FI61875C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer Download PDFInfo
- Publication number
- FI61875C FI61875C FI760699A FI760699A FI61875C FI 61875 C FI61875 C FI 61875C FI 760699 A FI760699 A FI 760699A FI 760699 A FI760699 A FI 760699A FI 61875 C FI61875 C FI 61875C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aminoethyl
- oxime
- defined above
- Prior art date
Links
- -1 2-AMINOETHYL Chemical class 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 8
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFMYNZPAVPMEGP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-[[5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- JVJYTQAQHHMORH-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-[[5-chloro-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NCCON=C(CCCCCl)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JVJYTQAQHHMORH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VYKSRLDHXQURKA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-1-one Chemical compound COCCCCC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VYKSRLDHXQURKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UDCRPPVSQRFBKJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]hydroxylamine Chemical compound COCCCCC(=NO)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UDCRPPVSQRFBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- FZDKEAZDPFKHPJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCON FZDKEAZDPFKHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- UHVZATMNQSCWBO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[[5-ethoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UHVZATMNQSCWBO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GTRCQIJHODWDMM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentan-1-one Chemical compound CCCC(C(F)(F)F)C(=O)C1=CC=CC=C1 GTRCQIJHODWDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMUAIOLBGZVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-ethoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyacetonitrile Chemical compound CCOCCCCC(=NOCC#N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XHMUAIOLBGZVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DJAXTZCDVGGCEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethoxyimino)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCON=C(CCCC#N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DJAXTZCDVGGCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTIGDOCAUJCDD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-[2-(tritylamino)ethoxyimino]pentanenitrile Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(CCCC#N)=NOCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODTIGDOCAUJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPQQVMGZBHVGJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-1-one Chemical compound CCOCCCCC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRPQQVMGZBHVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- ZDPAIFYBUBUJCZ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(=O)CCCC#N)C=C1 ZDPAIFYBUBUJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940077481 dl- 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical group NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKXOJKGEGVDSV-UHFFFAOYSA-N ethene 5-ethoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-1-one Chemical group C=C.C(C)OCCCCC(=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F KUKXOJKGEGVDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonyl chloride Substances CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fggtfl r , KUULUTUSJULKAISU tAonc ή3Γδ lbj (11) utläggningsskrift οΊο/0 c (4^ator ttl ώΥ^πγ t.t.y ’1 10 H32 ' ’ ^ (51) Kv.lk?/i„t.ci.3 c 07 C 131/00 (21) Puanttlhakcmui — Patantansdknlng 760699 (22) Hkktmisplivt — Aiwttkningsdag 17 · 0 3 · 76 (23) Alkupilvt —Glltigheudag 17.03-76 (41) Tullut luikituksi — Blivlt offtntllg 21.09.76
Patentti- ja rekisterihallitus (44) N»htiylk..p»non j. kuul.|uik»i.un pvm. - '
Patent* och registerstyrelcen ' Arwekan utiagd och uti.tkriften pubiicurtd 30.06.o2 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikaui—Begird prlorltet 20.03.75 Hollanti-Holland(NL) 7503310 (71) Duphar International Research B.V., C.J. van Houtenlaan 36, Weesp, Hollanti-Holland(NL) (72) Hendricus Bernardus Antonius Welle, Utrecht, Volkert Claassen,
Weesp, Hollanti-Holland(NL) (7*0 0y Kolster Ah (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trifluorimetyyli-fenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara trifluormetylfenon-0--(2-aminoetyl)-oximer
Keksintö koskee menetelmää uusien oksiimieetterien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on masennusta estävä vaikutus. Uusien oksiimieetterien kaava on CFr-f V- c=n-o-ch2-ch2-nh2 1
\=/ (CH2)3-R
jossa R on syano, syanometyyli, metoksimetyyli tai etoksimetyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on osittain esitetty FI-patenttijulkaisussa 49 957, joka vastaa GB-patenttijulkaisua 1 205 665, mutta ko. yhdisteitä ei ole siinä yksityiskohtaisesti kuvattu. Edellä mainituissa julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä on masennusta estävä, rauhoittava ja/tai kouristuksia estävä vaikutus.
2 61 875
Tunnettujen yhdisteiden masennusta estävä vaikutus johtuu monoamino-oksidaasin (MAO) estymisestä ja/tai noradrenaliinin voimistumisesta.
Monoamino-oksidaasia estävät yhdisteet ovat erityisen vaikeasti annettavissa. Niillä on usein voimakkaita sivuvaikutuksia ja usein niitä ei voida käyttää muiden lääkkeiden ja ravintoaineiden kanssa.
Tavoitteena on ollut valmistaa uusia masennusta estäviä yhdisteitä, jotka eivät perustu MAO:n estoon ja joilla ei juuri lainkaan ole sivuvaikutuksia ja joiden teho ensisijaisesti perustuu hoidettavan potilaan mielialan kohentamiseen ja vähemmässä määrin liike-hermojen aktiivisuuden lisäämiseen.
