MX2012004753A - Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina. - Google Patents

Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina.

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Brad M Savall
Dale A Rudolph
Michael A Letavic
Daniel J Pippel
Kiev S Ly
Emily M Stocking
Wenying Chai
Chandravadan R Shah
Brock T Shireman
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Abstract

Se describen compuestos de octahidropirrolo[3,4-c]pirrol disustituidos que son útiles como moduladores del receptor de orexina; tales compuestos pueden ser útiles en composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediadas por la actividad de la orexina, como el insomnio.

Description

OCTAHIDROPIRROLOr3,4-C1PIRROLOS DISUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE OREXINA REFERENCIA CRUZADA A UNA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. con número de serie 61/254,509, presentada el 23 de octubre de 2009.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ciertos compuestos de octahidropirrolo[3,4-c]pirrol disustituidos, las composiciones farmacéuticas que los contienen, los métodos para fabricarlos, y los métodos para usarlos para la modulación del receptor de orexina y para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos, y afecciones mediadas por la actividad del receptor de orexina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La señalización de la orexina (o hipocretina) es mediada por dos receptores y dos péptidos agonistas. Los dos péptidos de orexina (orexina A y orexina B) referidos en adelante en la presente descripción como orexinas, se unen a dos receptores de alta afinidad, llamados receptores de orexina-1 y orexina-2. El receptor de orexina-1 es selectivo a favor de la orexina A, mientras el receptor de orexina-2 se une a ambas orexinas con afinidades similares. Las orexinas son productos del clivaje del mismo gen, prepro orexina. En las neuronas del sistema nervioso central que expresan la prepro-orexina, el precursor a partir del cual se produce la orexina, se encuentra en el núcleo perifornical, el hipotálamo dorsal y el hipotálamo lateral (C. Peyron y otros, J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996-10015). Las células orexinérgicas en estos núcleos se proyectan a muchas áreas del cerebro, y se extienden de manera rostral hasta los bulbos olfatorios y de manera caudal hasta la médula espinal (van den Pol, A.N. y otros, J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182).
La amplia distribución en el CNS de las proyecciones de orexina y las neuronas que expresan los receptores de orexina es sugestivo de la participación de la orexina en un número de funciones fisiológicas que incluyen; alimentación, ingestión, estado de alerta, tensión, recompensa, metabolismo y reproducción (T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(3), 171-181).
La necrosis orientada de las células que expresan la prepro-orexina sugiere que las funciones fisiológicamente más importantes de las orexinas tengan, probablemente, efectos en el estado de alerta, la alimentación y el metabolismo (J. Hará y otros, Neuron, 2001 , 30, 345-354). Una proyección neuronal de orexina prominente a través del nervio vago media probablemente los efectos de la orexina central en los parámetros cardiacos (W.K. Samson y otros, Brain Res., 1999, 831 , 248-253; T. Shirasaka y otros, Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780-R1785; C.-T. Chen y otros, Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697), la secreción de los ácidos gástricos y la motilidad gástrica (A.L Kirchgessner y M.-T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941-951 ; N. Takahashi y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627).
Varias líneas de evidencia indican que el sistema de la orexina es un modulador importante del estado de alerta. Los roedores a los que se les administró orexinas intracerebroventricularmente pasaron más tiempo despiertos (Piper y otros, J. Neurosa. 2000, 12, 726-730). Los efectos mediados por las orexinas en el estado de alerta se vincularon a las proyecciones neuronales de la orexina hacia las neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar (TMN) (Yamanaka y otros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245). Las neuronas del TMN expresan principalmente el receptor de orexina-2, y en menor medida el receptor de orexina-1. Los roedores a los que se les suprimió el gen prepro orexina, o a los que se les lesionaron las neuronas orexigénicas, despliegan ciclos de sueño/vigilia similares a la narcolepsia (Chemelli y otros, Cell 1999, 98, 437-451; Hará y otros, 2001 , supra). Los modelos de narcolepsia en perros mostraron que tienen receptores de orexina-2 mutantes o no funcionales (Lin y otros, Cell 1999, 98, 365-376). La narcolepsia humana parece vincularse a una señalización deficiente de la orexina, probablemente relacionada con la ablación inmune de las neuronas orexinérgicas en el hipotálamo lateral (Mignot y otros, Am. J. Hum. Genet. 2001 , 68: 686-699; Minot & Thorsby, New England J. Med. 2001 , 344, 692), o, en casos raros, con mutaciones en el gen de la orexina-2 (Peyron y otros, Nature Med. 2000, 6, 991-997). La divulgación de que ratas, perros y humanos que se trataron con el antagonista dual del receptor de orexina-1/2, ACT-078573 (Brisbare-Roch y otros, Nature Medicine, 2007, 13, 150-155) exhibieron un estado de alerta disminuido junto con signos EEG (electroencefalográficos) y clínicos de sueño proporciona evidencia para soportar una función del sistema de la orexina en la regulación de los estados de alerta, sueño y vigilia. Los datos EEG indican que la orexina-2 puede ser más importante que la orexina-1 en la modulación del sueño/vigilia (P. Malherbe y otros, Molecular Pharmacology (2009) 76(3):618-31 ; C. Dugovic y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 142-151). Por lo tanto, los trastornos del ciclo de sueño-vigilia son probablemente objetivos para la terapia con antagonistas del receptor de orexina-2. Los ejemplos de tales trastornos incluyen los trastornos de la transición sueño-vigilia, insomnio, síndrome de los pies inquietos, desfase horario, sueño interrumpido, y trastornos del sueño como consecuencia de trastornos neurológicos (por ejemplo, manías, depresiones, depresión maníaca, esquizofrenia, y síndromes de dolor (por ejemplo, fibromialgia, dolor neuropático).
El sistema de la orexina interactúa, además, con los sistemas de dopamina del cerebro. Las inyecciones intracerebroventriculares de orexinas en ratones aumentaron la actividad motora, acicalamiento y estereotipo; estos efectos en el comportamiento se invierten por la administración de los antagonistas del receptor de dopamina D2 (Nakamura y otros, Brain Research, 873(1), 181-7). Por lo tanto, los moduladores de orexina-2 pueden ser útiles para tratar varios trastornos neurologicos, por ejemplo, agonistas o reguladores ascendentes para tratar la catatonía, antagonistas o reguladores descendentes para tratar la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, la ansiedad, el delirio y las demencias.
La evidencia reciente indica una función de la orexina en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (Kang y otros, Science Express, 2009, 1-10). Se demostró que los niveles en fluidos intersticiales del cérebro de amiloide-beta fluctúan durante el día tanto en humanos como en roedores, con la reducción del sueño en los roedores lo que conduce a incrementos significativos en los niveles de amiloide-beta en los fluidos intersticiales del cerebro. La infusión de un antagonista dual de orexina en roedores suprimió los niveles intersticiales de amiloide-beta y abolió la variación diurna natural de amiloide-beta. La reducción de los niveles de amiloide-beta en los fluidos intersticiales se correlaciona con la formación de una placa amiloide reducida, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer y, consecuentemente, la regulación del tiempo de sueño pudiera inhibir potencialmente la agregación amiloide-beta y ralentizar el progreso de la enfermedad de Alzheimer.
Las neuronas de orexina se proyectan hacia muchas regiones del cerebro asociadas con la función de recompensa (T. Sakurai, supra) y la investigación que se enfoca en modelos animales de ingesta de fármacos, recompensa, y rehabilitación, ha expandido el vínculo entre el sistemé de orexina y la adicción. Un conjunto de datos exhaustivos sugiere que el abuso de fármacos activan el sistema de orexina, lo que a su vez mejora la recompensa de los fármacos o la búsqueda de fármacos (G. Aston-Jones y otros, Neuropharmacology, 2009, 56 (Supl 1) 1 12-121. De esta manera se demostraron las interacciones entre la nicotina (J. K. Kane y otros, Endocrínology, 2000, 141(10), 3623-3629; J. K. Kane y otros, Neurosci. Let , 2001 , 298(1), 1-4), la morfina (D. Georgescu, y otros, J. Neurosci., 2003, 23(8), 3106-31 1 1) y la anfetamina (C. J. Winrow y otros, Neuropharmacology, 2010, 58(1), 185-94) y el sistema de orexina. Los estudios adicionales de un número de laboratorios demostraron una relación importante entre el sistema de la orexina y el consumo de etanol. Como ejemplos, el consumo de etanol en cepas de ratas que prefieren alcohol mostró que regula de manera ascendente el ARNm de orexina en el hipotálamo lateral y que un antagonista del receptor de orexina-1 redujo la respuesta operante para el etanol (Lawrence, y otros, Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759). Se mostró, además, que el tratamiento con un antagonista de orexina-1 disminuye la respuesta operante para el etanol (Richards, y otros, Psychopharmacology, 2008, 199 (1), 109-117). Otros estudios demostraron una activación de Fos incrementada de las neuronas de orexina después de la rehabilitación contextual para la búsqueda de etanol (Dayas, y otros, Biol. Psychiatry, 2008, 63 (2), 152-157 y Hamlin, y otros, Neuroscience, 2007, 146, 525-536). Los estudios mostraron además un consumo incrementado de etanol después de la infusión de orexina en el núcleo paraventricular del hipotálamo o en el hipotálamo lateral (Schneider, y otros, Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 31 (11), 1858-1865). Estos estudios proporcionan evidencia de que la modulación del sistema de orexina afecta la preferencia hacia el alcohol y por lo tanto es probable que los antagonistas del receptor de orexina sean útiles para el tratamiento del alcoholismo.
Las orexinas y sus receptores se encuentran en el plexus mientérico y submucoso del sistema nervioso entérico, en donde se demostró que las orexinas aumentan la motilidad in vitro (Kirchgessner & Liu, Neuroh 1999, 24, 941-951) y estimulan la secreción de ácido gástrico in vitro (Takahashi y otros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623-627). Los efectos mediados por la orexina en el intestino pueden accionarse por una proyección a través del nervio vago (van den Pol, 1999, supra), ya que la vagotomía o la atropina evitan el efecto de una inyección intracerebroventricular de orexina en la secreción de ácidos gástricos (Takahashi y otros, 1999, supra). Los antagonistas del receptor de orexina u otros reguladores descendentes de los sistemas mediados por el receptor de orexina son, por lo tanto, tratamientos potenciales para las úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea y reflujo gastroesofágico.
El peso corporal puede afectarse además por la regulación del apetito y del metabolismo mediado por la orexina (T. Sakurai y otros, Cell, 998, 92(4), 573-585; T. Sakurai, Reg. Pept, 1999, 85(1), 25-30). Algunos efectos de la orexina en el metabolismo y el apetito pueden ser mediados en el intestino, en donde, como se mencionó, las orexinas alteran la motilidad gástrica y la secreción de los ácidos gástricos. Por lo tanto, es probable que los antagonistas del receptor de orexina sean útiles en el tratamiento del sobrepeso o la obesidad y las afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, tales como la resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, dificultad para respirar, taquicardia, esterilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas y la osteoartritis. Por el contrario, es probable que los agonistas del receptor de orexina sean útiles en el tratamiento de la desnutrición y las afecciones relacionadas, tales como hipotensión, bradicardia, amenorrea e infertilidad relacionada, y trastornos alimenticios tales como la anorexia y la bulimia.
Las orexinas administradas intracerebroventricularmente mostraron que incrementan la frecuencia cardíaca y la presión arterial media en los animales que se mueven libremente (despiertos) (Samson y otros, Brain Res. 1999, 831 , 248-253; Shirasaka y otros, Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785) y en animales anestesiados con uretano (Chen y otros., Am. J. Physiol. 2000, 278, R692-R697), con resultados similares. Por lo tanto, los agonistas del receptor de orexina pueden ser candidatos para el tratamiento de la hipotensión, bradicardia e insuficiencia cardíaca relacionada con estos, mientras que los antagonistas del receptor de orexina pueden ser útiles para el tratamiento de la hipertensión, taquicardia y otras arritmias, angina de pecho e insuficiencia cardíaca aguda.
De la discusión anterior, se puede observar que la identificación de los moduladores del receptor de orexina, en una modalidad, los moduladores del receptor de orexina-2, será de gran ventaja en el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que son mediados a través de estos sistemas de receptores.
La cita de una referencia en la presente no se interpretará como una admisión de que esa referencia es materia anterior a la presente invención. Todas las publicaciones mencionadas en la presente descripción se incorporan como referencia en su totalidad.
Se reportaron varios moduladores del receptor de orexina de molécula pequeña, por ejemplo, derivados de la amina cíclica de N-aroilo (publicación de la solicitud internacional núm. WO2003002561 , 9 de enero de 2003), derivados de etilendiamina (publicación de la solicitud internacional núm. WO2003051872, 26 de junio de 2003), derivados del ácido sulfonilaminoacético (publicación de la solicitud internacional núm. WO2004033418, 22 de abril de 2004), derivados de la amina cíclica de N-aril acetilo (publicación de la solicitud internacional núm. WO2004041791 , 21 de mayo de 2004), derivados del diazepan (publicación de la solicitud internacional núm. WO2007126935, 8 de noviembre de 2007), derivados de amidoetiltioéter (publicación de la solicitud internacional núm. WO2007126934, 8 de noviembre de 2007), derivados de bis-amida prolina 2-sustituidos (publicación de la solicitud internacional núm. WO2008008551 , 17 de enero de 2008), derivados del diazepan puenteados (publicación de la solicitud internacional núm. WO2008008517, 17 de enero de 2008), derivados del diazepan sustituidos (publicación de la solicitud internacional núm. WO2008008518, 17 de enero de 2008; patente de los Estados Unidos número US20080132490, WO2009058238), oxo-derivados del diazepan puenteados (publicación de la solicitud internacional núm. WO2008 43856, 27 de noviembre de 2008), derivados de etilen 1 ,2-diamido (publicación de la solicitud internacional núm. WO2009022311 , 19 de febrero de 2009), derivados de heteroarilo (publicación de la solicitud internacional núm. WO20090163485, 25 de junio de 2009), derivados de piperidinil metil sustituidos (publicación de la solicitud internacional núm. WO2009124956, 15 de octubre de 2009), derivados de 1 ,4-diazepano-N,N-disustituidos (Cox y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(11), 2997-3001), ligandos del receptor de Orexina /Hipocretina (Boss, y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(4), 891-903) 3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonanos (Coleman y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4201-4205), el antagonista dual del receptor de orexina, [(7R)-4-(5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-il)-7-metil-1 ,4-diazepan-1 -il][5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (Cox, y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 2010 53(14) 5320-5332), derivados de piridazina carboxamida (publicación de la solicitud internacional núm. WO2010051238), derivados de benzamida 2,5-disustituidos (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010051237, 6 de mayo de 2010), isonicotinamidas (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010051236), derivados de heterociclilbenzoilpiperazinas (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO201048012), derivados de diazepano sustituido (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010048017), derivados de pirrolidina sustituidos (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010048014), derivados de triazolilbenzoilpiperidina (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010048010), derivados de triazolilbenzoilmorfolina (WO20 0048013), derivados de 1 ,4-diazapano N,N disustituidos con restricción conformacional (Coleman y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 231 1-2315), derivados de tripiridil carboxamida (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010017260), derivados de piperidina imidazopiridilmetil sustituidos (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010072722), derivados de piperidina imidazopirazina sustituidos (solicitudes de patente de los Estados Unidos números US2010160344, 24 de junio de 2010; US20100160345, 24 de junio de 2010; publicación internacional núm WO2010060472, 3 de junio de 2010), derivados de N-{[(1 R,4S,6R)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010063663), derivados de N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010063662), derivados de imidazopirimidina (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010060471), y derivados de imidazopirazina (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2010060470). Sin embargo, aun existe una necesidad de moduladores potentes del receptor de orexina con propiedades farmacéuticas deseables.
Los compuestos diaza-bicíclicos sustituidos se reportaron como agentes activos del sistema nervioso central (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2001081347, 1 de noviembre de 2001 ; solicitud de patente de los Estados Unidos número US2002/0019388, 14 de febrero de 2002), moduladores del receptor de acetilcolina a7 (solicitudes de patente de los Estados Unidos números US2005/101602, 12 de mayo de 2005; US2005/0065178, 24 de marzo de 2005 y Frost y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 7843-7853), inhibidores del transportador de prolina para el tratamiento del deterioro cognitivo (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2008067121 , 5 de junio de 2008) y para mejorar la cognición (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO 2006 124897, 23 de noviembre de 2006 y la solicitud de patente de los Estados Unidos número US20060258672, 16 de noviembre de 2006), como ligandos del receptor de andrógeno para el tratamiento de afecciones asociadas al receptor de andrógeno que incluyen el cáncer (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO2009081197, 2 de julio de 2009), y como inhibidores de la histona deacetilasa para el tratamiento de cánceres, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades autoinmunes (publicación de la solicitud internacional de patente núm. WO20060123121 , 23 de noviembre de 2006).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se encontró que ciertos derivados de octahidropirrolo[3,4-c]pirrol disustituido tienen actividad moduladora de la orexina. Por lo tanto, la invención se refiere a las modalidades generales y preferidas que se definieron, respectivamente, en las reivindicaciones independientes y dependientes agregadas anteriormente, que se incorporan como referencia en la presente.
