saatiin identtisellä tavalla 4'-kloori-5-etoksivalerofenonista.
15) 41-bromi-5-metoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi-fumaraatti (1:1)
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 151,5-152,5°C, saatiin identtisellä tavalla 4'-bromi-5-metoksivalerofenonista.
16) 41-kloori-5-syaanivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihyd-rokloridi 10 mmol (3,3 g) 41-5-dikloorivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridia, sulamispiste 140-141,5°C liuotettiin 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia. 25 mmol (1,2 g) natriumsyanidia lisättiin mainittuun liuoksenn. Tätä suspensiota kuumennettiin lämpötilassa välillä 50-70°C 3 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Sitten suspensio laimennettiin 100 ml :11a 0,5 N natriumhydroksidiliu-osta ja uutettiin kolme kertaa 40 ml:11a eetteriä. Tämä eetteriuute pestiin vedellä (lx), kuvattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eta-noli/ammoniakki -seoksen (95:5) toimiessa eluettina. Liuottimien haihduttamisen jälkeen saadusta vapaasta emäksestä tehtiin hydroklori-di esimerkin 11c kanssa analogisella menetelmällä.
Kun oli suoritettu joitakin kiteytyksiä etanoli/eetteri -seoksesta (1:3), saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 161-163°C.
17) 41-kloori-5-etoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimifu-maraatti (1:1)
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 150,5-152°C, saatiin identtisellä tavalla 41-5-dikloorivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksii-mihydrokloridista, sulamispiste 140-141,5°C.
18) 4 *-bromi-5-metoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimifu-maraatti (1:1)
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 151,5-152,5°C, saatiin identtisellä tavalla 4'-bromi-5-kloorivalerefenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridista, sulamispiste 141-142°C.
11 62Q63 19) 41-kloori-6-etoksikaprofenoni O-(2-aminoetyyli)oksiimihyd-rokloridi 10 mmol (2,9 g) 4'-amino-6-etoksikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimia suspendoitiin 10 mlraan 6N HC1, kuumennettiin hetken ajan, jolloin se osittain liukeni ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Sitten suspensio diatsotoitiin 0°C:ssa liuoksella, joka sisälsi 10 mmol (0,7 g) NaNC>2 ml:ssa vettä. Kun liuosta oli seisotettu 1 tunnin ajan 0°C:ssa se lisättiin suspensioon, joka sisälsi 11 mmol (1,1 g) kuparikloridia 10 ml:ssa 75°:ista vettä.
Seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja 10 ml väkevää suolahappoa lisättiin. Suspensiota sekoitettiin sitten vielä 2 tunnin ajan ja kun se oli jäähdytetty 0°C:seen, siihen lisättiin 20 ml 50%:sta natriumhydroksidiliuosta.
Sitten suoritettiin kolme uuttamista eetterillä ja mainittu aute pestiin 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella (lx) ja vedellä (lx). Eetteri tislattiin pois tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kroma-tografisesti silikageelillä etanoli/ammoniakki-seoksen (95:5) toimiessa eluenttina. Liuottimet tislattiin pois tyhjössä ja saadusta jäännöksestä tehtiin hydrokloridi esimerkin 11c kanssa analogisella tavalla.
Eetteri/petrolieetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 63-66°C.
20) 41-kloori-6-metoksikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimihyd-rokloridi
Otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 71,5-73,5°C saatiin identtisellä tavalla 4'-amino-6-metoksikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimista.
21) 41-bromi-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Otsikkoyhdisteen vapaa emäs tehtiin identtisellä tavalla 4'-amino-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimista ja muutettiin sitten fumaraatiksi esimerkin 8 mukaan. Sulamispiste oli 152,5-142,5°C.
22) 41-kloori-5-etoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimifumaraatti (1:1) 24,7 mmol (1,00 ml) metanolia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) lisättiin 3 minuutissa 7,8 mmol (0,3 g) LialH^:iin 10 ml:ssa THF sekoittaen ja jäähdyttäen jäävedessä. Sitten lisättiin 1,15 mmol (0,34 g) 4'-kloori-5-etoksivalerofenoni 0-(syaanimetyyli)oksiimia sekoittaen ja jäähdyttäen 10 minuutin aikana. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 3 tuntia 5°C:ssa, se hajotettiin 1,0 ml:11a vettä. Muodostuneet 4 12 62063 hydroksidit imettiin pois, pestiin kloroformilla ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu emäs muutettiin esimerkin 8 mukaan otsik-koyhdisteeksi joka alkoholi/asetonitriili-seoksesta uudelleen kiteytettynä oli sulamispiste 150-152°C.