Aikaisemmat biokemialliset tutkimukset, joissa on tutkittu masennuksesta kärsiviä potilaita (Brit.J. Psychiatr., 113, 1407 (1967), Nature, 225, 1259 (1970) ja Arch.Gen. Psychiatr., 28, 827 (1973)) ovat tukeneet olettamusta, että aivojen serotonergisten prosessien väheneminen on tekijänä masennustilojen synnyssä.
Kaikki tutkimukset eivät kuitenkaan tue tätä olettamusta (Arch.Gen. Psychiatr., 25, 354 (1971)). Niinpä nykyään yhä enemmän kannatusta saavan käsityksen mukaan on olemassa eri tyyppisiä masennustiloja, jotka johtuvat biogeenisten amiinien metaboliapoikkea-mista. Tämä saattaa selittää, miksi eri masennustiloista kärsivät potilaat reagoivat eri tavoin masennusta estävillä yhdisteillä annettavaan hoitoon (Drugs, 4, 361 (1972)).
Nykyään kliinisesti käytettävät masennusta estävät yhdisteet vaikuttavat jossain määrin amiinien uudelleenkäyttöön neuroneissa. Desmetyyli-imipramiini ja protriptyliini vaikuttavat lähinnä estävästi noradrenergisten neuronien solukalvoon. Myös imipramiini ja amitriptyliini estävät serotoniinin uudelleenkäyttöä serotonergi-sissä neuroneissa (J.Pharm. Pharmacol,, 20, 150 (1968), J. Pharmacol., 4, 135 (1968)).
On lukuisia aivoprosesseja, joissa serotoniinilla ja noradrenaliinilla on vastakkainen vaikutus (Am. N,Y. Acad. Sei., 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol,, 6B, 97 (1968) ja Jouvet teoksessa Van Praag, Brain and Sleep, (1974)), Masennuksesta kärsivien potilaiden lääkehoidossa tietyn amiinin toiminnan tehostaminen voi johtaa toisen amiinin toiminnan heikkenemiseen.
Masennuksesta kärsivien potilaiden mielialan parantamiseksi on edellä esitetyn perusteella lääketieteen kannalta selvä tarve 61 875 3 saada yhdiste, joka pääasiassa aiheuttaa serotonergisten neuronien solukalvossa estovaikutuksen (Van Praag, Psyche aan banden (1974)), so. jonka päävaikutus perustuu serotoniinin voimistumiseen.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa täyttävät nämä vaatimukset. Yhdisteet voimistavat serotoniinia erittäin hyvin samalla kun tapahtuu noradrenaliinin heikompi voimistuminen.
Yhdisteissä ei ole monoamino-oksidaasin estoon perustuvaa aktiivista osaa, niillä ei juuri lainkaan ole sivuvaikutuksia, esim. ne eivät aiheuta mahahaavaumia ja keuhkoputkien supistumista ja niiden myrkyllisyys on hyvin vähäinen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on CF3~\ / ?=R1 11 (ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on happiatomi, oksiimi-ryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
H2N-0-CH2-CH2-NH2 III
tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on
CF3—\—C=N—O—M IV
\=S (ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkali-metalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Hal-CH2~CH2-NH2 V
jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on 4 61875
^ΓΛ /—c=n'0-ch2_ch2-r2 VI
(ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on mesyylioksi tai tosyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on
cf3H( \-c=n-o-ch2-ch2-nh2 VII
\=y (CH2)n-Hal jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 3 tai 4, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
M’-R' VIII
jossa M' on alkalimetalli ja R' on syano, metoksi tai etoksi, tai e) yhdiste, jonka kaava on
c=n-o-ch2-cn IX
(ch2)4-o-r" jossa R" on metyyli tai etyyli, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on
cf3~\ c=n-o-ch2-ch2-nhr4 X
(ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi.
Menetelmässä a) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, 5 61875 tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välillä ja mahdollisesti happoa sitovan aineen, esim, pyridiinin läsnäollessa.
Menetelmässä b) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, eetterissä tai dimetyyliformamidissa. Kun M on vetyatomi, lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta, esim. alkoholaattia. Yleensä reaktiolämpötila on 0°-50°C.
Menetelmässä c) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, tavallisesti lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 150°C:een välillä.
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan etyleenioksidilla etanolissa ja alkoholaatin läsnäollessa enintään 60°C:ssa. Saatu reaktiotuote muutetaan tosyyli- tai mesyylikloridin avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi esim. inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa.
Menetelmässä d) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. etanolissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa 0°-70°C.
Menetelmässä e) pelkistysreaktio voidaan suorittaa pelkisti-mellä, esim, metallihydridillä, kuten litiumalumiinitrimetoksihydri-dillä, liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötilassa 0°-25°C.