En un aspecto general, la invención se refiere a una entidad química de la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde: R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos miembros Ra, y sustituido en la posición orto con Rb; Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C-M, y - N02, en donde dos miembros Ra adyacentes pueden unirse para formar un anillo aromático de seis miembros; Rb es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) halo, alcoxi de C1-4, alquilo de CM, -CF3, -OCF3, o -CN; b) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene un oxígeno o un miembro de azufre; c) un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de nitrógeno, opcionalmente contiene un miembro de oxígeno, sustituido o no sustituido con halo o alquilo de C-M; y d) fenilo no sustituido o sustituido con halo, -CH3, o - CF3; B) piridina no sustituida o sustituida con uno o dos miembros Rc y sustituida con Rd, en donde Rd se coloca adyacente al punto de unión por R1; Rc es alquilo de C1-4; Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) anillo de heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 2H-1 ,2,3- triazol-2-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5- ilo, piridinilo, 3-metil-piridin-2-ilo; 1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1 H-pirazol-5-il), fenilo, y pirimidin-2-ilo; y b) -CF3| -Br y alcoxi de C-i-4; C) anillo de heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-1 ,3-tiazol-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, oxazol, isoxazolilo, tiofen-2-ilo, y furan-2-ilo, cada uno sustituido con fenilo no sustituido o sustituido con -F; y D) anillo de arilo o heteroarilo de 5-13 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 3-metilfuran-2-ilo, 9H-fluoreno, quinolina, cinnolina; 3-(1H-pirrol-1-il)tiofen-2-ilo, 8-[1,2,3]- tr¡azol-2-¡l-naftalen-1-ilo, 2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 1H-indol-7-ilo, 4-fluoronaftalen-1-ilo, y naftalen-1-ilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene dos miembros de nitrógeno sustituidos con uno 0 más miembros independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halo, alquilo de Ci-4, -CD3l -D, alcoxi de Ci-4, ciclopropilo, morfolin-2-ilo, -C02alquilo de Ci-4, - C02H, -CH2OH, -C(0)N(alquilo de C1-4)2l -CF3, -CN, - OH, -NO2, -N(alquilo de 0-1.4)2, fenilo, furan-2-ilo, tiofen- 2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, y pirrolidin-1-ilo; B) piridina sustituida con uno o dos miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, y -CF3; C) anillo de heteroarilo de 9 miembros seleccionado del grupo que consiste en: benzooxazol-2-ilo, 6-fluoro-1 ,3- benzotiazol, 1 ,3-benzotiazol, 6-metoxi-1 ,3-benzotiazol, 6-metil-1 ,3-benzotiazol, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, y 4- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; D) anillo de heteroarilo de 10 miembros seleccionados del grupo que consiste en: quinoxalin-2-ilo, 3-metilquinoxalin-2- ilo, 6,7-difluoroquinoxalin-2-ilo, 3-(trifluorometil)quinoxalina, quinolina, 4-metilquinolina, y 6-fluoroquinazolin-2- ilo; y E) 4-met¡l- ,3,5-triaz¡n-2-ilo o 2-metilpirim¡din-4(3H)-ona. En otro aspecto general, la invención se refiere a una entidad química de la Fórmula (II): (II) en donde R3 es fenilo no sustituido o sustituido con un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alcoxi de Ci-4y fenilo; y R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en" (5- trifluorometil)-piridin-2-ilo, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ilo, 4,6- dimetilpirimidin-2-ilo, y quinoxalin-2-ilo.
Se proporcionan modalidades adicionales para las sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (I) o Fórmula (II), profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II).
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) es un compuesto seleccionado de las especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada más abajo.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para tratar una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor de orexina; las composiciones comprenden una cantidad efectiva de al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), y metabolitos farmacéuticamente activos de la Fórmula (I) o Fórmula (II).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, las modalidades químicas de la presente invención son útiles como moduladores del receptor de orexina. Así, la invención se refiere a un método para modular la actividad del receptor de orexina, que incluye cuando tal receptor está en un sujeto, que comprende exponer el receptor de orexina a una cantidad efectiva de al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II).
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar un sujeto que padece o se diagnostica con una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor de orexina, que comprende administrar al sujeto necesitado de tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II). En la descripción detallada se exponen modalidades adicionales de los métodos de tratamiento.
En otro aspecto, el método de estudio de los compuestos marcados isotópicamente en los estudios metabólicos (preferentemente, con 1 C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], que incluye ensayos de distribución de tejido de sustratos o fármacos, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. Por ejemplo, un compuesto marcado 8F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o un I123 para SPECT.
Un objetivo de la presente invención consiste en superar o mejorar por lo menos una de las desventajas de las metodologías convencionales y/o industria anterior o proporcionar una alternativa útil de estas. Otras modalidades, características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y mediante la práctica de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una difracción de rayos x en polvo de un compuesto X ejemplificado DESCRIPCIÓN DETALLADA La invención se puede apreciar mejor en referencia a la siguiente descripción que incluye el siguiente glosario de términos y ejemplos finales. En aras de la brevedad, la descripción de las publicaciones que se citan en la presente especificación, incluidas las patentes, se incorporan en la presente descripción como referencia.
Como se usan en la presente descripción, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en un sentido abierto, no limitante.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo directo o en cadena ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que puede representarse, además, estructuralmente por el símbolo, "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, ¡sohexilo, y grupos que a la luz de aquellos con experiencia en la materia y en base a las enseñanzas proporcionadas en la presente descripción pudieran considerarse equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etcétera. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos de alcoxi y reemplazan el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con NH (o NR), S y SO2 respectivamente.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fusionado, o espiro policíclico, que tiene de 3 a 12 átomos anulares por carbociclo. Como ejemplos ilustrativos de grupos de cicloalquílos se incluyen las siguientes entidades, bajo la forma de entidades debidamente enlazadas: Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico saturada o parcialmente saturada que tiene de 4 a 7 átomos anulares por estructura de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura anular puede contener, opcionalmente, hasta dos grupos pxo en miembros anulares de azufre. Como ejemplos ilustrativos de entidades en forma de entidades debidamente enlazadas se incluyen: El término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático monocíclico, o fusionado o espiro policíclico (la estructura anular tiene átomos del anillo que son todos carbono) que tiene de 3 a 12 átomos del anillo por anillo. (Los átomos de carbono en los grupos arilo son hibridados sp2.) Los ejemplos ilustrativos de los grupos arilo incluyen las siguientes porciones: El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico fusionado (estructura anular con átomos anulares seleccionados a partir de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre) que tienen de 3 a 12 átomos anulares por heterociclo. Gomo ejemplos ilustrativos de grupos de heteroarilos se incluyen las siguientes entidades, bajo la forma de entidades enlazadas adecuadamente: Aquellos con experiencia en la materia reconocerán que las especies de grupos de heteroarilo, cicloalquilo, arilo y heterocicloalquilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas y que pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término "sustituido" significa que el grupo o entidad especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no es sustituido o es sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, significa que la sustitución ocurre en cualquier posición de valencia permitida en el sistema. En los casos en que una entidad o grupo específico no se indique expresamente como opcionalmente sustituido o sustituido por cualquier sustituyente específico, se entiende que dicha entidad o grupo no debe ser sustituido.
Los términos "para", "meta", y "orto" tienen los significados como se entienden en la materia. De esta manera, por ejemplo, un| grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes en ambas posiciones "orto"(o) adyacentes al punto de unión del anillo de fenilo, ambas posiciones "meta" (m) y la única posición "para" (p) a través del punto de unión como se ¡lustra más abajo.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente descripción no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se usa el término "aproximadamente", ya sea explícitamente o no, todas las cantidades dadas en la presente descripción se refieren al valor real dado y se refiere, además, a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que un rendimiento se dé como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que pudo obtenerse bajos condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan en porcentaje se refiere a una relación de masa, a menos que se indique de otra forma.
Los términos solución "amortiguada" o solución "amortiguadora" se usan en la presente descripción de manera intercambiable de acuerdo con su significado estándar. Las soluciones amortiguadas se usan para controlar el pH de un medio, y su elección, uso, y función son conocidas por aquellos con experiencia en la materia. Ver, por ejemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, pág. 261 , 5.° ed. (2005) que describe, entre otros, las soluciones amortiguadoras y cómo las concentraciones de los constituyentes del amortiguador se relacionan con el pH del amortiguador. Ver además Handbook of Chemistry and Physics, 84 ° ed., p. 8-37 a 8-44. Por ejemplo, una solución amortiguada se obtiene al añadir MgS04 y NaHCÜ3 a una solución en una relación de 10:1 p/p para mantener el pH de la solución a aproximadamente 7.5.
Cualquier fórmula indicada en la presente descripción representa compuestos que tienen estructuras descritas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. Particularmente, los compuestos de cualquier fórmula proporcionada en la presente descripción pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existen en distintas formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general, y las mezclas de estos se consideran dentro del ámbito de la fórmula. Por ello, cualquier fórmula que se da en la presente descripción representa un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de estas. Además, ciertas estructuras pueden estar como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
Los símbolos y ¦ se usan para expresar el mismo arreglo espacial que en las estructuras químicas que se muestran en la presente descripción. Análogamente, los símbolos 11 y 111 se usan para expresar el mismo arreglo espacial que en las estructuras químicas que se muestran en la presente descripción.
Además, cualquier fórmula que se indica en la presente descripción tiene como objetivo referirse, además, a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos y mezclas de estos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente. Ciertos compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) pueden obtenerse como solvatos. Los solvatos incluyen aquellos formados a partir de la interacción o el acomplejamiento de los compuestos de la invención con uno o más solventes, ya sea en solución o como un sólido o forma cristalina. En algunas modalidades, el solvente es agua y los solvatos son hidratos. Adicionalmente, ciertas formas cristalinas de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) pueden obtenerse como co-cristales. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) se obtuvieron en una forma cristalina. En otras modalidades, las formas cristalinas de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) eran de naturaleza cúbica. En otras modalidades, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) se obtuvieron en una forma cristalina. En aun otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) se obtuvieron en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica, o como una forma amorfa. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) se convierten en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas porlimórficas.
La referencia a una entidad química en la presente invención significa una referencia a una cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en las cuales el compuesto se considera al nombrarlo. Por ejemplo, la referencia en la presente a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(S), R-COOH(SO|), y R-COO'(soi). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como si éste pudiera estar, por ejemplo, en una tableta o alguna otra preparación o composición farmacéutica sólida; R-COOH(SOi) se refiere la forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO"(SOi) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un medio acuoso, si tal forma disociada se deriva de R-COOH, de una sal de este, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO" tras la disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de la fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de tal entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que dicha exposición se lleva a cabo. En otro ejemplo una expresión tal como "reaccionar una entidad con un compuesto de la fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma o las formas químicamente relevantes de tal entidad que existe, o existen, en el medio en que tal reacción se lleva a cabo, con (b) la forma, o formas química relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tal reacción se lleva a cabo. En este sentido, si dicha entidad está, por ejemplo, en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en tal mismo medio y, por lo tanto, la entidad se expone a especies tales como R-COOH(aC) y/o R-COO"(aC), en donde el subíndice (ac) significa "acuosa" de acuerdo con su significado convencional de la bioquímica y la química. Se ha elegido un grupo funcional ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino que es simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales que incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, miembros de nitrógeno básicos, tales como aquellos en las aminas, y cualquier otro grupo que interactúa o se transforma de acuerdo con las maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomería, solvolisis, que incluye la hidrólisis, solvatación, que incluye la hidratación, protonación, y desprotonación. En la presente descripción no se proporcionan ejemplos adicionales en este sentido debido a que las interacciones y transformaciones en un medio determinado son de conocimiento del experto en la materia.
En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se abarca en la presente descripción al referirse a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se menciona explícitamente en su forma zwitteriónica. Los términos tales como zwitterión, zwitteriones, y su(s) compuesto(s) zwitteriónico(s) sinónimo(s) son nombres aprobados por las normas IUPAC que son bien conocidas y parte de los conjuntos estándares de nombres científicos definidos. Con respecto a esto, el nombre de zwitterión se asigna a la identificación CHEBI:27369 por el diccionario de entidades moleculares Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI). Como se conoce, generalmente, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutral que tiene cargas unitarias formales de signo contrario. Algunas veces estos compuestos se denominan con el término "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos con el término "iones dipolares", aunque otras fuentes adicionales se refieren a este último como misnómero. Como ejemplo concreto, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterión +H3NCH2COO". Los zwitteriones, compuestos zwitteriónicos, sales internas e iones dipolares se encuentran, en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos, dentro del alcance de esta invención, y serían en cualquier caso apreciados por aquellos con experiencia en la materia. Debido a que no se necesita nombrar cada una y todas las modalidades que serían reconocidas por aquellos con experiencia en la materia, no se proporcionan explícitamente en la presente las estructuras de los compuestos zwitteriónicos que se asocian con los compuestos de esta invención. Sin embargo, forman parte de las modalidades de la presente invención. No se proporcionan en la presente otros ejemplos en este sentido ya que las transformaciones e interacciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son de conocimiento de aquellos con experiencia en la materia.
Además, se entiende que cualquier fórmula proporcionada en la presente invención está destinada, además, a representar formas de los compuestos no marcadas y formas marcadas isotópicamente. Los compuestos categorizados isotópicamente tienen estructuras descritas mediante las fórmulas que se dan en la presente descripción, excepto que uno o más átomos sean reemplazados por un átomo que tenga una masa atómica o un número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 125l, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente se pueden usar para estudios metabólicos (preferentemente, con 14C), estudios cinéticos de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), técnicas de detección o de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón único (SPECT)] lo que incluye ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármacos o para el tratamiento radioactivo de pacientes. Particularmente, un compuesto marcado 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o un I123 para SPECT. Además, la sustitución por isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación. Los compuestos isotópicamente categorizados de esta invención y las profármacos de ella se pueden preparar, generalmente, mediante los procedimientos descritos en los esquemas de reacción o en los ejemplos y preparaciones descritas más abajo, al sustituir un reactivo no isotópicamente categorizado por un reactivo isotópicamente categorizado que esté fácilmente disponible.
Al referirse a cualquier fórmula que se da en la presente invención, la selección de una entidad particular, de una lista de posibles especies para una variable especificada, no busca definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otro lado. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista especificada es independiente de la elección de la especie para la misma variable en cualquier otro lado de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
A modo de un primer ejemplo en relación con la terminología de los sustituyentes, si el sustituyente S1ejempio es uno de Si y S2, y el sustituyente S2ejempio es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a las modalidades de esta invención dadas de acuerdo con las elecciones S1ejemPio es Si y S ejemplo eS S3, S ejemplo eS Si y S ejemplo eS S4¡ S ejemplo es S2 y S ejemplo eS S3¡ S1ejemPio es S2 y S2ejempio es S4¡ y los equivalentes de cada una de tales elecciones. La terminología más corta "S ejemPio es uno de Si y S2, y S2ejempio es uno de S3 y S " se usa correspondientemente en la presente descripción para mayor brevedad, pero no en forma limitante. El ejemplo antes mencionado sobre la terminología de los sustituyentes, el cual se estableció en términos genéricos, tiene el objetivo de ilustrar varias asignaciones de sustituyentes descritos en la presente invención. La convención mencionada anteriormente determinada en la presente descripción para los sustituyentes se extiende, según se aplique, a miembros tales como R1, R2, R3, R4, A, Ra Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R¡, R'y Rk, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en la presente descripción.
Además, cuando se otorga más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las modalidades de esta invención comprenden las varias agrupaciones que se pueden hacer a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente y equivalentes de estas. A modo de un segundo ejemplo en relación con la terminología de los sustituyentes, si se describe en la presente descripción que el sustituyente SejemPio es uno de S-i , S2, y S3, esta enumeración se refiere a las modalidades de esta invención para las cuales Sejemplo eS Si ¡ Sejemplo eS S2I Sejemplo eS S3; Sejemplo eS Uno de Si y S2¡ Sejemplo es uno de Si y S3; Sejempio es uno de S2 y S3; Sejempio es uno de Si , S2 y S3; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sejemplo es uno de S-?, S2, y S3" se usa correspondientemente en la presente descripción para mayor brevedad, pero no en forma de limitación. El antes mencionado segundo ejemplo sobre la terminología de los sustituyentes, el cual se estableció en términos genéricos, tiene el objetivo de ilustrar varias asignaciones de sustituyentes descritos en la presente descripción. La convención mencionada anteriormente determinada en la presente descripción para los sustituyentes se extiende, según se aplique, a miembros tales como R , R2, R3, R4, A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R¡, Rjy Rk, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en la presente descripción.
La nomenclatura "C¡.j" con j > i, cuando se aplica en la presente invención a una clase de sustituyentes, busca referirse a modalidades de esta invención para las cuales todos y cada uno de la serie de elementos de carbono, de i a j que incluyen i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término Ci-3 se refiere, independientemente, a las modalidades que tienen un miembro de carbono (Ci), las modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y las modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3).
El término alquilo de Cn-m se refiere a una cadena alifática, ya sea recta o ramificada, con un número total N de elementos de carbono en la cadena que satisface la fórmula n < N < m, con m > n. Cualquier disustituyente mencionado en la presente descripción tiene el objetivo de abarcar las varias posibilidades de unión cuando se permiten más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, en donde A? B, se refiere en la presente invención a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a tal disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.