23) Tabletti 50 mg 4 '-kloori-5-etoksivalerofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi. HC1 335 mg laktoosi 60 mg perunatärkkelys 25 mg talkki 5 mg magnesiumstearaatti 5 mg gelatiini 24) Suppositorio 50 mg 4'-kloori-5-(2-metoksietoksi)valerofenoni 0-(2-aminoetyy-li)oksiimi. HCl.
1 000 mg suppositoriomassaa 25) Ruiskeliuos 25 g 4'-kloori-6-metoksikaprofenoni 0-(2-aminoetyyli)oksiimi.HCl 1/80 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,20 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 9.0 g natriumkloridi 4.0 g poly(oksietyleeni)2QSorbitaanimono-oleaatti vettä ad 1 000 ml.
Claims (1)
- 62063 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4-kloori tai bromi-fenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi Hai “ N“ 0 -CH2-CH2-NH2 i (Cl!2)4-R jossa kaavassa R on etoksi, metoksimetyyli, etoksimetyyli, metoksi-etoksi, syano tai syanometyyli, kun Hai on kloori, ja R on syano, metoksi tai metoksietoksi, kun Hai on bromi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on Hai — C = Rj „ (CH2h~R jossa Hai ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on happiatomi, oksiimiryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H2N-0-CH2-CH2-NH2 III tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on (Hal - ~ C = N — 0 ~ M iv <ch2>a - R jossa Hai ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkalimetalli; saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2~CH2-CH2-NH2 V jossa R2 on halogeeniatomi, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on Hai-/3-C-N-0-cH2- CH2~R3 „ 14 62063 jossa Hai ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja on tosyylioksiryh-mä tai mesyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on W-Q-c-N-O-CHr-CH*- NH2 vii (CH2)n-R2 jossa Hai ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on 4 tai 5, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on M1-R' VIII jossa M* on alkalimetalli ja R' on metoksi, metoksietoksi tai syano, tai e) yhdiste, jonka kaava on Hal - — C = N — 0 — CH2 — CN ix ~ (CH2)4-R"' jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja R1'' on metoksi, etoksi, metoksimetyyli, etoksimetyyli tai metoksietoksi, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on H2N-Ö-c =N-°-CH2-CH2“NH2 x (ch2U - R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan typpihapok-keen ja kloorivety- tai bromivetyhapon kanssa ja sen jälkeen kuparin, kupari(I)kloridin tai kupari(I)bromidin kanssa, tai g) yhdiste, jonka kaava on Hai ~<Ö~C “N_0_CH2_CH2"Nim5 XI (0Η2>£ r jossa Hai ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R,- on suojaryhmä, hydrolysoidaan, ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi. 620 61 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 4-klor eller brom-fenon-O- (2-aminoetyl) -oximer med formeln I och farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav Hal - fS-C » N - 0 - CH2 - CH2 - NH2 χ (CH2)4-R i vilken formel R är etoxi, metoximetyl, etoximetyl, metoxietoxi, cyano eller cyanometyl dä Hai är klor, och R är cyano, metoxi eller metoxietoxi, dä Hai är brom, kännetecknad därav, att a) en förening med formeln Hai — C = R, ii (CH2)a-R väri Hal och R betecknar samma som ovan och R är en syreatom, en oxim-grupp eller en alkylendioxigrupp, omsätts med en förening med formeln h2n-o-ch2-ch2-nh2 III eller ett sait därav, eller b) en förening med formeln Hal - v3“ c = N-0 ~ M IV <CH2>A “ R väri Hal och R betecknar samma som ovan och M är en väteatom eller en alkalimetall omsätts med en förening med formeln R2-CH2-CH2-NH2 V väri R2 är en halogenatom, eller ett sait därav, eller c) en förening med formeln Hal — - C = N 0 “ CH2"· ^3 vi (ch2)^-R väri Hal och R betecknar samma som ovan och R^ är en tosyloxigrupp eller en mesyloxigrupp, omsätts med ammoniak, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7503312 | 1975-03-20 | ||
| NL7503312A NL7503312A (nl) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | Verbindingen met antidepressieve werking. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760695A FI760695A (fi) | 1976-09-21 |
| FI62063B true FI62063B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62063C FI62063C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=19823426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760695A FI62063C (fi) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4086361A (fi) |
| JP (1) | JPS6055505B2 (fi) |
| AR (2) | AR211118A1 (fi) |
| AT (1) | AT340896B (fi) |
| AU (1) | AU505356B2 (fi) |
| BE (1) | BE839746A (fi) |
| CA (1) | CA1074813A (fi) |
| CH (3) | CH622501A5 (fi) |
| DD (1) | DD125686A5 (fi) |
| DE (1) | DE2609437A1 (fi) |
| DK (1) | DK143844C (fi) |
| ES (1) | ES446188A1 (fi) |
| FI (1) | FI62063C (fi) |
| FR (1) | FR2304334A1 (fi) |
| GB (1) | GB1531041A (fi) |
| GR (1) | GR59914B (fi) |
| HU (1) | HU171028B (fi) |
| IE (1) | IE43706B1 (fi) |
| IL (1) | IL49235A (fi) |
| IT (1) | IT1063061B (fi) |