Menetelmässä f) suojaryhmä R4 on esim. trityyliryhmä. Reaktio voidaan suorittaa veteen sekoittuvassa inertissä liuottimessa happa-missa olosuhteissa ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C:een välillä.
Joskin on yllättävää, että uusilla yhdisteillä saavutetaan serotoniinin hyvin voimakas voimistuminen verrattuna patenttijulkaisussa GB 1 205 665 kuvattuihin yhdisteisiin, joiden masennusta estävä vaikutus perustuu vain noradrenaliinin voimistumiseen ja/tai MAO:n estoon, on vieläkin yllättävämpää, että ko. yhdisteet voimistavat serotoniinia selektiivisesti (ilmaistuna pienenä ED^Q-serotoniini-voimistuminen/ED^Q-'noradrenaliinivoimistuminen (serot ./noradr.)) .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin rakenteeltaan läheisiin, tunnettuihin yhdisteisiin. Tämän tutkimuksen tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta.
6 61875 β β φ φ .y β -Ρ -Η β S I I I I +11 + cu Β ο -Ρ .χ μ λ ·η β α φ β y « I Φ φ > Λ Φ 11(1 I + + + Φ Φ S Λ β ••O m ι/ι in m ι/ι οι m m
O +1 rH r-I rH ι—( γΗΙΟγΗγ—I
<CC0 (N OI OI OI CM OI OI
g φ ✓'v -Λ O Λ Λ. -Λ • ρ
CM +1 Ό CO TT LO
33 . 0 Φ . h «h n oo in h 2 Ρ P - 11 O· r I Φ0 OOOO Γ0 CN f'
CM M β V
33 u
CN
33 u +> · I O E vo
O CO P -H
I Φ O 00 O VO t'' CN CN CN TT
2 cm en > m m ro ro cn rH h II s u -u -en M cm vo ov ι τ3 · h in > n r * <
^ y (0 g rH O O' O. VO ID rH
M -H CN H
T O O Λ en 2 > X X X X X X x x
X X
X
tn hj
en S iH
M cn O
Φ U U β H
P O O M H ··
tn 2 —' -H ·· rH
h en o cm cm tn m ό ή
Ό cn ® ® 33 CO® -H -H
X3 2 33 CJ CJ CN ® CM P -rl -P
iH u V ^ UWUU 0 +· -P
rH +> Φ y; φ Φ o φ p
Ρ Φ Φ Ό H E
>ι Φ 3 λ e 4h ro co ro co ro
rH h fa b h pH rH rH rH X
en ejuuu uucju xx
XXX
7 61875 Tässä taulukossa ED,-Q-arvot on ilmaistu mg/kg sillä poikkeuksella, että sarakkeessa serot,/noradr. on esitetty ED5Q-arvojen suhde. Uusien yhdisteiden kohdalla suhde on pienempi tai paljon pienempi kuin 1, mikä osoittaa yhdisteiden selektiivisyyden. Nämä arvot poikkeavat jyrkästi tunnettujen yhdisteiden arvoista. On huomattava, että yhdisteellä, jossa = CF-^ ja S = ei v°itu mi tata noradrenaliinin voimistumisen ED^-arvoa. Itse asiassa tällä aineella saadut arvot vaihtelevat niin paljon, että mahdollista ED,-0~arvoa ei pystytä edes arvioimaan.
Toisella tunnetulla yhdisteellä (S^ = Cl ja S = H) on selvä MAO:n estovaikutus. Kaikki neljä tunnettua yhdistettä aiheuttavat mahahaavaumia ja/tai keuhkoputken supistumista.
Taulukon arvot määritettiin seuraavin kokein.
Noradrenaliinin voimistuminen määritettiin tetrabenatsiini-kokeella.
Tässä kokeessa määrätty määrä tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle koirasalbinohiirelle, Neljänkymmenenviiden minuutin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 80 mg/kg tetra-benatsiinia. Nejäkymmentäviisi minuuttia tämän jälkeen määritettiin laskeutuma-aste verrattuna sellaisten eläinten laskeutumaan, jotka olivat saaneet vain tetrabenatsiinia. Tuloksista laskettiin ED,-q.