De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre las asignaciones y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita a un conjunto implica, en donde tenga sentido químicamente y a menos que se indique de otra forma, una referencia independiente a las modalidades de tal conjunto, y una referencia a cada una y cualquiera de las modalidades posibles de los subconjuntos de los conjuntos mencionados explícitamente.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es fenilo sustituido con Ra, en donde Ra es -F, -I, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -N02.
En algunas de estas modalidades, R1 es fenilo sustituido, en donde Rb es un -Br, -F, -I, alquilo de C-M, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3, o -OCF3.
En algunas de estas modalidades, R es fenilo sustituido con Ra, en donde Ra es -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, o -OCH2CH3, y Rb es -Br, -F, -I, alquilo de C1-4, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3, o -OCF3.
En algunas de estas modalidades, R es fenilo sustituido, en donde R es 2-tiofen-2-ilo o 2-furan-2-ilo.
En algunas de estas modalidades, R1 es fenilo sustituido, en donde Rb es fenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-metilfenilo, o 4-trifluorometilfenilo.
En algunas de estas modalidades, R1 es fenilo sustituido, en donde Rb es 1 H-pirrol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1- metil-1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 21-1-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5-ilo, 2H-1 ,2,4-triazol-l-ilo, 2H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 4H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 4H-1 ,2,4-triazol-4-ilo, 1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo o 1 -(tetra idro-2H-piran-2-¡l)-1 H-pirazol-5-ilo En algunas de estas modalidades, R1 es fenilo sustituido, en donde Rb es piridin-2-ilo, 3-cloropiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-piridin-3-ilo, o 2-pirimidin-2-ilo.
En algunas de estas modalidades, R1 es fenilo sustituido, en donde Rb es 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo o oxazol-2-ilo.
En algunas de estas modalidades, R1 es fenilo sustituido con Ra, en donde Ra es halo, alquilo de Ci-4, o alcoxi de C-i- , y R es triazol o pirimidina no sustituida o sustituida con halo o alquilo de C1 -4.
En algunas de estas modalidades, R1 es (1-metiletil)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 3-metoxi-2-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(1 H-1 ,2,3-t azol-1-il)fenilo, 4-fluoro- 2- (2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(1H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-fenilo, 4,5-dimetoxi- 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenilo, 5-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4-ilo, 5-cloro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-yodo-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 1 -[1 ,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-ilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenilo, 2-(1H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-tnazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenilo, 2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 3-fIuoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 4,5-difluoro-2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenilo, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenilo, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenilo, o 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R es piridina sustituida, en donde Rd es -CF3, -Br, o -OCH2CH2CH3.
En algunas de estas modalidades, en donde R1 es piridina sustituida, Rd es H-pirazol-5-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 4H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, o 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo.
En alguna de estas modalidades, en donde R1es piridina sustituida, Rd es 1 H-pirazol-5-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, o 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo.
En alguna de estas modalidades, en donde R es 1-fenil-1 H-pirazol-5-ilo, 3-feniltiofen-2-ilo, 3-fenilfuran-2-ilo, 5-fenil-1 ,3-oxazol-4-ilo, 5-fenilisoxazol-4-ilo, 5-(2-fluorofenil)-2-metil- ,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-5-fenil-tiazol-4-ilo, o 5-(4-fluorofenil)-2-met¡l-1 ,3-tiazol-4-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R es 3-metilfuran-2-ilo, 9H-fluoreno, quinolina, cinnolina; 3-(1 H-pirrol-1-il)tiofen-2-ilo, 8-[1 ,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 4-fluoronaftalen-1-ilo, y naftalen-1-ilo y R2 es seleccionado del grupo que consiste en 4,6-dimetilpir¡midin-2-ilo, 4-fenil-pirimidin-2-ilo, quinoxalina, o 4-metoxipirimidin-2-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es pirimidina sustituida con -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, etilo, isopropilo, propilo, tere-butilo, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CH2OH, -NO2, -CO2CH3, -CO2H, -C(O)N(CH3)2, fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, ciclopropilo, pirrolidin-1-ilo, o morfolin-4-ilo.
En algunas de estas modalidades, R2 es 4,6-dimetilpir¡midin-2-ilo, 4,5-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4-fenil-pirimidin-2-ilo, 4-furan-2-ilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 4-tiofen-2-ilpirimidin-2-ilo, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 1 4- (trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ilo, 4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato, ácido 4-(tnfluorometil)pirimidiná-5-carboxílico, ácido 5-nitro-pir¡midin-2-ilo, 6-metilpirimidina-4-carboxílico, N,N-dimetil-4-(triflouorometil)pirimidina-5-carboxamida, N,N,6-trimetilpirimidina-carboxamida, 6-metilpirimidina-4-carbonitrilo, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 6-metil-pirimidin-4-ol, 4-(furan-2-il)-6-metilpirim¡din-2-ilo, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-etil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-isopropil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-tercbutil-6- metilpirimidin-2-ilo, 4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-met¡l-6-morfolin-4-¡lpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-ilo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-tnfluorometilpirimidin-2-ilo, 4,6-b¡s[(2H3)metil](2H)pirimid¡n-2-ilo, o 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo.
En alguna de estas modalidades, R2 es pirimidina sustituida con uno o más -Cl, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D, o -CD3.
En algunas de estas modalidades, R2 es 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,5-dimetilpirimidin-2-¡lo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4-(trifluorometil)pihmid¡n-2-ilo, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo, o 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es pirazina o triazina sustituida con uno o más -CH3.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es piridina sustituida con uno o más -F, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, o -CF3.
En algunas de estas modalidades, R2 es benzooxazol-2-ilo, 2-metilpirimidin-4(3H)-ona y 4-metil-6,7-dihidro-5H-c¡clopenta[d]pirimidina y R1 fenilo, sustituido en la posición orto con Rb, en donde Rbes 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo o 2-pirimidin-2-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es quinoxalin-2-ilo, 3-metilquinoxalin-2-¡lo, 6,7-difluoroqu¡noxal¡n-2-ilo, 3-(trifluoromet¡l)quinoxal¡na, 4-met¡lqu¡nol¡na, o 6-fluoroquinazolin-2-ilo y R1 es fenilo sustituido en la posición orto con Rb, en donde Rb es 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo o 2-pirimidin-2-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (II), en donde R3 es bifenil o 2-metox¡fenil y R4 es (5-trifluorometil)-pirid¡n-2-ilo, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, o quinoxalin-2-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es 2-(1 H-1 ,2,3-triazoM -il)fenilo, 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)fenilo, 3-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 4-flüoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metox¡-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenilo, 5-cloro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metil-2-(2H- .2.3- triazol-2-il)fenilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazo -il)fenilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenilo, 2-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)fenilo, 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 4,5-difluoro-2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenilo), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenilo, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenilo, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-p¡rimidin-2-¡lfen¡lo, o 5-metil-2-pirimid¡n-2-ilfen¡l y R2 es 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,5-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo, o 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ilo.
Algunas modalidades se dan por los compuestos de la Fórmula (I), en donde R es 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 6-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡lo, 4-metox¡-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fen¡lo, o 3-[1 ,2,3]triazol-2-il-p¡r¡din-2-¡lo y R2 es 4,6-d¡met¡lp¡rimid¡n-2-¡lo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, o 5-fluoro-4-met¡lpir¡m¡din-2-ilo.
Los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (II) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se usan solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular las composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, una composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
La invención incluye además las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (II), preferentemente, de aquellos descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en la presente invención, y los métodos de tratamiento que usan dichas sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) y Fórmula (II) que es no tóxico, es biológicamente tolerable o de cualquier otra forma biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Ver, generalmente, G.S. Paulekuhn, y otros, "Trends en Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Datábase", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, y otros, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertíes, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002, Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales farmacéuticamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes, sin causar toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida. Un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (II) puede poseer un grupo suficientemente ácido un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales y, en consecuencia, reaccionar con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Bases y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pire-fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexina-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Cuando el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable que se desea obtener puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la materia, por ejemplo, mediante el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, acido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártíco, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como aquellas que se dan como ejemplos en la presente descripción, y cualquier otro ácido y mezcla de estos considerado como equivalentes o sustitutos aceptables de acuerdo con el conocimiento de las personas con experiencia en la materia.
Cuando el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable que se desea obtener puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases tales como las que se dan como ejemplos en la presente descripción, y cualquier otra base o mezcla de estos considerado como equivalentes o sustitutos aceptables de acuerdo con el conocimiento de las personas con experiencia en la materia. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen las sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como trometamina, bencilaminas, pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas del sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La invención se refiere, además, a los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (II), y a los métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de ser administrado a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de una sustancia química o un proceso fisiológico tal como la solvolisis o clivaje enzimático, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, al llevar un profármaco a un pH fisiológico se convierte en el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco no tóxico, biológicamente tolerable y, de alguna otra manera, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Des/gn of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los ejemplos de profármacos incluyen los compuestos que tienen un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más residuos de aminoácidos (por ejemplo, dos, tres o cuatro) covalentemente enlazados a través de un enlace amida o éster a un grupo amino libre, hidroxilo o ácido carboxílico de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II). Como ejemplos de aminoácidos se incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, que comúnmente se denominan con tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, gamma-ácido aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Se pueden producir otros tipos de profármacos, por ejemplo, al derivar los grupos carboxilo libres de las estructuras de la Fórmula (I) o Fórmula (II) como amidas o ésteres de alquilo. Como ejemplos de amidas se incluyen las derivadas del amoniaco, alquilo aminas primarias de C-i-6 y aminas secundarias dialquilo de (C-i-6). Las aminas secundarias incluyen entidades anulares heterocicloalquilo o heteroarilo con 5 o 6 elementos. Como ejemplos de amidas se incluyen las que derivan del amoníaco, aminas alquilo primarias de Ci-3 y di(Ci-2alquilo)aminas. Como ejemplos de ésteres de la invención se incluyen ésteres de alquilo de C-i-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo, y fenilalquilo de (Ci-6). Entre los ésteres preferidos se incluyen los metil ésteres. Los profármacos pueden prepararse, además, al derivar los grupos hidroxilo libres por medio del uso del grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, según los procedimientos descritos en Fleisher y otros, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino pueden además producir profármacos. Los derivados de carbonatos, ésteres sulfonatos, y ésteres sulfato de grupos hidroxilo pueden, además, proporcionar profármacos. La derivación de grupos hidroxi como ésteres (aciloxi)metil y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquilo opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades de éter, amina, o ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster aminoácido según se describió anteriormente, también sirve para producir profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describió en Robinson y otros, J Med Chem. 1996, 39(l),10-18. Las aminas libres pueden derivarse además como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas entidades de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.
La presente invención se refiere, además, a los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) que pueden usarse, además, en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) o la sal de este. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar mediante técnicas de rutina conocidas o disponibles en la materia. Ver, por ejemplo, Bertolini, y otros, J Med Chem. 1997, 40, 2011 -2016; Shan, y otros, J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y otros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991 ).
Los compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de la presente invención son útiles como moduladores del receptor de orexina en los métodos de la invención. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas, o agonistas inversos. El término "moduladores" incluye los inhibidores y activadores, en donde "inhibidores" se refiere a los compuestos que disminuyen, evitan, inactivan, insensibilizan o regulan descendentemente la expresión o actividad del receptor de orexina, y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan ascendentemente la expresión o actividad del receptor de orexina.
El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente descripción, se refiere a la administración de un agente activo o composición de la invención a un sujeto con el propósito de proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la actividad del receptor deorexina. El tratamiento incluye revertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso, disminuir la gravedad o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección mediados por la modulación de la actividad del receptor de orexina. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, por ejemplo, un ser humano.
En consecuencia, la invención se relaciona con los métodos para usar los compuestos descritos en la presente descripción para tratar a los sujetos que se diagnostican con o que padecen de una enfermedad, trastorno, o afección mediada por la actividad del receptor de orexina, tales como: trastornos del ciclo de sueño-vigilia, trastornos metabólicos, trastornos neurológicos y otros trastornos (por ejemplo, alimentación, ingestión, estado de alerta, tensión, adicción, metabolismo y reproducción). Se busca incluir los síntomas o estados de enfermedad dentro del ámbito de "afecciones médicas, trastornos o enfermedades".
Los trastornos del sueño incluyen, pero no se limitan a, los trastornos de la transición sueño-vigilia, insomnio, síndrome de los pies inquietos, desfase horario, sueño interrumpido, y trastornos del sueño como consecuencia de trastornos neurológicos (por ejemplo, manías, depresiones, depresión maníaca, esquizofrenia, y síndromes de dolor (por ejemplo, fibromialgia, dolor neuropático).
Los trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan a, sobrepeso u obesidad y las afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, tales como resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, dificultad para respirar, taquicardia, esterilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas y la osteoartritis.
Los trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Tourette, catatonía, ansiedad, delirio y demencias.
Otros trastornos incluyen, pero no se limitan a, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea y reflujo gastroesofágico.
En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención! una cantidad efectiva de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención se administra a un sujeto que padece de o se le diagnostica dicha enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad o dosis suficiente, generalmente, para producir el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección específica. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención se pueden determinar con métodos de rutina tales como modelado, estudios de aumento de dosis o pruebas clínicas, y por medio de tomar en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o ruta de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o actual del sujeto, la condición de salud del sujeto y su respuesta a los fármacos y la opinión del médico tratante. Una dosis ilustrativa es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferentemente, de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día o aproximadamente 1 a 35 mg/kg por día, en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para una persona de 70 kg, una dosificación adecuada ilustrativa varía de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g por día o de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g por día.
Una vez producida la mejora en la enfermedad, trastorno o afección del paciente, la dosis puede ajustarse para el tratamiento de prevención o mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir en función de los síntomas, hasta un nivel en el que el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantenga. Por supuesto, si los síntomas se alivian a un nivel adecuado, se puede concluir el tratamiento. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo si vuelven a aparecer los síntomas.
Además, los agentes activos de la invención se pueden usar en combinación con otros ingredientes activos en el tratamiento de las afecciones mencionadas. Se pueden coadministrar ingredientes activos adicionales en forma separada con un agente activo de los compuestos de la Cuadro 1 o incluidos con dicho agente en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una modalidad ilustrativa, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se descubren o conocen como efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de la orexina, tales como otro modulador de la orexina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección, trastorno o enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, al incluir en la combinación un compuesto que aumente la potencia o eficacia de un agente activo de conformidad con la invención), reducir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida del agente activo de conformidad con la invención.
Los agentes activos de la invención se usan solos o en combinación con uno o más ingredientes activos para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: a) una cantidad efectiva de al menos un agente activo de acuerdo con la invención; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no tóxica, biológicamente tolerable y biológicamente adecuada de cualquier otra forma para su administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte agregada a una composición farmacológica o usada como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente, y que es compatible con ellos. Como ejemplos de excipientes se incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites vegetales y glicoles de polietileno.
Las formas de suministro de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de agentes activos se pueden preparar con excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas, o que estén disponibles para aquellos con experiencia en la materia. Las composiciones se pueden administrar en los métodos inventivos por medio de una vía adecuada de suministro, por ejemplo, oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.
La preparación puede ser en forma de tabletas, cápsulas, sachets, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferentemente, las composiciones se formulan por infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden suministrar como tabletas o cápsulas, o en forma de solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones que se administran por vía oral, los compuestos se pueden formular de modo que generen, por ejemplo, una dosificación de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg por día o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 35 mg/kg por día o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Por ejemplo, una dosificación diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g diarios se puede lograr al dosificar una, dos, tres o cuatro veces por día.
Las tabletas orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Entre los rellenadores inertes adecuados se incluyen sodio y carbonato cálcico, sodio y fosfato cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metil celulosa, estearato magnésico, manitol, sorbitol, y similares. Los excipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerina, agua y similares. El almidón, polivinil-pirrolidona (PVP), almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Entre los agentes aglutinantes se incluyen el almidón y la gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Si se desea, se pueden recubrir las tabletas con un material tal como monoestearato de glicerilo o glicerilo diestearato para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar las cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Para preparar las cápsulas de gelatina blanda se puede mezclar el compuesto de la invención con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o se pueden liofilizar o presentar como producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas composiciones líquidas pueden contener, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes en suspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, estearato alumínico gel y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de nuez de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoato o ácido sórbico); agentes humectantes tales como la lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta invención también se pueden administrar por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal en forma de supositorio. Para uso parenteral, que incluye las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas hasta un pH e isotonicidad adecuadas o en un aceite parenteralmente aceptable. Entre los vehículos acuosos adecuados se incluye la solución de Ringer y el cloruro sódico isotónico. Dichas formas se presentarán como dosis unitarias en forma de ampollas o dispositivos de inyección descartables, tales como multidosis, por ejemplo, frascos de los que se puede sacar la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas son de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg por minuto del compuesto, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo en el intervalo de varios minutos a varios días.
Para administración tópica, los compuestos se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 % a 10 % del fármaco al vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de la invención puede consistir en la formulación de un parche para realizar el suministro transdérmico.
Los compuestos de la invención pueden administrarse alternativamente en los métodos de esta invención por inhalación por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación en aerosol que también contenga un portador adecuado.