| NL (1) | NL7503312A (fi) |
| PL (3) | PL100616B1 (fi) |
| SE (1) | SE425389B (fi) |
| SU (3) | SU668595A3 (fi) |
| YU (1) | YU70176A (fi) |
| ZA (1) | ZA761404B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
| JPH058165Y2 (fi) * | 1985-08-30 | 1993-03-02 | ||
| US4844908A (en) * | 1986-11-27 | 1989-07-04 | Duphar International Research B.V. | Method of preparing tablets with clovoxamine fumarate and tablets thus prepared |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1925610A1 (de) * | 2006-11-24 | 2008-05-28 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminooxyethanol |
| ES2926179T3 (es) | 2016-11-24 | 2022-10-24 | Sigmadrugs Kutato Korlatolt Feleloessegue Tarsasag | Utilización de composiciones para la conservación de órganos/tejidos |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
-
1975
- 1975-03-20 NL NL7503312A patent/NL7503312A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-03-06 DE DE19762609437 patent/DE2609437A1/de active Granted
- 1976-03-08 ZA ZA761404A patent/ZA761404B/xx unknown
- 1976-03-15 AR AR262561A patent/AR211118A1/es active
- 1976-03-17 HU HU76PI00000511A patent/HU171028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 SE SE7603340A patent/SE425389B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 SU SU762334811A patent/SU668595A3/ru active
- 1976-03-17 PL PL1976199553A patent/PL100616B1/xx unknown
- 1976-03-17 IL IL49235A patent/IL49235A/xx unknown
- 1976-03-17 CH CH334376A patent/CH622501A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 AT AT195576A patent/AT340896B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976188004A patent/PL100619B1/pl unknown
- 1976-03-17 GB GB10701/76A patent/GB1531041A/en not_active Expired
- 1976-03-17 GR GR50335A patent/GR59914B/el unknown
- 1976-03-17 IT IT21323/76A patent/IT1063061B/it active
- 1976-03-17 FI FI760695A patent/FI62063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 CA CA248,107A patent/CA1074813A/en not_active Expired
- 1976-03-17 DK DK116076A patent/DK143844C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976199552A patent/PL101949B1/pl unknown
- 1976-03-18 YU YU00701/76A patent/YU70176A/xx unknown
- 1976-03-18 IE IE565/76A patent/IE43706B1/en unknown
- 1976-03-18 AU AU12144/76A patent/AU505356B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 BE BE165318A patent/BE839746A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 ES ES446188A patent/ES446188A1/es not_active Expired
- 1976-03-18 DD DD191914A patent/DD125686A5/xx unknown
- 1976-03-19 JP JP51029396A patent/JPS6055505B2/ja not_active Expired
- 1976-03-19 FR FR7608017A patent/FR2304334A1/fr active Granted
- 1976-03-19 US US05/668,479 patent/US4086361A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-29 AR AR265659A patent/AR214986A1/es active
-
1977
- 1977-07-06 SU SU772499557A patent/SU639448A3/ru active
- 1977-07-06 SU SU772499908A patent/SU645558A3/ru active
-
1981
- 1981-01-19 CH CH32081A patent/CH628617A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-19 CH CH31981A patent/CH630895A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI78473C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyloxi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bensazepinderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| FI100969B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo£1,5-a|pyridii niyhdistettä | |
| JP2009507829A (ja) | 複素環化合物 | |
| FI80268C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. | |
| PL150887B1 (en) | Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture | |
| FI91634B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| AU1731401A (en) | Cycloamine ccr5 receptor antagonists | |
| EP0441226A1 (en) | (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists | |
| JP2005536528A (ja) | １−メチル−２−（４−アミジノフェニルアミノメチル）−ベンズイミダゾール−５−イル−カルボン酸−（ｎ−２−ピリジル−ｎ−２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミドの新規プロドラッグ、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| FI76076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| EP0015615A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| FI62062B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI62288C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-metyltiofenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| US5547967A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI78081B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| JPH11100366A (ja) | 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法 | |
| EP0127727A2 (en) | Substituted N-(omega-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)) amides | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| FI61874B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| FI61876B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6-onoximderivat | |
| JP3029876B2 (ja) | フラン誘導体 | |
| JPH0139421B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V |