Serotoniinin voimistuminen määritettiin 5-hydroksitryptofaani-kokeella. Tällöin tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta eristetyille koirasalbinohiirille annossarjana (viisi hiirtä/annos) tunti ennen kuin annettiin vatsaonteloon 150 mg/kg dl-5-hydroksitrypto-faania. Kolmekymmentä minuuttia tämän kynnysannoksen jälkeen hiiriä tarkkailtiin yksitellen ja määritettiin seuraavat parametrit: pään yksitoikkoinen heilutus, takajalkojen leviäminen, vapina, pyrkimys paeta, notkoselkäisyys ja nykivä poljenta etujaloilla. Tuloksista laskettiin ED^-arvot,
Monoamino-oksidaasin (MAO) estovaikutus määritettiin kokeissa, joissa määrätty määrä koeyhdistettä annettiin suun kautta viidelle koirasalbinohiirelle. Tunnin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 250 mg/kg tryptamiinihydrokloridia. Tämä määrä ei aiheuttanut kuolleisuutta eläimissä, jotka eivät saaneet koeyhdistettä, mutta aiheutti kuolleisuutta tehoainetta saaneissa eläimissä. Kahdeksantoista tunnin kuluttua tryptamiinihydrokloridin annosta määritettiin 61 875 8 käsiteltyjen eläinten kuolleisuus. Saaduista tuloksista laskettiin ED50· Käyttäen menetelmää Metysova, Arzneimittelforschung, 13, 1039 (1963) määritettiin mahahaavan syntyminen annettaessa suun kautta 200 mg koeyhdistettä. Käyttäen menetelmää Konzett-Rössler,
Arch, Exp, Path. Pharmakol., 195, 71 (1940) määritettiin keuhkoputken laajeneminen annettaessa suoneen 3 mg koeyhdistettä. Tässä menetelmässä keuhkoputken supistumisesta j'ohtuva hengitystoiminnan huononeminen ilmenee sisään hengitetyn ilman tilavuuden vähenemisenä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ominaisuuksien perusteella ne sopivat erityisen hyvin hoidettaessa masennuksesta kärsiviä potilaita erityisesti mielialan kohottajina.
Erityisesti tämä koskee 5-metoksi-4’-trifluorometyylivalero-fenoni-0-(2~aminoetyyli)-oksiimia ja sen suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, esim. maleaattia 1:1.
Tätä yhdistettä kokeiltiin kliinisesti voimakkaasta masennustilasta kärsivillä potilailla, joita aikaisemmin oli tuloksetta hoidettu kaupallisilla masennuksenestolaitteilla. Potilaat reagoivat erittäin hyvin yhdisteeseen ' ja mieliala parani selvästi.
Uusien yhdisteiden määrä, antotiheys ja antotapa voivat vaihdella tapauksesta ja hoidettavan sairauden laadusta ja vakavuudesta riippuen. Yleensä annetaan aikuisille päivittäin suun kautta 25-500 mg. Yleensä riittävä päiväannos on 50-200 mg suun kautta.
Yhdisteitä käytetään edullisesti esim. pillereinä, tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, jauheina tai ruiske-liuoksina, Koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, joiden kanssa kaavan I yhdisteet voivat muodostaa suoloja mainittakoon epäorgaaniset hapot, esim. kloorivetyhappo, rikkihappo ja typpihappo ja orgaaniset hapot, esim. sitruunahappo, fumaarihappo, viinihappo, bentsoehappo ja maleiinihappo.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 5-metoksi-4 *-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimimaleaatti (1:1),
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia 5,3 g (20,4 mmoolia) 5-metoksi-4’-trifluorometyyli-valerofenonia (sp. 43°-44°C), 3,1 g (20,5 mmoolia) 2-amino-oksietyyli- 61 875 9 amiinidihydrokloridia ja 10 ml pyridiiniä. Pyridiini ja etanoli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos pestiin petrolieetterillä ja lisättiin 10 ml 50 %:sta natriumhydroksidi-liuosta, Sitten uutettiin kolmasti 40 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin peräkkäin 20 ml:11a 5 %:sta natriumbikarbonaattiliuosta ja 20 ml :11a vettä. Kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetterikerros haihdutettiin vakuumissa, Tolueenia haihdutettiin vielä kolmasti (pyridiinin poistamiseksi) ja näin saatu öljy liuotettiin 15 mlraan absoluuttista etanolia. Liuokseen lisättiin ekvimolaarinen määrä maleiinihäppoa ja liuosta kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas liuos. Etanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin +5°C:ssa 10 ml:sta asetonitriiliä. Kun oli eristetty imusuodattamalla ja pesty kylmällä asetonitriilillä kuivattiin ilmassa. Muodostuneen otsikko-yhdisteen sp. oli 120°-121,5°C.
Esimerkki 2 5-etoksi-41-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Otsikkoyhdiste, sp. 150°-150,5°C saatiin samalla tavoin 5-etoksi-4'-trifluorometyylivalerofenonista sillä erolla, että etanoliliuokseen lisättiin fumaarihappoa.
Esimerkki 3 4- syano-4'-trifluorometyylibutyrofenoni-O-(aminoetyyli)-oksiimi-hydrokloridi
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia 1,35 g (5,6 mmoolia) 4-syano-4'-trifluorometyyli-butyrofenonia, 0,84 g (5,6 mmoolia) 2-amino-oksietyyliamiinihydro-kloridia ja 0,8 ml pyridiiniä. Jatkettiin kuten esimerkissä 1. Muodostunut vapaa emäs liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvivalenttimäärä 2-n kloorivetyhappoalkoholiliuosta. Etanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin kahdesti 1^-etanoli-eetteristä. Muodostuneen otsikkoyhdisteen sp. oli 136°-136,5°C.