A continuación se darán ejemplos ilustrativos de compuestos útiles en métodos de la invención como referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos, para su preparación general, junto con ejemplos específicos. Los expertos reconocen que para obtener los varios compuestos que conforman la presente, los primeros materiales pueden seleccionarse apropiadamente para que los sustituyentes que se desee usar en última instancia se transporten mediante un esquema con o sin protección, de manera adecuada para obtener el producto deseado. O bien, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del último sustituyente deseado, un grupo adecuado que se pueda transportar mediante el esquema de reacción y reemplazar de manera adecuada con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente, con referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar a una temperatura que varía entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferentemente, entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse mediante el empleo de calentamiento convencional o calentamiento con microondas. Además, las reacciones pueden llevarse a cabo en recipientes de presión sellados por encima de la temperatura normal de reflujo del solvente.
Las abreviaturas y acrónimos usados en la presente incluyen los siguientes: Esquema A Los compuestos intermedios de la Fórmula (Vía) y (VIb) se preparan fácilmente tal como se esbozó en el Esquema A a partir de un compuesto de la Fórmula (IV) comercialmente disponible o sintéticamente accesible. Los compuestos de la Fórmula (Vía) se obtuvieron por la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV), en donde RA2 es -H, halo, alquilo de CM, alcoxi de C- , -NO2, -NHCOCH3, o dos miembros RA2 pueden unirse para formar un anillo arilo de 6 miembros, en donde X es C o N (siempre que solamente un miembro X puede ser N), con compuestos HET comercialmente disponibles de la Fórmula (V), en donde: HET es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno a tres miembros de nitrógeno, en presencia de yoduro de cobre(l), CS2CO3 y N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina¡ en un solvente tal como DMF o dioxano, a temperaturas en el intervalo de 60 °C a 100 °C (por medio del uso del calentamiento convencional o por microondas). Una persona con experiencia en la materia reconocerá que el 1 ,2,3-triazol puede existir en dos formas tautoméricas definidas como 2H-[1 ,2,3]triazol y 1 H-[1 ,2,3]triazol y se explica así la formación de dos regioisómeros.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (Vlb) se preparan por la reacción de los compuestos de halobenzonitrilo de la Fórmula (VII) con HET, en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en triazol o pirazol, en un solvente tal como DMF y similares, en presencia de una base inorgánica tal como K2C03 y similares, a temperaturas en el intervalo de 100 °C a 130 °C. La hidrólisis posterior del nitrilo por medio del uso del una base tal como NaOH acuoso y similares, en un solvente tal como metanol proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlb).
Los compuestos de la Fórmula (Vlb) se preparan también por la reacción de los compuestos de halobenzonitrilo de la Fórmula (VII) con HET- Sn(alquilo)3, en donde HET-Sn(alqu¡lo)3 es un compuesto de trialquilestañoheteroarilo comercialmente disponible o sintéticamente accesible, en un solvente tal como DME, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4, en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre, a temperaturas en el intervalo de 100 °C a 160 °C por medio del uso del calentamiento por microondas o convencional. La hidrólisis posterior del nitrilo por medio del uso del una base tal como NaOH acuoso y similares, en un solvente tal como metanol proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlb).
Los compuestos de la Fórmula (Vlb) se preparan también por la reacción de los compuestos de halobenzonitrilo de la Fórmula (VII) con ácido HET-borónico, en donde el ácido HET-borónico es un ácido heteroarilborónico comercialmente disponible o sintéticamente accesible, en un solvente tal como DME, en presencia de una base tal como NaHC03, un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4, a temperaturas en el intervalo de 80 °C a la temperatura de reflujo del solvente. La hidrólisis posterior por medio del uso del una base tal como NaOH acuoso y similares, en un solvente tal como metanol proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlb).
Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R 2 es -I, se elaboran adicionalmente para los compuestos de la Fórmula (I), en donde R 2 es HET, en donde HET es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno que contienen, opcionalmente, un miembro de oxígeno. La reacción de los compuestos de la Fórmula (I), en donde Rb2 es -I, con HET-Sn(alquilo)3, en donde HET-Sn(alquilo)3 es un compuesto de trialquilestañoheteroarilo comercialmente disponible o sintéticamente accesible, en un solvente tal como DME, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4, en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre, a temperaturas en el intervalo de 100 °C a 160 °C por medio del uso del calentamiento por microondas o convencional, proporciona los compuestos de la Fórmula (I).
Esquema B De acuerdo al Esquema B, los compuestos de la Fórmula (Vlc) se obtienen a partir de los compuestos de la Fórmula (IV), primero al convertir un compuesto de la Fórmula (IV) comercialmente disponible o sintéticamente accesible, en donde Ra2 es -H, halo, alquilo de C- , alcoxi de C^, -CF3) o - NO2, y donde X es C o N (siempre que solamente una X pueda ser N) a uno de la Fórmula (IX) en condiciones de esterificación, por ejemplo, al tratar una solución de alcohol de un compuesto de la Fórmula (IV) con un ácido. En un método preferido, el compuesto de la Fórmula (IV) se disuelve en un solvente tal como MeOH y se trata con H2S04 para proporcionar un compuesto de la Fórmula (IX). Un compuesto de la Fórmula (X) se obtiene al reaccionar un compuesto adecuado de la Fórmula (IX) con pinacol borano en presencia de una fosfina y un catalizador de paladio, en presencia de una base amina, en un solvente tal como THF, a temperaturas en el intervalo desde la temperatura ambiente a 70 °C. En un método preferido, la fosfina es tri(o-tolil)fosfina, el catalizador de paladio es Pd(OAc)2 y la base amina es trietilamina.
Un compuesto de la Fórmula (VIc) se obtiene al reaccionar un compuesto de la Fórmula (X) con un compuesto Rb2-CI, en donde Rb2-CI es un compuesto de heteroarilo sustituido con cloro de 6 miembros adecuado comercialmente disponible o sintéticamente accesible, en presencia de un catalizador de paladio, una base tal como Na2C03, y similares, en un solvente tal como 2-metil-tetrahidrofurano (2-metil-THF), y similares, a temperaturas en el intervalo desde la temperatura ambiente a 80 °C. En un método preferido el catalizador de paladio es un aducto de PdCl2(dppf)-dcm, la base es Na2C03 y el solvente es 2-metil-THF. Un compuesto de la Fórmula (VIc) se obtiene a partir de un compuesto de la Fórmula (XI) mediante la hidrólisis del éster. En un método preferido de hidrólisis, un compuesto de la Fórmula (XI) en metil-THF se trata con NaOH acuoso para proporcionar un compuesto de la Fórmula (VIc).
Esquema C (XHIb) (XlVb) (XVIb) De acuerdo al Esquema C, los compuestos de heteroarilo sustituidos R2CI de la Fórmula (XlVa) y (XVIb) se preparan a partir de los compuestos de la Fórmula (Xllla) o (XI Mb) comercialmente disponibles o sintéticamente accesibles. Los pirimidoles de la Fórmula (Xllla) o la Fórmula (XII Ib) se encuentran comercialmente disponibles o se preparan por la reacción de los malonatos de alquilo sustituidos de la Fórmula (XII), en donde Re es halo, con urea en presencia de una base tal como etóxido sódico y similares; en un solvente adecuado tal como etanol, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. La cloración de los pirimidinoles comercialmente disponibles de la Fórmula (Xlllb) o los compuestos sintéticamente accesibles de la Fórmula (Xllla) que usan un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo y similares; en un solvente como CH2CI2, en presencia de una base tal como ?,?-dimetilanilina y similares; a temperaturas en el intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente proporciona las cloropirimidinas de la Fórmula (XlVa) o (XlVb). Además, las cloropirimidinas de la Fórmula (XlVa) o (XlVb) se elaboran adicionalmente. Las cloropirimidinas de la Fórmula (XlVa) o (XlVb) reaccionan con los reactivos de Grignard (R9MgBr) de la Fórmula (XV); en presencia de una cantidad catalítica de Fe(acac)3, en un solvente como Et20 a 0 °C, y proporcionan alquil cloropirimidinas de la Fórmula (XVIa) o (XVIb).
Esquema D De acuerdo al Esquema D, los compuestos de la Fórmula (XX) se obtienen a partir de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol sintéticamente accesible o comercialmente disponible al proteger primero el nitrógeno secundario de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol como un carbamato. En una modalidad preferida el carbamato es el terc-butilcarbamato (boc) el cual se introduce por el tratamiento de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol con di-ferc-butil-dicarbonato, en un solvente tal como DCM, y proporciona el compuesto (XVII). El compuesto (XVIII) se obtiene a partir del tratamiento del compuesto (XVII) con gas de hidrógeno, en presencia de un catalizador. En una modalidad particularmente preferida el catalizador es Pd sobre carbono, en un solvente tal como MeOH en presencia de AcOH. Un compuesto de la Fórmula (XIX) se obtiene por el tratamiento del compuesto (XVIII) con un compuesto de la Fórmula R2CI, en donde R2 es como se definió en la Fórmula (I). Los compuestos de heteroarilo adecuados comercialmente disponibles o sintéticamente accesibles de la Fórmula R2CI reaccionan con el compuesto (XVIII) en presencia de una base orgánica o inorgánica terciaria adecuadamente seleccionada tal como CS2CO3, Na2C03, TEA, y similares; en un solvente como DIvlF, diclorometano, THF, n-butanol, y similares; a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente por medio del uso del calentamiento convencional o por microondas, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (XIX). En una modalidad preferida la base es Cs2C03 y el solvente es DMF. La eliminación del terc-butilcarbamato (boc) en los compuestos de la Fórmula (XIX) se logra por medio del uso del métodos conocidos por una persona con experiencia en la materia, tal como, HCI, TFA, o p-ácido toluenosulfónico, en un solvente tal como CH3OH, dioxano, o CH2CI2. En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula (XIX) se trata con TFA en DCM o HCI para proporcionar un compuesto de la Fórmula (XX).
Los compuestos de la Fórmula (XX) se obtienen, además, a partir de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Con referencia al Esquema D, 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol se trata con R2CI, en donde R2 es como se definió en un compuesto de la Fórmula (I). Los compuestos de heteroarilo adecuadamente sustituidos comercialmente disponibles o sintéticamente accesibles de la Fórmula R2CI reaccionan con el compuesto 2-bencilo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol en presencia de una base orgánica o inorgánica terciaria tal como Cs2C03, Na2C03, TEA, y similares; en un solvente como DMF, diclorometano, THF, y similares; a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar un compuesto de la Fórmula (XXI). En una modalidad preferida la base es CS2CO3 y el solvente es DMF. Un compuesto de la Fórmula (XX) se obtiene por el tratamiento de un compuesto de la Fórmula (XXI) con gas de hidrógeno, en presencia de un catalizador, en un solvente tal como AcOH. En una modalidad preferida el catalizador es Pd sobre carbono.
Esquema E (XXVII) , W = boc (XXVIII) , W = R4 Con referencia al Esquema E, un compuesto de la Fórmula (I) se obtiene a partir de un compuesto de la Fórmula (XIX), (XX), o (XXI) al reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIX), (XX), o (XXI) con un compuesto de la Fórmula R1C02H en condiciones de formación de amida. Los compuestos de la Fórmula R1C02H, en donde R1 es como se definió en la Fórmula (I), se encuentran comercialmente disponibles, como se describió, o sintéticamente accesibles a partir de los ácidos aril o heteroaril carboxílicos apropiadamente sustituidos. En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula (XIX), (XX), o (XXI), como base libre o como una sal ácida, reacciona con un compuesto de la Fórmula R1C02H, en presencia de un agente deshidratante tal como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT; una base adecuadamente seleccionada tal como DIPEA, TEA, y similares; en un solvente orgánico o mezcla de estos, tales como tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, THF, cloruro de metileno, y similares; para proporcionar un compuesto de la Fórmula (XXII), (XXIII) o (I). En una modalidad particularmente preferida el agente deshidratante es HATU, y la base es DIPEA.
En una modalidad alternativa, un compuesto de la Fórmula R1C02H (como se describió anteriormente) primero se puede convertir a un compuesto de la Fórmula R1COCI, o el compuesto de la Fórmula R1COCI es un cloruro de aril sulfonilo sustituido comercialmente disponible. En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula R1C02H se trata con cloruro de tionilo en un solvente tal como tolueno para proporcionar un compuesto de la Fórmula R1COCI. En compuesto de la Fórmula (I) se obtiene por el tratamiento de un compuesto de la Fórmula R1COCI con un compuesto de la Fórmula (XIX), (XX), o (XXI), una base orgánica terciaria adecuadamente sustituida tal como TEA, y similares, en un solvente tal como diclorometano, THF, y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Un compuesto de la Fórmula (II) se obtiene por el tratamiento un compuesto de la Fórmula R1S02CI con un compuesto de la Fórmula (XIX), (XXI), o (XXV), en donde R4 es (5-trifluorometil)-piridin-2-ilo, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, o quinoxalin-2-ilo; una base orgánica terciaria adecuadamente seleccionada tal como TEA, y similares, en un solvente como diclorometano, THF, y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Con referencia al Esquema E, una persona con experiencia en la materia reconocerá que la secuencia de transformación mostrada en los Esquemas D y E se pueden reordenar de manera que la formación del enlace amida pueda ser la reacción inicial para dar los compuestos de la Fórmula (XXII) y (XXIII). La eliminación del grupo N-bencilo a partir de un compuesto de la Fórmula (XXII) o la eliminación del carbamato a partir de un compuesto de la Fórmula (XXIII) seguido de la reacción con un compuesto R2CI, en donde R2CI es como se describió anteriormente da un compuesto de la Fórmula (I).
Esquema F El ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico y el ácido 2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico se prepararon de acuerdo con el Esquema H. El anhídrido 3-fluoroftálico se disolvió en un solvente como MeOH, a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para proporcionar ésteres ácidos (XXVIla) y (XXIIb). La conversión del ácido al cloruro ácido se logra a condiciones de cloración estándares. En un método preferido, el ácido se calienta con cloruro de oxalilo en un solvente tal como DCM. La reacción posterior del cloruro ácido con N-hidroxiacetamida en un solvente tal como CH2CI2 proporciona una mezcla de ésteres (XXVIlla) y (XXVIllb). Finalmente, los ésteres (XXVIlla) y (XXVIllb) se convierten a una mezcla de ésteres (XXIXa) y (XXIXb) y ácidos (XXXa) y (XXXb) por el tratamiento con una base, preferentemente, acetato sódico, en presencia de un solvente, preferentemente, t-BuOH.
Alternativamente, el ácido (XXXa) se prepara al convertir primero el ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico al cloruro ácido por la reacción con un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo, en un solvente tal como DCM, con una cantidad catalítica de DMF, a una temperatura de 0 °C. La reacción posterior del cloruro ácido con N-hidroxiacetamida en un solvente tal como CH2CI2 proporciona (Z)-N'-((2-fluoro-6-yodobenzoil)oxi)acetimidamida. El 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-3-metil-1 ,2,4-oxadiazolo se prepara al reaccionar (Z)-N'-((2-fluoro-6-yodobenzoil)oxi)acetimidamida con acetato sódico, en un solvente tal como terc-butanol, a temperaturas en el intervalo de 100 °C a 110 °C. El ácido 3-fIuoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (XXXa) se prepara al reaccionar 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-3-metil-1 ,2,4-oxadiazolo con un reactivo de Grignard tal como i-PrMgCI, en un solvente adecuado tal como THF y similares, a una temperatura de -78 °C. La adición posterior de gas C02, a una temperatura de -78 °C proporciona ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (XXXa).
Esquema H (XXXI) (XXXII) EtOD Los compuestos de pirimidina deuterados de la Fórmula (XXXII) se preparan de acuerdo al Esquema H. La acetilacetona reacciona con una base inorgánica tal como K2C03 en agua deuterada, a temperaturas en el intervalo de 100 °C a 120 °C para proporcionar 1 , 1 , 1 ,3,3,3,5,5-octadeuteriopentano-2,4-diona. Posteriormente, 1 ,1 ,1 ,3,3,3,5,5-octadeuteriopentano-2,4-diona reacciona con urea deuterada, en un solvente tal como etanol deuterado, DCI 35 % en peso en D2Ü, a temperaturas en el intervalo de 90 °C a 100 °C para proporcionar pirimidinoles deuterados de la Fórmula (XXXI). La cloración en condiciones de cloración estándar proporciona compuestos de cloropirimidina deuterada de la Fórmula (XXXII).
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden convertir a sus sales correspondientes por medio de métodos conocidos por aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, las aminas de la Fórmula (I) se pueden tratar con ácido trifluoroacético (TFA), HCI, ácido maléico, o ácido cítrico en un solvente tal como éter de dietilo (Et20), CH2CI2, tetrahidrofurano (THF), o metanol (MeOH) para proporcionar las formas de sales correspondientes. En una modalidad particularmente preferida el ácido es HCI y el solvente es isopropanol.
Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como enantiómeros, diastereómeros o regioisómeros únicos, mediante síntesis enantio-, diastero-0 regio específica, o por resolución. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas anteriores también pueden obtenerse como mezclas racémicas (1 :1) o no racémicas (no 1 :1 ) o como mezclas de diastereómeros o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, los enantiómeros únicos se pueden aislar mediante métodos de separación convencionales conocidos para aquellos con experiencia en la materia, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivación en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, se pueden separar isómeros únicos mediante métodos convencionales como cromatografía o cristalización.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar mejor la invención y las distintas modalidades preferidas.