Esimerkki 4 m · — . ^f··· J i 5- syano-4’-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksi imihydrokloridi
Otsikkoyhdiste, sp. 142°-143,5°C, saatiin samalla tavoin 5-syano-4’-trifluorometyylibutyrofenonista (sp. 51°-52°C) .
Esimerkki 5 4-syano-41-trifluorometyylibutyrofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi 61875 ίο
Liuotettiin 40 ml saan 90 %:sta etikkahappoa 4,3 g (8,0 mmoo-lia) 4-syano-4 ' - trif luorometyylibutyrofenoni-0-(2-trityyliamino-etyyli)-oksiimia (sp, 87°-88°C), Seisotettiin huoneenlämpötilassa kolme vuorokautta, reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 50 ml;aan eetteriä. Saatu liuos uutettiin 40 mltlla 0,2-n kloorivetyhappoa ja tämä uute uutettiin 50 ja 25 ml :11a mety-leenikloridia sen jälkeen kun uute oli tehty emäksiseksi 10 ml :11a 2-n natriumhydroksidiliuosta. Muodostunut liuos kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 80 ml:aan absoluuttista etanolia ja hapotettiin ekvivalenttimäärällä 2-n kloori-vetyhappoalkoholiliuosta, Etanoli haihdutettiin ja kiteytettiin kahdesti 1:5-etanoli-eetteristä, sp. 136°-136,5°C.
Esimerkki 6 5-metoksi-4’-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimimaleaatti (1:1) 12 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) lisättiin 5,0 mmoolia 5-metoksi-4'-trifluorometyylivalerofenonioksiimia (sp. 41,5°-42,5°C), 0,60 g (5,2 mmoolia) 2-kloroetyyliamiinihydrokloridia ja 0,7 g kal-siumhydroksidia tässä järjestyksessä sekoittaen samalla 10°C:ssa. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi vuorokautta, DMF poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin 2-n kloorivetyhappoa, kunnes pH oli 3, Jäljelle jäänyt oksiimi eristettiin eetterillä ja lisättiin 15 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin kolmasti eetterillä. Eristetyt eetterikerrokset pestiin 5 %:lla nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, johon oli lisätty ekvimolaarinen määrä maleiinihappoa. Kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas liuos ja etanoli poistettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Muodostuneen otsikko-yhdisteen sp, oli 120°-121,5°C.
Esimerkki 7 5-metoksi-4'-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimimaleaatti (1;1) a) Johdettiin 1,15 g (26 mmoolia) etyleenioksidia suspensioon, jossa oli 4,3 g (15,5 moolia) 5-metoksi-4'-trifluorometyylivalero-fenonioksiimia (sp, 41,5°-43,5°C) 25 ml;ssa absoluuttista etanolia, johon ensin oli liuotettu 0,03 g litiumia, sekoittaen 55°C:ssa typpi-virran avulla, Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan 60°C:ssa. Lisättiin 11 61875 0,3 ml etikkahappoa, etanoli poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen mety-leenikloridia eluenttina. Haihduttamalla liuotin saatiin 0-(2-hydrok-sietyyli)-oksiimi öljynä.
b) Lisättiin 2,23 ml trietyyliamiinia liuokseen, jossa oli 3,6 g (11 mmoolia) yllä mainittua yhdistettä 60 ml:ssa metyleeni-kloridia sekoittaen ~5°~0°C:ssa ja lisättiin tiputtaen n. 20 minuutin aikana 0,9 ml (12 mmoolia) mesyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja seos pestiin peräkkäin neljästi vedellä, kerran 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella 0°C:ssa ja kahdesti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella 0°C:ssa. Kuivattiin natriumsul-faatilla 5°C:ssa ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa haudelämpötilassa 40°-60°C. Sitten saatiin 0-(2-mesyylioksi-etyyli)-oksiimi, c) Seos, jossa oli 3,2 g (8 mmoolia) yllä mainittua yhdistettä 30 ml:ssa metanolia, joka sisälsi 4,0 g (233 mmoolia) ammoniakkia pidettiin autoklaavissa 16 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen metanoli poistettiin vakuumissa, jäännöstä sekoitettiin 50 ml:ssa 2-n natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivattiin natrium-sulfaatilla, eetteri poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, johon lisättiin ekvimolaarinen määrä maleiinihappoa, Etanoli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin asetonitriliin, josta otsikkoyhdiste kiteytettiin.
Esimerkki 8 5-etoksi-4'^trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia 10 ml:ssa metanolia 2,2 g (7 mmoolia) 5-etoksi-4'-trifluorometyylivalerofenoni-etyleeniketaalia ja 1,0 g (7 mmoolia) 2-amino-oksietyyliamiinihydro-kloridia, Metanoli haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja pestiin kahdesti eetterillä. Lisättiin 3 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kerran 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja hapotettiin ekvimolaarisella määrällä fumaarihappoa. Otsikkoyhdiste kiteytyi liuoksesta, sp. 150°-150,5°C.
12 61 875
Esimerkki 9 5-syano-41-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi
Liuotettiin 50 ml:aan vettä 4,3 g (10 ittmoolia) 5-kloro-4'-tri-fluorometyylivalerofenoni-O- (2-aminoetyyli) -oksiimimaleaattia (1:1) (sp. 121,5°-122,5°C), Lisättiin 0°C:ssa 5 ml 50 %:sta natriumhydrok-sidiliuosta. Uutettiin kolmasti 25 ml:11a metyleenikloridia ja uutteita pestiin kerran 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan dime-tyylisulfoksidia (DMSO) ja lisättiin 1,2 g (25 mmoolia) natriumsyani-dia. Suspensiota kuumennettiin kolme tuntia 50°-70°C:ssa ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Laimennettiin 100 ml:11a 0,5-n natrium-hydroksidiliuoksella ja uutettiin kolmasti 40 ml:lla eetteriä. Eet-teriuutteita pestiin kerran vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen etanoli/ammoniakkia (95:5) eluenttina. Liuottimet haihdutettiin, jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja hapotettiin kloorivetyhappoetanoliliuoksella. Kiteytettiin l:3-etano-li-eetteristä ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 142°-143,5°C.
Esimerkki 10 5-etoksi-4 ' -trif luorometyylivalerofenoni-O- (2-aminoetyyli) -oksiimifumaraatti (1:1)
Lisättiin 5,1 g (12 mmoolia) 5-kloro-4 ' -trif luorometyylivalerofenoni-O- (2-aminoetyyli) -oksiimimaleaattia (1:1) (sp. 121,5°-122,5°C) liuokseen, jossa oli 5,5 g (240 mg-atomia) natriumia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta kuumennettiin kahdeksan tuntia 70°C:ssa, neutraloitiin 0°C:ssa kloorivetyhappoalkoholiliuoksella ja natrium-kloridi poistettiin suodattamalla. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Tähän liuokseen lisättiin 5 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti 40 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin kerran 5 %:lla natriumbikarbonaatti-liuoksella ja kerran vedellä. Kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Liuos hapotettiin ekvimolaarisella määrällä fumaari-happoa. Otsikkoyhdiste kiteytyi liuoksesta, sp. 105°-l05,5°c.
Esimerkki 11 5-etoksi-4J »'tri f luorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli) -oksiimifumaraatti (1:1) 61 875 13
Lisättiin kolmen minuutin aikana sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 1,00 ml (24,7 mmoolia) metanolia ja 3 ml tetrahydrofuraania (THF) liuokseen, jossa oli 0,3 g (7,8 mmoolia) litiumalumiinihydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin 10 minuutin aikana sekoittaen liuos, jossa oli 1,15 mmoolia 5-etoksi-4'-trifluorometyyli-valerofenoni-O^(syanometyyli) ~oksiimia. Reaktioseoksen sekoittamista jatkettiin kolme tuntia 5°C;ssa ja hajotettiin 1,0 ml:11a vettä. Muodostuneet hydroksidit eristettiin imusuodattamalla, pestiin kloroformilla ja haihdutettiin vakuumissa. Muodostunut emäs liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvimolaarinen määrä fumaari-happoa. Seosta kuumennettiin, kunnes muodostui kirkas liuos. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 1:1-etanoli-asetonitriiliin ja otsikkoyhdiste kiteytyi, sp. 150°~150,5°C.