Ejemplos Química: En la producción de los compuestos descritos en los ejemplos a continuación y los datos analíticos correspondientes se siguieron los protocolos experimentales y analíticos que se indican a continuación a menos que se indicara de otra manera.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en una atmósfera de nitrógeno. En el caso de las soluciones "secas", generalmente, estas se secaron sobre un agente de secado tal como Na2S04 o MgS04. En el caso de las mezclas, soluciones y extractos "concentrados" estos se concentraron, típicamente, en un evaporador rotativo a presión reducida. Las reacciones en condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un instrumento Biotage Initiator o CEM Discover.
La cromatografía de columna rápida de fase normal (FCC) se realizó en gel de sílice (S1O2) por medio del uso del cartuchos pre-empacados, que se eluyen con los solventes indicados. La cromatografía en líquido preparativa de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa se realizó en un Gilson HPLC con una columna Xterra Prep RPi8 o un XBridge C18 OBD (5 µ??, :30 x 100 mm, o 50 X 150 mm), y un gradiente de 10 a 99 % acetonitrilo/agua (20 mM NH4OH) de 12 a 18 min, y una tasa de flujo de 30 ml/min. Se obtuvieron espectros de masa (EM) en un equipo Agilent serie 1 100 MSD mediante ionización por electroatomización (ESI) en modo positivo, a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (cale.) corresponde a la masa exacta. Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en espectrómetros DRX modelo Bruker. El formato de los datos de 1H NMR más abajo es: cambio químico en ppm a campo abajo del tetrametilsilano de referencia (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Los nombres químicos se generaron con ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Name Versión 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
Producto intermedio 1 : ácido 5-fluoro-2-f1 ,2,31triazol-2-il- benzoico. Ácido 5-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. Una solución de ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico (3.86 g, 14.65 mmol), 2H-[1 ,2,3]triazol (2.5 g, 36.2 mmol), Cs2C03 (8.62 g, 24.5 mmol), trans-N,N'-dimetil-ciclohexano-1 ,2-diamina (0.4 mi), Cul (244 mg) y DMF (13 mi) se añadió a un recipiente listo para microondas y se calentó hasta 100 °C por 10 min. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía (DCM a 10 % MeOH/1 % HOAc/DCM) dio el producto como un polvo blanco (2.14 g, 71 %).
H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 1 H).
Los productos intermedios 2-12 se prepararon de un manera análoga al Producto intermedio 1.
Producto intermedio 2: ácido 2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 , al sustituir el ácido 2-yodobenzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico. En esta reacción se formaron dos productos, el ácido 2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico y el ácido 2-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico, como resultado de las formas tautoméricas del 1,2,3-triazol. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 -7.55 (m, 1H).
Producto intermedio 3: ácido 2-n.2.31triazol-1-il-benzoico.
El compuesto del título se aisló a partir de la síntesis del Producto intermedio 2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.24.6.18 (m, 1H), 6.17 -6.11(m, 1H), 6.01 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H).
Producto intermedio 4: ácido 4-fluoro-2-f1 ,2,31triazol-2-il- El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 4-fluoro-2-yodo-benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.38-7.30 (m, 1 H).
Producto intermedio 5: ácido 3-???G?-2-[1 ,2,31?p3???-2-?- benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 3-fluoro-2-yodo-benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63-7.58 (m, 1 H), 7.29 (td, J = 8.9, 0.9 Hz, 1 H).
Producto intermedio 6: ácido 4-cloro-2-[1 ,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 4-cloro-2-yodo-benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H).
Producto intermedio 7: ácido 5-vodo-2-[1.2.31triazol-2-il-benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 2-bromo-5-yodobenzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.09 (d, J = 2.0, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1 H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.53 (d, J =8.4, 1 H).
Producto intermedio 8: ácido 5-metil-2-f1 ,2131triazoi-2-il- benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 2-yodo-5-metil benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico ácido en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.87 (s 2H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H).
Producto intermedio 9: ácido 5-cloro-2-í1 ,2,3ltriazol-2- benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 5-cloro-2-yodo-benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H).
Producto intermedio 10: ácido 5-metoxi-2-f1 ,2,31triazol-2-il- benzoico.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 2-yodo-5-metoxi benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.81 (s, J = 6.4, 2H), 7.55 (d, J = 8.8, 1 H), 7.33 (d, J = 2.9, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.9, 1 H), 3.85 (s, 3H).
Producto intermedio 11 : ácido 2-metil-6-[1 ,2,3ltriazol-2-il- El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 2-yodo-6-metil benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.89 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3H).
Producto intermedio 12: ácido 2-fluoro-6-f1 ,2,31triazol-2-il- Método A: el compuesto del título se preparó de una manera análoga al Producto intermedio 1 al sustituir el ácido 2-fluoro-6-yodo-benzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.96 (s, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.70 (td, J = 8.1 , 5.1 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.4 Hz, 1 H).
Método B: ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 I, equipado con agitador mecánico superior, sonda termopar, manta de calentamiento, condensador de reflujo, y entrada de nitrógeno se añadieron ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico (127.6 g, 480 mmol), yoduro de cobre (4.57 g, 24 mmol), y Cs2C03 (312.6 g, 959 mmol). A estos sólidos se añadió dioxano (640 mi), después, agua (2.6 mi, 144 mmol), después, 1 H-1 ,2,3-triazol (55.6 mi, 959 mmol), y finalmente trans-1 ,2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (15.1 mi, 96 mmol). Después, la mezcla se calentó hasta 60 °C por 30 min, después, hasta 83 °C por 30 min, y después hasta 100 °C por 3 h. Después de 3 h a 100 °C, la mezcla se enfrió y se añadió después 1 I de MTBE y 1 I de agua. Después del mezclado vigoroso, las capas se separaron y la capa acuosa del fondo se acidificó hasta pH 1.72 con -148 mi de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo después dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite oscuro. El aceite se agitó toda la noche en EtOAc (450 mi) y el precipitado resultante se eliminó por filtración. Los licores madre se concentraron hasta un sólido marrón (106.21 g, 75 % en peso por HPLC cuantitativa, 79.7 g, 80 %).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.22 - 8.13 (bs, 2H), 7.84-7.80 (m, H), 7.74 - 7.65 (m, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 1 H).
Producto intermedio 13: ácido 5-fluoro-2-p¡rimidin-2-il-benzoico.
Etapa A: metil éster del ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico. A un matraz de fondo redondo de 500 mi se añadió ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico (23 g, 86.5 mmol) en metanol (230 mi). A la solución resultante se añadió ácido sulfúrico conc. (2.3 mi, 43.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se agitó por 15 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el producto crudo el cual después se particionó entre EtOAc (250 mi) y la mitad de una solución de Na2C03^c (250 mi) sat. Las capas se mezclaron a fondo y, después, se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo (23 g, 95 % rendimiento).
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.94 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H).
Etapa B: metil éster del ácido 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. A un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con un condensador de reflujo, sonda termopar, y línea de nitrógeno se añadió metil éster del ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico (23 g, 82 mmol) en THF anhidro (250 mi). Se añadió trietilamina anhidra (34 mi, 246.4 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó con una aspersión de nitrógeno por 5 minutos. Se añadió pinacol borano (17.9 mi, 123.2 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó una vez más por 5 minutos. Finalmente, se añadieron tri(o-tolil)fosfina (1.25 g, 4.1 mmol) y acetato de paladio (461 mg, 2.053 mmol). Nuevamente, la mezcla de reacción se desgasificó con una aspersión de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 65 °C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con la mitad de la solución de cloruro de amonio sat. (250 mi), y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (250 mi) y los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico. Después de la filtración y la concentración, el producto crudo se obtuvo como un aceite amarillo (23 g). Después, el producto crudo se hizo una suspensión acuosa en 25 % EtOAc /hexanos (250 mi). Los sólidos resultantes fueron productos no deseados y se eliminaron por filtración. Después, la solución resultante se concentró hasta un aceite amarillo (21 g, 75 % en peso deseado, 16.1 g de producto real, 70 % de rendimiento), el cual se usó directamente en la próxima etapa. Por H-NMR se encontró, además, que el producto crudo contenía 14 % en peso de pinacol, 6.5 % en peso de ligando, y 4 % en peso del material de partida des-yodo.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.61 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 1 H), 7.21 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (s, 12H).
Etapa C: metil éster del ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzoico.
A un matraz de fondo redondo de 250 mi, se añadió metil éster del ácido 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (5.9 g, 21.06 mmol) en 2-metil-THF (50 mi). A la solución resultante se añadió 2-cloropirimidina (2.9 g, 25.28 mmol), carbonato sódico (6.7 g, 63.19 mmol), y agua (17 mi). La mezcla se desgasificó por 30 minutos. El aducto PdCI2(dppf)-dcm (CAS núm. 72287-26-4) (0.688 g, 0.843 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se desgasificó una vez más por 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 74 °C y se agitó toda la noche. A la solución resultante se añadió éter de dietilo (100 mi) y agua (100 mi). Las capas se mezclaron a fondo y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter de dietilo adicional (100 mi). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida hasta un material crudo marrón (5.85 g, 49 % deseado, 2.87 de producto real). Además, el producto crudo se purificó a través de recristalización en 10 % EtOAc /hexanos. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de la filtración, el producto deseado se obtuvo como un sólido marrón (1 .72 g producto real, 35 % rendimiento total después de la recristalización.) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).
Etapa D: ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzoico. A una solución de metil éster del ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-¡lbenzoico (1 ,72 g, 7,407 mmol) en 2-metil-THF (20 mi) se añadió hidróxido sódico (0.74 g, 18.517 mmol) y agua (20 mi). La mezcla se calentó hasta 72 °C y se agitó por 2 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE adicional. Después, una solución 50 % HCI(ac.) se goteó en la capa acuosa hasta que se alcanzó un pH de 1. Los sólidos resultantes se filtraron para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco hueso (1.34 g, 83 % rendimiento).
H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2H).
Producto intermedio 14: ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico.
Etapa A: metil éster del ácido 2-fluoro-6-yodo-benzoico. A un matraz de fondo redondo de 200 mi se añadió ácido 2-fluoro-6-yódo-benzoico (7.5 g, 28.2 mmol), UOH«H20 (1.42 g, 33.8 mmol) y THF (100 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se agitó por 2 h. Después, se añadió sulfato de dimetilo (4.03 mi, 42.3 mmol) y la mezcla se calentó hasta 65 °C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NhUCIfac. (50 mi, solución al 13 % en peso). Las dos capas resultantes se mezclaron a fondo y luego se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a presión reducida hasta un aceite marrón claro (7.79 g, 99 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.68 - 7.60 (m, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
Etapa B: metil éster del ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. Se añadió metil éster de ácido 2-fluoro-6- yodo-benzoico (7,29, 26,0 mmol) y THF anhidro (150 mi) a un matraz de fondo redondo de 500 mi. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió i- PrMgCI (13.7 mi, 2 M en THF, 27.3 mmol) en forma de gotas. Después de i 10 min, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (5.58 mi, 27.3 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y, después, de 30 min, se añadió NH4C\(ac.) (150 mi, solución al 13 % en peso). Las capas se mezclaron y después se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron hasta una masa final de 6.07 g (90 % % en peso, 75 % rendimiento). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.1 1 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 1 .36 (s, 12H).
Etapa C: metil éster del ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico.
A un matraz de fondo redondo de 250 mi bajo nitrógeno se añadió metil éster de ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (5.46 g, 19.5 mmol) en 2-metil-THF (50 mi), 2-cloropirimidina (2.68 g, 23.4 mmol), y carbonato sódico (6.2 g, 58.5 mmol) en agua (17 mi). Después, se añadió un aducto de PdCl2(dppf)-dcm (CAS núm. 2287-26-4) (1.27 g, 1.56 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 74 °C y se agitó por 2.5 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con MTBE (50 mi) y agua (80 mi). Las capas se mezclaron a fondo y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE adicional (100 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se concentraron y después se purificaron por cromatografía rápida (0-25 % EA/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.72 g, 72 % en peso, 30 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.51 (td, J = 8.1 , 5.6 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
Etapa D: ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico. A una solución de metil éster de ácido 2-fluoro-6-pirímidin-2-il-benzoico (1.36 g, 5.85 mmol) en 2-metil-THF (20 mi) se añadió hidroxido de sodio (2 M en agua, 9.3 mi, 18.6 mmol). La mezcla se calentó hasta 72 °C y se agitó por 9 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a un pH 2 mediante adición en forma de gotas de HCI al 50 %(ac.) (3.1 mi). Los sólidos resultantes se agitaron por 1 h, se filtraron, se lavaron con agua, MTBE, y heptanos, y después se secaron para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.12 g, 88 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.59 (td, J = 8.1 , 5.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.0 Hz, 1H).
Producto intermedio 15: terc-butil éster del ácido hexahidro- pirroloí3.4-clpirrol-2-carboxílico Etapa A: terc-butil éster del ácido 5-bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. A una solución de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (5.62 g, 27.8 mmol) en DCM (100 mi) se añadió (Boc)20 (6.16 g, 28.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a 23 °C. El solvente se eliminó al vacío y el producto resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) masa calculada para C18H26 2O2, 302.41 ; m/z encontrada, 303.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.24 (br s, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (s, 9H).
Etapa B: terc-butil éster del ácido hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. Terc-butil éster del ácido 5-bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (19.85 g, 65.6 mmol), MeOH (200 mi), HOAc (3 mi) y 10 % Pd/C tipo Degussa (400 mg) se cargaron a un frasco con agitador Parr y se agitaron por 3 días en gas hidrógeno a 482.6 kPa (70 psi). El material resultante se filtró a través de Celite® y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna rápida (FCC), DCM hasta 10 % MeOH/DCM que contiene 1 % NH4OH, para proporcionar el producto. MS (ESI) masa calculada para C11H20N2O2, 212.29; m/z encontrada, 213.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3.60-3.55 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Producto intermedio 16: (2-fluoro-6-M .2.31triazol-2-il-fen¡n- (hexahidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-metanona Método A: Etapa A: terc-butil éster del ácido 5-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 00 mi se añadió tolueno (8.5 mi), carbonato sódico acuoso (1 .42 g en 10.7 mi de agua), y el Producto intermedio 15 (0.905 mg, 4.26 mmol). La mezcla bifásica se enfrió hasta 0 °C. Después de enfriar hasta 0 °C, se vertió cloruro de 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoil en la mezcla bifásica agitada de amina y carbonato sódico acuoso. Se observó una exoterma. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, una muestra de la capa orgánica se apagó en metanol y se determinó que permanecía una pequeña cantidad de cloruro ácido (observado como su éster de metilo). Se añadió amina adicional (~50 mg) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Al final de este periodo, las capas se separaron y se añadió 100 mi de metanol a la capa orgánica. El producto orgánico se concentró y se purificó por medio del uso del cromatografía de columna rápida (FCC), gradiente de 5-50 % de una solución de 10 % MeOH, 0.1 % NH4OH en DCM/DCM. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar un sólido espumoso blanco (1.327 g, 76.8 %). MS (ESI): masa calculada para C20H24FN5O3, 401.44, m/z encontrada 346.2 [M+H-56]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.91 - 7.73 (m, 3H), 7.53 - 7.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.06 (m, 1 H), 4.00 - 2.76 (m, 10H), 1.52 - 1.33 (m, 9H).
Etapa B: (2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona. Terc-butil éster del ácido 5-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (1.3 g, 3.21 mmol) se tomó en DCM (6.0 mi) y se añadió TFA (3.0 mi). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se eliminó y después se tomó nuevamente en DCM y se basificó con NaOH ac. 1 N. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo 2 veces más con DCM (y una pequeña cantidad de MeOH). Los productos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto de base libre deseado, (2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fen¡l)-(hexahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona, como un residuo viscoso/espumoso que se encontró que era muy hidroscópico (950.6 mg, 93.3 %). MS (ESI): masa calculada para Ci5H16FN50, 301.32, m/z encontrada 302.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 - 7.73 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 3.85 - 2.65 (m, 10H).
Método B: Etapa A: al ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (0.97 g, 4.71 mmol), terc-butil éster del ácido hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (Producto intermedio 15, 1.0 g, 4.71 mmol), HATU (2.68 g, 7.06 mmol), en DMF (18.8 mi) se añadió DIEA (2.43 mi, 14.13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo. La purificación (FCC) (5-50 % de una solución 10 % MeOH, 0.1 % NH4OH en DCM/EtOAc por 25 minutos, y 50-100 % de 25-35 minutos) proporcionó terc-butil éster del ácido 5-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (0.376 g, 19.5 %).
Etapa B: (2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método A, Etapa B.
Producto intermedio 17: bifenil-2-il-(hexahidro-pirrolo[3,4- clp¡rrol-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método B, al sustituir el ácido bifenil-2-carboxílico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A.
Producto intermedio 18: [5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-¡l1- (hexahidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método B, al sustituir el ácido 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico por el ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para Ci7H18FN3OS, 331.41, m/z encontrada 332.1 [M+1f. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.45 (m, 8H).
Producto intermedio 19: (hexahidro-pirrolof3,4-c1pirrol-2-il)-(5- metil-2-ri,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método B, al sustituir el ácido 5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C17H19N5O, 297.36, m/z encontrada 298.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 1 H), 7.22 - 7.18 (m, 1 H), 3.81 - 2.59 (m, 10H), 2.42 (s, 3H).