Esimerkki 12 I · » I 1 I P1 l ' · ·
Tabletti 50 mg 5-metoksi'-4’-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaattia (1:1) 335 mg maitosokeria 60 mg perunatärkkelystä 25 mg talkkia 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg gelatiinia Esimerkki 13 Peräpuikko 50 mg 5-metoksi~4"-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaattia (1:1) 1500 mg peräpuikkomassaa Esimerkki 14 Ruiskeliuos 25 g 5-metoksi-4'~trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaattia (1:1) 1,80 g metyyli-'p^hydroksibentsoaattia 0,20 g propyyli*o~hydroksibentsoaattia 9.0 g natriumkloridia 4.0 g poly(oksietyyli)20-sorbitaanimono-oleaattia vettä ad 1000 ml
Claims (1)
14 61 875 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten trifluorimetyylifenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CF 3-/ \“C-n-o-ch2-ch2-nh2 I (ch2)3-r jossa kaavassa R on syano, syanometyyli, metoksimetyyli tai etoksi-metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CF.-V \~C=R, II \=/ ,iH2)3-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on happiatomi, oksiimi-ryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2n-o-ch2-ch2-nh2 III tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on CF3—\ \-C=N-0-M IV \=/(CH2)3-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkali-metalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH2-CH2-NH2 V jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on cf3—\ \-c=n-o-ch2-ch2-r2 VI \=/ (ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on mesyylioksi tai tosyyli-oksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai 61875 15 d) yhdiste, jonka kaava on cf3~\ Vc=n~o-ch2^h2-nh2 VII (CH_) -Hai z n jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 3 tai 4, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on M'-R' VIII jossa M' on alkalimetalli ja R' on syano, metoksi tai etoksi, tai e) yhdiste, jonka kaava on cf3—c=n-o-ch2-cn IX \=f (ch2)4-o-r" jossa R" on metyyli tai etyyli, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on cf3—/ \-c=n-o-ch2-ch2-nhr4 X (CH2)3-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi. 61 £75 16 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara trifluormetylfenon-O-(2-aminoetyl)-oximer med formeln I och farmaceu-tiskt godtagbara syraadditionssalter därav, \—c=n-o-ch2-ch2-nh2 I \=/ (ch2)3-r i vilken formel R är cyano, cyanometyl, metoximetyl eller etoximetyl, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln /“V CF,-< Vc=R, 11 \—/ (ch2)3-R där R betecknar samma som ovan och R^ är en syreatom, en oximgrupp eller en alkylendioxigrupp, omsätts med en förening med formeln H-N-O-CH —CH_-NH0 III 2. 2^2 eller ett sait därav, eller b) en förening med formeln CF3—ί 'V-C=N-OHH IV \=s (ch2)3-r där R betecknar samma som ovan och M är en väteatom eller en alkali-metall, omsätts med en förening med formeln Hal-CH2-CH2-NH2 V där Hai är en halogenatom eller ett sait därav, eller c) en förening med formeln cf3-/ \-c=n-o-ch2-ch2-r2 VI \=/ (ch2)3-r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7503310A NL7503310A (nl) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | Verbindingen met antidepressieve werking. |
| NL7503310 | 1975-03-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760699A7 FI760699A7 (fi) | 1976-09-21 |
| FI61875B FI61875B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61875C true FI61875C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=19823424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760699A FI61875C (fi) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4085225A (fi) |
| JP (1) | JPS6026776B2 (fi) |
| AR (2) | AR211011A1 (fi) |
| AT (1) | AT340895B (fi) |
| AU (1) | AU505358B2 (fi) |
| BE (1) | BE839744A (fi) |
| CA (1) | CA1076142A (fi) |
| CH (4) | CH626057A5 (fi) |
| DD (1) | DD128332A5 (fi) |
| DE (1) | DE2610886A1 (fi) |
| DK (1) | DK144942C (fi) |
| ES (1) | ES446192A1 (fi) |
| FI (1) | FI61875C (fi) |
| FR (1) | FR2304336A1 (fi) |
| GB (1) | GB1535226A (fi) |
| GR (1) | GR60052B (fi) |
| HU (1) | HU171030B (fi) |
| IE (1) | IE43768B1 (fi) |
| IL (1) | IL49238A (fi) |
| IT (1) | IT1063064B (fi) |
| MX (1) | MX9203723A (fi) |
| NL (1) | NL7503310A (fi) |
| PL (3) | PL100052B1 (fi) |
| SE (1) | SE410312B (fi) |
| SU (3) | SU635867A3 (fi) |
| YU (1) | YU39345B (fi) |
| ZA (1) | ZA761434B (fi) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
| US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
| EP0759299B1 (en) * | 1995-08-16 | 2000-04-26 | Eli Lilly And Company | Potentiation of serotonin response |
| IN182588B (fi) | 1998-05-12 | 1999-05-08 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| IN186677B (fi) | 1999-11-12 | 2001-10-20 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| WO2001078721A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aβ42 LOWERING AGENTS |
| US20080021085A1 (en) * | 2000-04-13 | 2008-01-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method of reducing abeta42 and treating diseases |
| US7256191B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-08-14 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of depression |
| CA2405025A1 (en) | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Aryx Therapeutics | (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression |
| AU2002342045C1 (en) * | 2001-10-12 | 2009-07-30 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamyl vasopressin Vla antagonists |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
| MXPA06002789A (es) | 2003-09-12 | 2006-06-14 | Pfizer | Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta. |
| EP1689721B1 (en) * | 2003-11-26 | 2010-07-14 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
| EP1745180A1 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006102283A2 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders |
| PE20061298A1 (es) | 2005-04-22 | 2006-12-24 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c |
| WO2006116170A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
| PE20061319A1 (es) * | 2005-04-22 | 2006-12-28 | Wyeth Corp | Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina |
| CA2605554A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