Producto intermedio 20: 2(hexahidro-p¡rrolof3,4-clpirrol-2-¡n-(2- n.2.31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método B, al sustituir el ácido 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C15H17N5O, 283.33, m/z encontrada 284.1 [M+1]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 8.2, 1 H), 7.55 - 7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 3.99 - 2.42 (m, 11H).
Producto intermedio 21 : (5-fluoro-2-n,2,31triazol-2-il-fenil)- (hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il)-metanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método B, al sustituir el ácido 5-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (Producto intermedio 97) por el ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para Ci5Hi6FN50, 301.32, m/z encontrada 302.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.96 (dd, J = 9.0, 4.8, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1 H), 3.78 - 2.48 (m, 10H).
Producto intermedio 22: (4-fluoro-2-n,2,31tr¡azol-2-il-fenil)- (hexahidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método A, al sustituir el ácido 4-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il- benzoico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para Ci5Hi6FN50, 301.32, m/z encontrada 302.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 - 7.72 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 - 7.08 (m, 1 H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.39 - 2.56 (m, 8H).
Producto intermedio 23: 2-(4,6-d¡met¡l-pirimidin-2-il)-octahidro- pirrolo[3,4-clpirrol.
Método A: Etapa A: terc-butil éster del ácido 5-(4,6-dimet¡l-pirimidin-2-¡l)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. Terc-butil éster del ácido hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (1.20 g, 5.6 mmol), 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina (1.03 g, 7.2 mmol), Cs2C03 (2.12 g, 6.5 mmol) y DMF (15 mi) se combinaron y se calentaron hasta 100 °C por 24 horas. Después, la reacción se dejó enfriar y se añadieron agua y EtOAc. Los productos se extrajeron en EtOAc, se secaron sobre a2SO4l y se concentraron; La mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía de columna rápida (EA/hex) para dar el compuesto del título (1.27 g, 71 %). MS (ESI) masa calculada para C17H26N4O2, 318.42; m/z encontrada, 319.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.25 (s, 1 H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1 .44 (s, 9H).
Etapa B: 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Terc-butil éster del ácido 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (0.92 g, 2.9 mmol), DCM (10 mi) y TFA (5 mi) se agitaron a 23 °C por 2 h. La mezcla se concentró para eliminar los volátiles, se diluyó con EtOAc y NaOH 1 N ac, y se extrajo con EtOAc (3X). Las fracciones orgánicas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (0.61 g, 96 %) que contenía una pequeña cantidad de DCM y se usó tal como está. MS (ESI) masa calculada para C12H18N4, 218.30; m/z encontrada, 219.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.27 (s, 1 H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2.29 (s, 6H).
Método B: Etapa A: 2-bencil-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 I equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, sonda termopar, y entrada de nitrógeno, se añadió 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (109 g, 538.8 mmol) en DMF (1.6 I). A la solución resultante se añadió 2-cloro-4,6-metilpirimidina (76.8 g, 538.8 mmol) y Cs2C03 (351.1 g, 1.08 mol). La mezcla heterogénea se calentó hasta 100 °C y se agitó por 15 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1 ,5 I) y agua (1.5 I). Las capas se mezclaron a fondo y se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (1.5 1). Los productos orgánicos combinados se secaron en sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida hasta un sólido marrón (160 g, 96 % de rendimiento). MS (ESI) masa calculada para CigH^N*, 308.20; m/z encontrada 309 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 1 1.4, 3.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (s, 6H).
Etapa B: 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol»HOAc. A un autoclave de alta presión de 4 I equipado con agitación mecánica, sonda termopar, chaqueta de calentamiento, y entrada de gas se añadió Pd/C al 5 % (66.9 g, Johnson Matthey 5R338, 56.8 % H20, 3.45 %mol) y una solución de 2-bencil-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (160 g, 519 mmol) y ácido acético (30 mi, 519 mmol) en etanol (3.2 I). La mezcla se agitó a 50 °C a 344.7 kPa (50 psi) de ?2(¾ por 4 h. El catalizador se eliminó y, después, la solución resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (144 g, rendimiento cuantitativo) como la sal de HOAc. MS (ESI): masa calculada para C12H-18N4, 218.15; m/z encontrada 219 [M+H]+. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6.30 (s, 1 H), 3.79 - 3.59 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.93 (s, 3H).
Producto intermedio 24: r4-(hexahidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-6- metoxi-pirimidin-2-¡l]-dimetil-amina.
Etapa A: el Producto intermedio 24 se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23, Método A, al sustituir (4-cloro-6-metox¡-pirimidin-2-il)-dimetil-amina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A para proporcionar terc-butil éster del ácido 5-(2-dimetilamino-6-metox¡-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico.
Etapa B: [4-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoxi-pirimidin-2-il]-dimetil-amina. Una mezcla de terc-butil éster del ácido 5-(2-dimetilamino-6-metoxi-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (700 mg) y TFA (10 mi) se agitó en dioxano (30 mi) a temperatura ambiente por 18 h. Después, el ácido y los solventes se eliminaron para producir la sal de ácido trifluoroacético cruda del compuesto del título (1.3 g). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida (FCC) por medio del uso del 0-10 % MeOH (2 M NH3) y DCM (gradiente) para producir compuesto del título puro (155 mg, 30.4 %). MS (ESI) masa calculada para C13H21N5O, 263.34; m/z encontrada 264.1 [M+H]+. El producto intermedio se usó sin purificación adicional.
Producto intermedio 25: [6-(hexahidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-¡[)-2-trifluorometil-pirimidin-4-ill-dimetil-amina.
Etapa A: el compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23, Método A, al sustituir (6-cloro-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-dimetil-amina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A para proporcionar terc-butil éster del ácido 5-(6-dimetilamino-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico.
Etapa B: [6-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-trifluorométil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina. Una mezcla de terc-butil éster del ácido 5-(6-dimetilamino-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (600 mg) y TFA (10.0 ml) se agitó en dioxano (30.0 mi) a temperatura ambiente por 18 h. Después, el ácido y los solventes se eliminaron para producir la sal de ácido trifluoroacético cruda del compuesto del título (800 mg, 165 %). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida (FCC) por medio del uso del 0-10 % MeOH (2M NH3) y DCM (gradiente) para producir el compuesto del título puro (260 mg, 53.5 %). MS (ESI) masa calculada para Ci3H18 F3N5, 301.32; m/z encontrada 302.2 [M+H]+. El producto intermedio se usó como tal en las reacciones subsiguientes.
Producto intermedio 26: 2-(4-fenil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23, Método A, al sustituir 2-cloro-4-fenil-pirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para C29H26N4O, 266.35; m/z encontrada, 267.2 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.78 - 6.70 (m, 1 H), 6.55-6.49 (m, 2H), 5.97 - 5.82 (m, 3H), 5.60 - 5.47 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 1.58 (br s, 2H), 1.42 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H).
Producto intermedio 27: 2-(4-metil-pirimidin-2-il)-octahidro- pirrolof3,4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23, Método A, al sustituir 2-cloro-4-metil-pirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para CnH16N4, 204.28; m/z encontrada, 205.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.20 - 8.12 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.43 - 6.33 (m, 1 H), 6.38 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 1 1.6, 3.2 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 1 1 .1 , 6.5 Hz, 2H), 2.97 2.77 (m, 5H), 2.33 (s, 3H).
Producto intermedio 28: 2-(hexahidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)- benzooxazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23, Método A, al sustituir 2-cloro-benzooxazol por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para C H16N4, 229.28; m/z encontrada, 230.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.43 - 7.33 (m, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 1 H), 7.120-7.13(m, 1 H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H).
Producto intermedio 29: 2-(hexahidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il)-3- metil-quinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-3-metil-quinoxalina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para C15H18N4, 254.34; m/z encontrada, 255.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78 (dd, J = 8.2, 1 .1 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 7.48-7.43 (m, 1 H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 1 1.0, 3.1 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 1 1 .6, 4.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
Producto intermedio 30: 2-(hexahidro-pirroloí3,4-c1p¡rrol-2-il)-3- trifluorometil-quinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-3-trifluorometil-quinoxalina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para C15H15F3N4, 308.31 ; m/z encontrada, 309.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.00 - 7.89 (m, 1 H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.60-7.52(m, 1 H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.61 (dd, J = 1 1.3, 3.0 Hz, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 1 1.6, 4.1 Hz, 2H).
Producto intermedio 31 : 2-(6-metil-2-trifluorometil-pirimidin-4Hl)- octahidro-pirrolo[3,4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 4-cloro-6-metil-2-trifluorometil-pirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirim¡d¡na en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para Ci2H15F3N4, 272.27; m/z encontrada, 273.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.48 (s, 1 H), 3.90 - 3.24 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H).
Producto intermedio 32: 2-(4-metoxi-p¡rimidin-2-il)-octahidro- pirrolof3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-4-metoxi-pirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C H16N40, 220.27, m/z encontrada 221.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.00 (d, J = 6.0, 1 H), 6.12 (d, J = 6.0, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 4H).
Producto intermedio 33: 2-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-iQ- octahidro-pirrolo[3,4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 24, al sustituir 2-cloro-4-trifIuorometil-pirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C11H13F3N4, 258.25, m/z encontrada 259.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.52 (d, J = 4.9, 1 H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.94 - 3.54 (m, 6H), 3.29 - 3.11 (m, 4H).
Producto intermedio 34: 2-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-octahidro- pirrolof3,4-c]pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina por 2-cloro-4,6-dimetil- pirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C12H18N4, 218.30, m/z encontrada 219.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.13 - 9.85 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 3.71 - 3.40 (m, 6H), 3.17 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Producto intermedio 35: 2-(hexahidro-pirrolof3.4-clpirrol-2-il')- quinoxalina El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-quinoxalina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para Ci4H 6N4, 240.31 , m/z encontrada 241 .2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.39 - 8.34 (m, 1 H), 7.91 - 7.84 (m, 1 H), 7.72 - 7.66 (m, 1 H), 7.60 - 7.53 (m, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 1 H), 3.95 -3.80 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.1 1 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H).
Producto intermedio 36: f4-(hexahidro-pirrolof3,4-c1pirrol-2-il)-6- trifluorometil-pirimid¡n-2-¡n-dimetil-amina El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir (4-cloro-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-dimetil-amina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C34H18F3N5, 301.32, m/z encontrada 302.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5.92 (s, 1 H), 3.91 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 9H), 2.99 - 2.75 (m, 4H).
Producto intermedio 37: (hexahidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-il)-(2- tiofen-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método A, al sustituir el ácido 2-tiofen-2-il-benzoico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para CiTHialSbOS, 298.41 , m/z encontrada 299.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.55 - 7.50 (m, 1 H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1 H), 4.06 - 1.63 (m, 10H).
Producto intermedio 38: (2,4-dimetoxi-fenil)-(hexahidro- pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método A, al sustituir el ácido 2,4-dimetoxibenzoico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico y al sustituir EDCI por HATU en la Etapa A.
Producto intermedio 39: 2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)- octahidro-pirrolo[3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 con el uso de 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina y terc-butil éster del ácido hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico como materiales de partida.
Producto intermedio 40: 6-cloro-2-(hexahidro-pirrolo[3,4-clpirrol- 2-il)-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 con el uso de 2,6-dicloro-benzotiazol y terc-butil éster del ácido hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico como materiales de partida.
Producto intermedio 41 : (2,6-dimetoxi-fenilHhexahidro- pirrolof3,4-c1pirrol-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método A, al sustituir el ácido 2,6-dimetoxibenzoico por el ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico en la Etapa A.
Producto intermedio 42: 2-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolo[3,4-clp¡rrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-4,5,6-trimetilpirimidina (Producto intermedio 56) por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C24H25FN6O, 232.17; m/z encontrada 233.1 [M+H]+.
Producto intermedio 43: 6-fluoro-2-(hexahidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)quinazolina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-6-fluoroquinazolina por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C24H25FN60, 258.13; m/z encontrada 259.1 [M+H]+.
Producto intermedio 44: 6.7-difluoro-2-(hexahidropirrolor3.4- clpirrol-2(1 H)-il)quinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C24H25FN60, 276.12; m/z encontrada 277.1 [M+H]+.
Producto intermedio 45: 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2- il)octahidropirrolof3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C12H18N402I 250.14; m/z encontrada 251.2 [M+H]+.
Producto intermedio 46: 2-(5-nitropirimid¡n-2- il)octahidropirrolof3,4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir 2-cloro-5-nitropir¡mid¡na por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C10H13N5O2, 235.11 ; m/z encontrada 236.2 [M+H]+.
Producto intermedio 47: metil 2-(hexahidropirrolof3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)-4-(tr¡fluorometil)pirimidina-5-carboxilato El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir metil 2-cloro-4-(trifluorometil)pir¡midina-5-carboxilato por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para 0131-1^3^02, 316.11 ; m/z encontrada 317.2 [M+H]+.
Producto intermedio 48: (5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4- il)(hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2( 1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 16, Método A, al sustituir el ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico por ácido 3-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico en la última etapa. MS (ESI): masa calculada para C12H18N , 218.30, m/z encontrada 219.2 [M+1]+ Producto intermedio 49: 2-(hexahidropirrolof3.4-c1pirrol-2(1H)- il)-6-metilpirimidina-4-carbonitrilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23 al sustituir metil 2-cloro-6-metilpirimid¡na-4-carbonitrilo por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para Ci2H15N5, 229.3; m/z encontrada 230.2 [M+H]+.
Producto intermedio 50: ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico Etapa A: 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrilo. 2-yodo-3-fluorobenzonitrilo (2.5 g, 10.3 mmol) y 2-tributilstannano pirimidina (3.7 g, 10.0 mmol) se combinaron y se disolvieron en DME desgasificado (18 m|) y, después, se purgaron con burbujeo de 2 por 5 minutos. La reacción se trató con Pd(PPh3)4 (577 mg, 0.5 mmol) y, después, se purgó con burbujeo por 5 minutos en un recipiente sellado y, después, se calentó en microondas a 160 °C por 90 min. La reacción se enfrió y se filtró a través de celita y se concentró hasta un volumen mínimo y el precipitado formado se diluyó con hexanos (40 mi) y se enfrió hasta 0 °C y, después, se filtró. El sólido se purificó (FCC) (20- 00 % EA / hex) para dar 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.24 (m, 1 H).
Etapa B: ácido 3-fluoro-2-(pirimid¡n-2-il)benzoico. 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrilo (98 mg, 0.5 mmol) se disolvió en MeOH (3 mi) y 2M NaOH (ac, 1 mi). La reacción se calentó a reflujo por 15 h, después, se enfrió hasta 23 °C, y se acidificó con HCI 1 N ac. hasta pH=1 y se extrajo con EtOAc (2 X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el compuesto del título.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1 H), 7.60 - 7.53 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 4.9 Hz, 1 H).
Producto intermedio 51 : ácido 5-fluoro-2-( H-pirazol-5- il)benzoico.
Etapa A: metil 2-bromo-5-fluorobenzoato (1.0 g, 4.2 mmol) y ácido (1 H-pirazol-5-il)borónico (485 mg, 4.6 mmol) se combinaron y se disolvieron en DME desgasificado (15 mi) y, después, se trataron con NaHC03 (706 mg, 8.4 mmol) en agua y la reacción se purgó con burbujeo de N2 por 5 minutos. La reacción se trató con Pd(PPh3)4 (243 mg (0.2 mmol) y, después, se purgó con burbujeo por 5 minutos en un recipiente sellado y, después, se calentó hasta reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 23 °C, se filtró, y el sólido se enjuagó con EtOAc. Las capas orgánicas se separaron, se secaron y se concentraron. La purificación mediante FCC (acetato de etilo/hexanos, 0-30 %) proporcionó metil 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoato (415 mg, 44 %).
ETAPA B: Una solución de metil 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoato (415 mg, 1.9 mmol) en EtOH (10 mi) se trató con 4.0 eq de LiOH y se agitó y se monitoreó por dos horas hasta que la reacción se completó. Después, la mezcla de reacción se llevó hasta pH = 5, y la solución se concentró después a presión reducida, durante ese tiempo se formó un precipitado. La solución se concentró hasta el volumen mínimo y se enfrió en hielo, se filtró y se lavó con agua helada para dar el ácido 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoico (172 mg, 44 %).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.03 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
Producto intermedio 52: ácido 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- Etapa A: 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzonitr¡lo y 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzonitrilo. Una mezcla de 2,3-difluorobenzonitrilo (4.0 g, 28.8 mmol), 2H-1 ,2,3-triazol (1.9 g, 28.8 mmol) en DMF (85.0 mi) y K2CO3 (7.9 g, 57.5 mmol) se calentaron hasta 125 °C por 1.5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y ( a2S04) seco. La purificación mediante FCC (10-100 % EtOAc en hexanos) dio dos productos. 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzonitrilo (1.6 g, 29 %), 1H NMR (CDCI3): 7.99 (s, J = 6.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1 H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (s, 6 H) y 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzonitrilo (2.0 g, 38 %) H NMR (CDC ): 7.97 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (tt, J = 5.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 8.1 , 4.9 Hz, 1 H), 7.62 -7.57 (m, 1 H).
Etapa B: ácido 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. A 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzonitrilo (1 ,5 g, 8.0 mmol) en MeOH (30 mi) se añadió NaOH (10 mi) ac 2M. La reacción se calentó a reflujo por 15 h, después, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó con HCI acuoso 1 N a un pH=1 y se extrajo con DCM (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y (Na2S04) seco. La purificación mediante Agilent (HPLC de fase inversa, condiciones básicas) dio el compuesto del título (290 mg, 18 %). 1H NMR (CDCI3): 7.90 (s, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 1 H), 7.63 - 7.56 (m, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 1 H) y ácido 3-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico (Producto intermedio 53, 140 mg, 8 %).
Producto intermedio 53: ácido 3-metoxi-2-(2H-1 ,2l3-tr¡azol-2-il)benzoico.
El compuesto del título se obtuvo durante la síntesis del Producto intermedio 52, Etapa B. 1H NMR (CDCI3): 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.6 - 7.54 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H).
Producto intermedio 54: ácido 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- ¡Dbenzoico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 12, al sustituir el ácido 2-bromo-4-metoxibenzoico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A. Después de la purificación, se obtuvieron dos fracciones una que contiene ácido 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico puro (1H NMR (CDCI3): 7.99 - 7.90 (m, 1 H), 7.83 (s, 2H), 7.20 (d, J - 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, J = 17.6 Hz, 3H), y la otra que contiene una mezcla de ácido 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico y ácido 4-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico.
Producto intermedio 55: 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina A una solución de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1.02 g, 6.08 mmol) en THF/NMP (38 ml/3 mi) se añadió Fe(acac)3 (215 mg, 0.61 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Bromuro de metilmagnesio en EÍ2Ü (3.04 mi, 9.12 mmol) 3.0 M se añadió en forma de gotas. Después de 30 min a 0 °C, la reacción se completó y se apagó con solución de NH4CI saturado acuoso Et2Ü se añadió y las capas se separaron y además la capa acuosa se extrajo con varias porciones de Et^O. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía (hexanos a 10 % EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco ceroso (430 mg, 48 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.35 (s, 1H), 2.55 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
Producto intermedio 56: 2-cloro-4,5,6-trimetilp¡rimidina.
A 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ol (3.69 g, 26.7 mmol) se añadió POCI3 (21.7 mi, 26.7 mmol) seguido de Et2NPh (2.17 mi, 13.6 mmol) en forma de gotas. La mezcla se calentó a reflujo por 48 h y, después, se añadió a hielo en forma de gotas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). La extracción se dificultó debido a una cantidad grande de precipitado. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta pH 4-5 con 28 % NH4OH y se filtró a través de Celite®. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un sólido amarillo. La cromatografía (FCC) (0 a 30 % EtOAc/Hex) proporcionó 2-cloro-4,5,6-trimetilpirimidina (4.26 g, 100 %).
Producto intermedio 57: 2-cloro-4.5-dimetilpirimidina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55, al sustituir 2,4-dicloro-5-metilpirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina. MS (ESI): masa calculada para C6H7CIN2, 142.03, m/z encontrada 143.1 [M+1 ]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.32 - 8.25 (m, 1 H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H).
Producto intermedio 58: 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- inbenzo¡l)hexahidro-pirrolor3.4-clD¡rrol-2(1 H)-ih-6-met¡lpir¡m¡din- 4-il trifluorometanosulfonato.
A una solución de 2-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-metilpirimidin-4-ol (1.02 g, 2.5 mmol) en THF (12 mi) se añadió 1.0 M KOtBu en THF (5 mi, 5 mmol) seguido por N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (0.893 g, 2.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y, después, se diluyó con solución 2 M de K2CO3 ac. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía (FCC, hexanos a 100 % EtOAc) proporcionó el producto deseado (1.07 g, 79 %) más una pequeña cantidad de 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenil]carbonil}-5-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol (55 mg, 5 %) debido al MeOH residual en el material de partida de pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C2i H19F4N704S, 541.12, m/z encontrada 542.1 [M+1]+.
Producto intermedio 59: terc-butil 5-(G2-(4?-1 ,2.4-triazol-3- infenil]carbonil)hexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-carboxilato.
A una solución del Producto intermedio 15 (1.0 g, 4.73 mmol) en DCM (24 mi) se añadió ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico (895 mg, 4.73 mmol) seguido de EDCI (1.36 g, 7.09 mmol), HOBt (959 mg, 7.09 mmol) y TEA (1.97 mi, 14.19 mmol). La mezcla se agitó por 14 h a temperatura ambiente y, después, se lavó 2x con solución de NH4CI saturado acuoso. La capa orgánica se secó en Na2S04> se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (DCM a 8 % 2M NH3 en MeOH/DCM) proporcionó el producto deseado como una espuma amarillo pálido (1 .36 g, 75 %). MS (ESI): masa calculada para C20H25N5O3, 383.45, m/z encontrada 384.1 [M+1]+.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 12.62 (s, 1 H), 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1 H), 3.96 - 2.72 (m, 10H), 1 .53 - 1.35 (m, 9H).
Producto intermedio 60: terc-butil 5-(f2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol- 5-il)fenil1carbonil)hexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-carboxilato.
A una mezcla heterogénea de NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 80 mg, 2 mmol) en D F (4 mi) se añadió el Producto intermedio 59 (641 mg, 1.67 mmol) en DMF (4 mi). 30 min después que cesó la formación de gas se añadió metilyoduro (0.115 mi, 1.84 mmol) en forma de gotas. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía (DCM a 8 % 2 M NH3 en MeOH/DCM) proporcionó dos productos, terc-butil 5-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato (120 mg, 18 %) y terc-butil 5-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato (454 mg, 68 %) debido a la naturaleza tautomérica de la porción 1 ,2,4-triazol. MS (ESI): masa calculada para C21H27N5O3, 397.21 , m/z encontrada 398.2 [M+1]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.90 (s, 1 H), 7.61 - 7.41 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.36 (m, 5H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Producto intermedio 61 : terc-butil 5-(í2-( 1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol- 3-il)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-carboxilato.
El compuesto del título se aisló a partir de la síntesis del Producto intermedio 60. MS (ESI): masa calculada para C21 H27N5O3, 397.21 , m/z encontrada 398.2 [M+1f. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.15 - 8.07 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1 H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.86 - 3.27 (m, 6H), 3.18 - 2.73 (m, 4H), 1.54 - 1.36 (m, 9H).
Producto intermedio 62: terc-butil 5-{í2-(3-metil-1 ,2.4-oxadiazol- S-iDfenillcarboniDhexahidropirrolorS^-clpirrol^d l-D-carboxilato.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 59 al sustituir el ácido 2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico por el ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C2i H26N404> 398.20; m/z encontrada, 399.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.55 (td, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.97 - 3.86 (m, 1 H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 3H), 3.29 -3.15 (m, 1 H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 1 .51 -1.41 (m, 9H).
Producto intermedio 63: ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4- oxadiazol-5-il)benzoico.
Método A: Etapa A: ácido 2-fluoro-6-(metoxicarbonil)benzoico. Anhídrido 3-fluoroftálico (377 mg, 2.27 mmol) se disolvió en MeOH (6 mi) y se calentó hasta reflujo por 15 h. La mezcla se concentró al vacío y los dos productos (400 mg, 89 %), ácido 2-fluoro-6-(metoxicarbonil)benzoico y ácido 3-fluoro-2-(metoxicarbonil)benzoico, se tomaron para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa B: (Z)-metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-3-fluorobenzoato. A una mezcla heterogénea de los dos ácidos de la Etapa A (400 mg, 2 mmol) a 0 °C en DCM (5 mi) se añadió cloruro de oxalilo (0.244 mi, 2.32 mmol) seguido de DMF (0.05 mi). La evolución del gas comenzó inmediatamente y, después, de 5 min se eliminó el baño de hielo. Cuando la evolución del gas había cesado y la mezcla estaba homogénea, se retiró una alícuota y se redujo con MeOH. La formación del éster de metilo se confirmó mediante HPLC y la mezcla se concentró al vacío. El líquido viscoso se disolvió en DCM (5 ml) fresco y se trató con N-hidroxiacetamidina (165 mg, 2.22 mmol) sólida en varias porciones seguido de TEA (0.351 ml, 2.52 mmol). Después de agitar por 14 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (hex a 100 % EtOAc/hex) proporcionó dos productos (477 mg, 94 %), (Z)-metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-3-fluorobenzoato y (Z)-metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-6-fluorobenzoato, los cuales se tomaron para la siguiente etapa como una mezcla. Masa calculada MS (ESI) para C11H11FN2O4, 254.07; m/z encontrado 255.0.
Etapa C: ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico. A la mezcla de los productos de la Etapa B (477 mg, 1.88 mmol) en t-BuOH (9 ml) se añadió NaOAc (156 mg, 1.88 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C por 50 h y, después, se concentró al vacío. Esto resultó en cuatro productos. El residuo se disolvió en 1 M K2C03ac. y se extrajo con DCM para aislar metil 2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato y metil 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato solos con (Z)-metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-3-fluorobenzoato no reaccionado. Después, la capa acuosa se acidificó con HCI concentrado y extraído con DCM. Las capas orgánicas combinadas de esta extracción se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Los isómeros ácidos se purificaron en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge Ci8 OBD 50x100 mm por medio de elución con 5 a 99 % 0.05 % NH4OH en H20/ACN durante 17 min para proporcionar el producto deseado (63 mg, 15 %) como un sólido blanco después de la acidificación con 1 M HCI ac. en Et2Ü. Masa calculada MS (ESI) para C10H7FN2O3, 222.04; m/z encontrado 223.0, Método B: Etapa A: (Z)-N'-((2-fluoro-6-yodobenzo¡l)oxi)acetimidam¡da. A una mezcla heterogénea de ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico (1.51 g, 5.66 mmol) a 0 °C en DCM (28 mi) se añadió cloruro de oxalilo (0.635 mi, 7.36 mmol) seguido de DMF (0.15 mi). La evolución del gas comenzó inmediatamente y, después, de 5 min, se eliminó el baño de hielo. Cuando la evolución del gas había cesado y la mezcla estaba homogénea, se retiró una alícuota y se redujo con MeOH. La formación del éster de metilo se confirmó mediante HPLC y la mezcla se concentró al vacío. El líquido viscoso se disolvió en DCM (28 mi) fresco y se trató con N-hidroxiacetamidina (503 mg, 6.79 mmol) sólida en varias porciones seguido de TEA (1.2 mi, 8.49 mmol) a 0 °C. Después de agitar por 14 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con solución de NaHC03 saturado acuoso. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía (hex a 100 % EtOAc/hex) proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro (1.57 g, 86 %). MS (ESI) masa calculada para C9H8FIN202, 321.96; m/z encontrado, 323.0, 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.87 (br s, 2H), 2.06 (s, 3H).
Etapa B: 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-3-metil-1 ,2,4-oxad¡azol. A una mezcla heterogénea del producto de la Etapa A en t-BuOH (24 mi) se añadió NaOAc (603 mg, 7.27 mmol) en H20 (0.9 mi). Después la mezcla se calentó hasta 1 10 °C por 12 días. La reacción se concentró al vacío y, después, se disolvió en tolueno. Después, el tolueno se filtró para eliminar NaOAc y, después, se concentró al vacío. La cromatografía (Hex a 40 % EtOAc/Hex) proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro (1.21 g, 82 %). MS (ESI) masa calculada para C9H6FIN20, 303.95; m/z encontrado, 304.9. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.82 - 7.77 (m, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
Etapa C: ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoÍco. A THF (15 mi) se añadió 2 M ¡-PrMgCI en THF (2.2 mi, 4.47 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta -78 °C y el producto de la Etapa B (1.09 g, 3.58 mmol) se añadió en forma de gotas en THF (20 mi). La mezcla se agitó por 30 min a -78 °C y, después, CO2 de un cilindro de gas se burbujeó en la solución por 3 h mientras se dejó elevar lentamente la temperatura. Cuando la temperatura alcanzó -20 °C, el baño de hielo seco se reemplazó con un baño de hielo, el burbujeo de CO2 cesó y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se apagó por la adición de H20 y una pequeña cantidad de Et20. La capa orgánica se lavó 2x con NaOH ac. 2N y, después, las capas acuosas combinadas se lavaron 3x con Et.20. La capa acuosa se acidificó después con HCI concentrado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (661 mg, 83 %). Masa calculada MS (ESI) para C10H7FN2O3, 222.04; m/z encontrado 223.0. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.96 (d, J = 7.8, 1 H), 7.72 - 7.64 (m, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.48 (m, 3H).
Producto intermedio 64: ácido 2-fluoro-6-(3-metil-1.2.4- oxadiazol-5-il)benzoico.
El compuesto del título se aisló a partir de la síntesis del Producto intermedio 63, Método A. MS (ESI) masa calculada para C10H7FN2O3, 222.04; m/z encontrada, 223.0.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.89 (d, J = 7.7, 1 H), 7.65 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H).
Producto intermedio 65: 2.5-dicloro-4-metilp¡rimidina El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55, al sustituir 2,4,5-tricloropirimidina por 2,4-dícloro-5-fluoropirimidina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.47 (s, 1 H), 2.61 (s, 3H).
Producto intermedio 66: 2,5-dicloro-4,6-dimetilpirimidina.
A 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ol (992 mg, 6.26 mmol) se añadió POCI3 (2.22 mi, 23.77 mmol) seguido de Et2NPh (0.75 mi, 4.69 mmol) en forma de gotas. La mezcla se calentó a 125 °C por 2 h. En aproximadamente 2 h la reacción se hizo homogénea y se controló por HPLC y mostró que todo el material de partida se consumió. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y, después, se añadió en forma de gotas a hielo. Después que el hielo se derritió quedó un sólido blanco en un líquido rosado. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (hex a 10 % EtOAc/hex) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (915 mg, 83 %).
H NMR (500 MHz, CDCI3): 2.57 (s, 6H).
Producto intermedio 67: 2-cloro-5-etil-4,6-dimetilpirimidina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 56, al sustituir 5-etil-4,6-dimetilpirimid¡n-2-ol por 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ol. MS (ESI): masa calculada para C8HnCIN2, 170.06, m/z encontrada 171.1 [M+1]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Producto intermedio 68: (3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-2- il)(hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)metanona Etapa A: tert-butil 5-(3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)picolinoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato. Terc-butil 5-(3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)picolinoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato se preparó de manera análoga al Producto intermedio 59 al sustituir el ácido 3-[1 ,2,3]triazol-2-il-piridina-2-carboxílico (Producto intermedio 72) por el ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para Ci9H24N603l 384.19; m/z encontrado, 385.1.
Etapa B: (3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona. terc-butil 5-(3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)picolinoil)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-carboxilato (491 mg, 1.28 mmol) en DCM (6 mi) se añadió TFA (3 mi). Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente la reacción se completó y se concentró al vacío. La sal de TFA se purificó en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge Ci$ OBD 50X100 mm por medio de elución con 5 a 99 % 0.05 % NH4OH en H20/ACN por 17 m¡n para proporcionar (3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona como un sólido blanco (306 mg, 84 %). MS (ESI) masa calculada para Ci4Hi6N60, 284.14; m/z encontrado, 285.0.
Producto intermedio 69: 2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina.
Etapa A: 5-fluoropirimidina-2,4,6-triol. A una mezcla heterogénea de urea (641 mg, 10.67 mmol) y dietilfluoromalonato (1.96 g, 10.67 mmol) en EtOH (1 1 mi) se añadió 2.68 M NaOEt en EtOH (7.96 mi, 21 .34 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 60 h y, después, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y, después, la torta se disolvió en agua caliente y la solución resultante se acidificó con HCI concentrado hasta pH 2. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y, después, se enfrió en un baño de hielo antes de la filtración. La torta se lavó con agua y se secó para proporcionar 5-fluoropirimidina-2,4,6-triol como un sólido ligeramente blanco (1.45 g, 93 %).
Etapa B: 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina. A POCI3 (4.49 mi, 48.15 mmol) se añadió 5-fluoropirimidina-2,4,6-triol (1.41 g, 9.63 mmol) en varias porciones. Hubo un incremento de 2 °C de temperatura. Después la ?,?-dimetilanilina (1.23 mi, 9.73 mmol) se añadió en forma de gotas y la mezcla se calentó a 1 10 °C por 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar sólo por poco tiempo y, después, se apagó por adición en hielo en forma de gotas. Cuando el hielo se derritió la capa acuosa se extrajo varias veces con Et20. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04; se filtraron y se concentraron al vacío hasta un sólido amarillo después de almacenar en el refrigerador toda la noche. Este material no se purificó más, pero se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: 2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55, al sustituir 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 2.50 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
Producto intermedio 70: ácido 6-metil-2-H ,2,3 riazol-2-il- nicotínico. 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-ácido nicotínico. A un matraz de fondo redondo de 100 mi que contenía ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (3 g, 17.4 mmol), yoduro de cobre (0.16 g, 0.5 %mol), y carbonato de cesio (11.4 g, 35 mmol) se añadió una mezcla de dioxano (20 mi) y H2O (0.1 mi, 5.25 mmol). Después, se añadió triazol (2.03 mi, 35 mmol) y finalmente el ligando de (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (0.56 mi, 3.5 mmol). La suspensión acuosa amarilla grumosa resultante se agitó hasta que se dispersó uniformemente. Después de calentar hasta 100 °C, la mezcla de reacción cambió de una suspensión acuosa amarilla a una verde pálido. Cuando el calentamiento progresó, la suspensión acuosa se hizo menos gruesa y se agitó más fácilmente. La suspensión acuosa verde claro se agitó por 4 h a 100 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. En este punto la mezcla de reacción apareció como una suspensión acuosa azul de cobalto la cual después se diluyó con 20 mi éter y 20 mi H20. La solución resultante se agitó a fondo y se transfirió a un embudo separador después el RBF se enjuagó posteriormente con 20 mi de éter y H20 cada uno. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y se acidificó hasta pH 1 con 6 mi de HCI conc. La capa acuosa ahora de color marrón/verde limón se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas amarillo brillante se combinaron y se secaron con Na2S04 y, después, se concentraron en un polvo amarillo a presión reducida. Al polvo amarillo se añadió EtOAc para formar una suspensión acuosa amarilla. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc para dar un polvo amarillo muy pálido, el cual se encontró por 1H NMR que es el Producto intermedio 71 (25 % de rendimiento). El filtrado se concentró en un sólido amarillo y se purificó (FCC, 0-5 % MeOH en DCM con 0.5 % AcOH) para dar el producto del título con un 20 % de rendimiento. MS (ESI): masa calculada para C9H8N4O2, 204.18; m/z encontrada 205.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.21 - 8.18 (m, 1 H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3H).