| AU2006269231A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| PL1910346T3 (pl) * | 2005-07-19 | 2019-09-30 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-laktamowy antagonista wazopresyny fenyloalaniny, cysteiny i seryny |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| TW200806300A (en) * | 2006-03-24 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
| JP4615470B2 (ja) * | 2006-03-29 | 2011-01-19 | 卓郎 簑和田 | 大脳の認知力を用いた疾患治療・予防の方法および医薬 |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
| WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100016274A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-21 | Koppel Gary A | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
| EP2125017A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-12-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| US20100092479A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-04-15 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| MX2012004753A (es) | 2009-10-23 | 2012-09-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina. |
| EP2509596B1 (en) | 2009-12-08 | 2019-08-28 | Case Western Reserve University | Gamma aminoacids for treating ocular disorders |
| RU2623209C9 (ru) | 2010-07-01 | 2018-01-22 | Азеван Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения посттравматического стрессового расстройства |
| EP2685966A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-22 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor |
| KR101427221B1 (ko) * | 2012-08-29 | 2014-08-13 | 주식회사 에스텍파마 | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 |
| PT2981518T (pt) | 2013-04-03 | 2021-06-04 | Zcl Chemicals Ltd | Um processo melhorado para a preparação de maleato de fluvoxamina |
| US10124006B2 (en) | 2014-02-07 | 2018-11-13 | MTA Tämogatott Kutatócsoportok Irodája | Use of Sigma-1 receptor agonist compounds |
| BR112016022575A2 (pt) | 2014-03-28 | 2017-08-15 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas |
| RS63296B1 (sr) | 2016-03-10 | 2022-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2 |
| US12239125B2 (en) | 2016-11-24 | 2025-03-04 | SigmaDrugs Kutató Korlátolt Felelsség Társaság | Compositions for organ preservation |
| MX2020002762A (es) | 2017-09-15 | 2020-09-17 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral. |
| JP7739256B2 (ja) | 2019-07-19 | 2025-09-16 | バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド | 鎮静作用のないデクスメデトミジン治療レジメン |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
-
1975
- 1975-03-20 NL NL7503310A patent/NL7503310A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-03-09 ZA ZA761434A patent/ZA761434B/xx unknown
- 1976-03-16 DE DE19762610886 patent/DE2610886A1/de active Granted
- 1976-03-17 HU HU76PI00000513A patent/HU171030B/hu unknown
- 1976-03-17 FI FI760699A patent/FI61875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976199556A patent/PL100052B1/pl unknown
- 1976-03-17 DD DD7600191893A patent/DD128332A5/xx unknown
- 1976-03-17 SU SU762335241A patent/SU635867A3/ru active
- 1976-03-17 GB GB10703/76A patent/GB1535226A/en not_active Expired
- 1976-03-17 AT AT195476A patent/AT340895B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-17 CH CH334576A patent/CH626057A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-17 DK DK115976A patent/DK144942C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 CA CA248,102A patent/CA1076142A/en not_active Expired
- 1976-03-17 IT IT21320/76A patent/IT1063064B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-17 GR GR50333A patent/GR60052B/el unknown
- 1976-03-17 SE SE7603341A patent/SE410312B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976188006A patent/PL100614B1/pl unknown
- 1976-03-17 PL PL1976199557A patent/PL101951B1/pl unknown
- 1976-03-17 IL IL49238A patent/IL49238A/xx unknown
- 1976-03-18 AU AU12147/76A patent/AU505358B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 BE BE165316A patent/BE839744A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 YU YU714/76A patent/YU39345B/xx unknown
- 1976-03-18 ES ES446192A patent/ES446192A1/es not_active Expired
- 1976-03-18 IE IE567/76A patent/IE43768B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 JP JP51029394A patent/JPS6026776B2/ja not_active Expired
- 1976-03-19 FR FR7608019A patent/FR2304336A1/fr active Granted
- 1976-03-19 US US05/668,461 patent/US4085225A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-22 AR AR262650A patent/AR211011A1/es active
- 1976-12-10 AR AR265801A patent/AR211153A1/es active
-
1977
- 1977-07-12 SU SU772503814A patent/SU645559A3/ru active
- 1977-07-12 SU SU772503815A patent/SU620206A3/ru active
-
1981
- 1981-03-06 CH CH153981A patent/CH629184A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CH CH154081A patent/CH629477A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CH CH154181A patent/CH629761A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203723A patent/MX9203723A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| PL150887B1 (en) | Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture | |
| SU841587A3 (ru) | Способ получени производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3944566A (en) | Tricyclic substituted aminoalcohols | |
| NO312243B1 (no) | N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivater egnet som neuroleptika | |
| TWI236469B (en) | Diamine compound with condensed-ring groups | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI97131C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| FI62288C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-metyltiofenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| PL163028B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL | |
| SU828965A3 (ru) | Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
| FI78081B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| DK152491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| FI62062C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| FI61874C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav | |
| US4060613A (en) | 3-Aryloxy-2(4-loweralkyl-1-piperazinyl)propanols, their alkylethers, and use thereof | |
| US5523303A (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI61876C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat | |
| JPH04505926A (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニスト | |
| JP2002529533A (ja) | 尿失禁治療用１−アミノエチルキノリン誘導体 | |
| US4008331A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V |