Producto intermedio 71 : ácido 6-metil-2-f1 ,2,31triazol-1-il- nicotínico.
El compuesto del título se aisló como un subproducto del procedimiento usado para preparar el Producto intermedio 70 con un 25 % de rendimiento. MS (ESI): masa calculada para C9H8N4O2, 204.18; m/z encontrada 205.3 [M+Hf.
H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3H).
Producto intermedio 72: ácido 3-[1 ,2,31triazol-2-il-pir¡dina-2- El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 70 al sustituir el ácido 3-bromo-2-piridinacarboxílico por el ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. MS (ESI): masa calculada para C8H6N402, 190.10; m/z encontrada 191.1 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.26 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1 H).
Producto intermedio 73: ácido 1-f1 ,2,3ltriazol-2-il-naftaleno-2- carboxílico.
El compuesto de titulo se preparo de manera análoga al Producto intermedio 70 por medio de la sustitución de ácido 1-bromo-2-naptoico por el ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. El compuesto del título se obtuvo (484 mg, 50 %). MS (ESI): masa calculada para C13H9N3O2, 239.23; m/z encontrada 240.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 -8.03 (m, 4H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H).
Producto intermedio 74: ácido 1 -G1 ,2,31triazol-1 -il-naftaleno-2- carboxílico.
El compuesto del título se aisló como un subproducto de la preparación del Producto intermedio 73 (25 % de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C13H9N3O2, 239.23; m/z encontrada 240.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
Producto intermedio 75: ácido 8-[1,2,31triazol-2-il-naftaleno-1- carboxílico.
El compuesto de título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 70 al sustituir el ácido 8-bromo-2-naptoico por el ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. Se obtuvo el ácido 8-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftaleno-1 -carboxílico deseado (474 mg, 16 %). MS (ESI): masa calculada para C1 H9N3O2, 239.20; m/z encontrada 240.3 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.13 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 -7.91 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 7.4, 1 .0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1 H), 7.64 - 7.59 (m, 1 H).
Producto intermedio 76: ácido 5-H ,2,3ltriazol-2-il-benzo[1 ,31dioxol-4- carboxílico.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Producto intermedio 70 al sustituir el ácido 5-bromobenzo[1 ,3]dioxol-4-carboxílico por el ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. MS (ESI): masa calculada para C10H7N3O4, 233.18; m/z encontrada 234.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.85 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2H).
Producto intermedio 77: ácido 2l3-dimetoxi-6-[1 ,2,31tr¡azol-2-il- A un frasco de microondas de 20 mi que contenía ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico (3 g, 1 1.5 mmol), yoduro de cobre (0.04 g, 0.5 %mol), carbonato de cesio (7.5 g, 23 mmol), triazol (1.33 mi, 23 mmol) y finalmente ligando de (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (0.36 mi, 2.3 mmol) se añadió D F (12 mi). La suspensión acuosa amarilla grumosa se agitó hasta que se dispersó uniformemente y, después, se calentó hasta 120 °C por 10-20 min por medio del uso del un microondas. En este punto, la mezcla de reacción apareció como una suspensión acuosa azul que se diluyó después con 20 mi de éter y 20 mi de H20. La solución resultante se agitó a fondo y se transfirió a un embudo separador y, después, el RFB se enjuagó con 20 mi de éter y H20 cada uno. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y se acidificó hasta pH 1 con de 6 mi de HCI conc. La capa acuosa ahora de color marrón/verde limón se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas amarillo brillante se combinaron y se secaron con Na2SO4 y, después, se concentraron en un polvo amarillo a presión reducida el cual se purificó por FCC (0-5 % MeOH en DCM con 0.5 % AcOH) para proporcionar el ácido 2,3-dimetoxi-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (60 %) y el ácido 2,3-dimetoxi-6-[1 ,2,3]triazol-1-il-benzoico (20 %). Datos para el ácido 2,3-dimetoxi-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico, MS (ESI): masa calculada para C11 H11 N3O4, 249.23; m/z encontrada 250.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.87 (s, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
Producto intermedio 78: ácido 2,3-dimetoxi-6-[1 l2,31triazol-1-il- benzoico El compuesto del título se aisló a partir del procedimiento usado para preparar el Producto intermedio 77 con a 20 % de rendimiento. MS (ESI): masa calculada para C11 H11 N3O4, 249.23; m/z encontrada 250.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
Producto intermedio 79: ácido 5-acetilamino-2-f1 ,2,3ltriazol-2-il- El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 70 al sustituir el ácido 5-acetamido-2-bromobenzoico por el ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C11 H10N4O3, 246.22; m/z encontrada 247.3 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.09 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 3H).
Producto intermedio 80: ácido 4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)nicotínico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 70 al sustituir el ácido 4-cloronicotínico por el ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. MS (ESI): masa calculada para C11H10N4O3, 246.22; m/z encontrada 247.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.09 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.09 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J - 8.7, 3.3 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 3H).
Producto intermedio 81 : 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- iDbenzonitrilo.
A una mezcla de 2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (4.0 g, 29.6 mmol) y 2H-1 ,2,3-triazol (2.04 g, 29.6 mmol) en DMF (80 mi) se añadió carbonato potásico (8.26 g, 59.2 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C por 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, secaron con Na2S04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por FCC (Si02, acetato de etilo/hexanos, gradiente 0-50 %) para producir el compuesto del título (1.5 g, 26 %). MS (ESI) masa calculada para CioH8N4, 184.2; m/z encontrada, 185.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.95 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.8, 0.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3H).
Producto intermedio 82: ácido 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- ¡Dbenzoico A una solución de 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzonitrilo (1.4 g, 7.82 mmol) en MeOH (15 mi) se añadió una solución acuosa de NaOH 4N (10 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 15 h la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y, después, se diluyó con agua (50 mi). La capa acuosa se acidificó a pH 2 y se extrajo con EtOAc (50 mi) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, secaron con Na2S0 , filtraron y concentraron. El residuo se purificó por FCC (Si02, gradiente DCM a 10 % MeOH/1 %HOAc/DCM) para producir el compuesto del título (1.3 g, 78 %). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.90 (d, J = 7.7, Hz, 1 H), 7.83 (s, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1 H), 7.49 (dd, = 9.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3H).
Producto intermedio 83: ácido 3-f[uoro-2-(1 H-pirazol-5- Método A: Etapa A: 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (1.0 g, 5.0 mmol) y ácido (1 H-pirazol-5-il)borónico (647 mg, 4.6 mmol) se combinaron y se disolvieron en DME desgasificado (15 mi), y, después, se trataron con NaHC03 (1 .260 mg, 8,4 mmol) en agua y la reacción se purgó con burbujeo de N2 por 5 minutos. La reacción se trató con Pd(PPh3)4 (288 mg, 0.2 mmol) y, después, se purgó con burbujeo por 5 minutos en un recipiente sellado y, después, se calentó hasta reflujo por 2 h. Después, la reacción se enfrió hasta 23 °C, se filtró y los sólidos se enjuagaron con EtOAc y las capas se separaron. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía (0-30 % acetato de etilo / hexanos) proporcionó 3-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzonitrilo (178 mg, 19 %).
Etapa B: A 3-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzonitrilo en MeOH (3 mi) se añadió NaOH (1 mi) ac. 2M. La reacción se calentó a reflujo por 15 h, después, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI acuoso N HCI hasta pH=1 y se extrajo con EtOAc para dar (210 mg, 99 %) de ácido 3-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoico el cual se usó crudo.
Método B: El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 51 , al sustituir metil 2-yodo-3-fluorobenzoato por metil 2-bromo-5-fluorobenzoato en la Etapa A. MS (ESI): masa calculada para C10H7FN2O2, 206.05; m/z encontrada 207.0 [M+1 ]+.
Producto intermedio 84: ácido 2-(1 H-1.2.3-triazol-1 -il)-6- (trifluorometil)nicotínico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 13, al sustituir el ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico por el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico en la Etapa A, y al sustituir 1 ,4-dioxano por MeOH como el solvente, con 0.3 eq de agua como un aditivo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
Producto intermedio 85: ácido 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5- ¡Dbenzoico.
Etapa A: metil-2-fluoro-bromobenzoato (1.0 gramo, 4.2 mmol) y ácido (1 H-pirazol-5-il)borónico (485 mg, 4.6 mmol) se combinaron y se disolvieron en DME desgasificado (15 mi), después, se trataron con NaHC03 (706 mg, 8.4 mmol) en agua y la reacción se purgó con burbujeo N2 por 5 minutos. La reacción se trató con Pd(PPh3)4 (243 mg (0.2 mmol) y, después, se purgó con burbujeo por 5 minutos en un recipiente sellado y, después, se calentó hasta reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 23 °C, se filtró, y el sólido se enjuagó con EtOAc y las capas se separaron. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía (acetato de etilo/hexanos, 0-30 %) dio metil 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoato (415 mg, 44 %).
Etapa B: Una solución de metil 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoato (415 mg, 1.9 mmol) en EtOH (10 mi) se trató con 4.0 eq de LiOH y se agitó y se monitoreó por dos horas hasta que la reacción se completó. La reacción se llevó hasta pH = 5, y, después, la solución se concentró a presión reducida y durante dicho tiempo se formó un precipitado. La reacción se concentró después hasta el volumen mínimo y se enfrió en hielo, después, se filtró y se lavó con agua helada para dar el ácido 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoico (172 mg, 44 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.03 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
Producto intermedio 86: ácido 3-met¡l-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1- ¡Qbenzoico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 82, al sustituir 3-metil-2-(1 H-1 ,2, 3-triazol-1-il)benzonitrilo por 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzonitrilo.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.17 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.63 - 7.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H).
Producto intermedio 87: ácido 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico.
Etapa A: 2-yodo-4-fluorobenzonitr¡lo (2.54 g, 10.3 mmol) y 2-tributilstannano pirimidina (3.69 g, 10.0 mmol) se disolvieron en dometoxietano (18 mi) y se trataron con tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (578 mg, 0.5 mmol) y yoduro de cobre (I) (95 mg, 0.5 mmol). Después, la reacción se calentó hasta 160 °C por 90 minutos en el microondas. La reacción se enfrió, se concentró a presión reducida. La cromatografía (20-100 % EA en hexanos) dio el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.23 (m, 1 H).
Etapa: 4-fluoro-2-(pir¡midin-2-il)benzonitrilo (85 mg, 0,4 mmol) se hidrolizó hasta el ácido en agua (1 mi) por adición de 18 M H2SO4 (1 mi). La reacción se calentó a 100 °C por 10 min, después, se enfrió hasta 23 °C, y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Los productos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. Este material se usó crudo en reacciones posteriores.
Producto intermedio 88: ácido 4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)benzoico Etapa A: 4-metox¡-2-(pirimidin-2-¡l)benzon¡tr¡lo se preparó de manera análoga al Producto intermedio 87. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.23 (m, 1 H).
Etapa B: 4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)benzonitrilo (85 mg, 0.4 mmol) se disolvió en MeOH (20 mi) se trató con 2M NaOH ac. (15 mi). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró para eliminar los sólidos y se lavó con MeOH frío. El filtrado se concentró hasta un volumen mínimo y, después, se acidificó hasta pH=3 con HCI 6 N ac. y se enfrió hasta 0 °C, después, se filtró y se lavó con agua fría. Este material fue usado crudo en reacciones subsecuentes.
Producto intermedio 89: 2-cloro-4.4.4.5.6.6.6- septadeuteriopirimidina.
Etapa A: 1 ,1 ,1 ,3,3,3,5,5-octadeuteriopentano-2,4-diona. A una solución de acetilacetona (10 mi, 95.1 mmol) en D2O (90 mi) se añadió K2CO3 (1 .0 g, 7.29 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C toda la noche. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobré Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un líquido naranja (Frediani y otros, Catalysis Comm. 2, 2001 , 125).
Etapa B: 2-deuteriohidroxi-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina. A una solución de 1 ,1 , 1 ,3,3,3,5,5-octadeuteriopentano-2,4-diona (producto de la Etapa A) (1.60 g, 14.82 mmol) en EtOD (7 mi) se añadió urea-d4 (0.95 g, 14.82 mmol) seguido de 35 % en peso. DCI en D2O (2 mi, 23.71 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C por 36 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y, después, se enfrió en un baño de hielo antes de la filtración y el lavado del sólido blanco con EtOD frío para proporcionar el producto deseado como la sal de DCI (1.53 g, 61 %).
Etapa C: 2-cloro-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina. A 2-deuteriohidroxi-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina (producto de la Etapa B) (1 .53 g, 9.04 mmol) se añadió POCI3 (7.9 mi, 9.04 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y, después, se añadió al hielo en forma de gotas. La mezcla acuosa se neutralizó hasta pH 6 en un baño de hielo con NaOH 5 N. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1 .3 g, 96 %). (ESI): masa calculada para C6D7CIN2, 149.07; m/z encontrada, 150.1.
Producto intermedio 90: terc-butil 5-14,6- bisr(2Hg)met¡l1(2H)pirimid¡n-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1 H)-carboxilato.
Una mezcla del Producto intermedio 15 (294 mg, 1.38 mmol), Producto intermedio 89 (207 mg, 1.38 mmol) y DIPEA (0.48 mi, 2.77 mmol) en ACN (3.5 mi) se calentó en el microondas a 150 °C por 2 h. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por FCC (Hex a 50 % EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (344 mg, 76 %). MS (ESI): masa calculada para Ci7Hi9D7N402, 325.25; m/z encontrada 326.2 [M+1]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.50, (m, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Producto intermedio 91 : 5-{4,6-Bisr(2H metill(2H)pirimidin-2- il}hexahidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Producto intermedio 90 (325 mg, 1 mmol), DCM (5 mi) y TFA (1 mi) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se usó tal como está. MS (ESI): masa calculada para C12H11 D7N4, 225.25; m/z encontrada 225.2 [M+1]+.
Producto intermedio 92: 2-(4,6-dimet¡lpirimidin-2- il)octahidropirroloí3,4-clpirrol, sal de bis-HCI.
Un reactor EasyMax de 150 mi se equipó con un agitador mecánico, un condensador de reflujo y una sonda termopar y 2-cloro-4,6-dimetil pirimidina (7.10 g, 49.8 mmol), carbonato potásico (9.77 g, 70.7 mmol), se añadieron N-boc-3,7diazabicilco[3,3,0]octano (10.03 g, 47.3 mmol) y 2-propanol (54.2 g). La reacción se hizo una suspensión acuosa a 20 °C por 5 minutos y, después, la temperatura se elevó hasta 80 °C durante 30 minutos. Después la reacción se agitó a 80 °C por 8 horas, se enfrió hasta 20 °C dentro de 30 minutos y se dejó reposar toda la noche. A la mezcla resultante se añadió tolueno (15.8 g) y la mezcla se agitó a 30 °C por 30 minutos antes de eliminar todas las sales mediante filtración por succión. El reactor y la torta del filtro se lavaron después con tolueno (20.2 g) y los filtrados resultantes (~1 15 ml) se añadieron a un reactor EasyMax de 150 mi que se mantuvo a una temperatura de 20 °C. HCI 5-6 N en 2-propanol (25.90 g) se añadió después en forma de gotas durante un período de 30 minutos. Después la mezcla se calentó hasta 60 °C por 20 minutos y se agitó por 4 horas. Después de aproximadamente 1.5 horas comenzó la cristalización del producto y, después, la suspensión amarillenta se enfrió hasta 0-5 °C y, después, se agitó por otras 1.5 horas. Después, el producto se aisló mediante filtración por succión y se lavó con 2-propanol (25.0 g) en dos porciones. La torta del producto húmeda resultante se secó al vacío a 50 °C toda la noche después a 70 °C por 4 horas para obtener el compuesto del título (1 1.52 g, 77 %) como un sólido cristalino blanco hueso. La pureza se evaluó por HPLC (99.5 %, 99.7 %, y 99.5 % área (a 254, 235, y 280 nm, respectivamente). Se determinó que el contenido de HCI es 25.26 %.
Producto intermedio 93: ácido 3-fluoro-2-(1H-pirazol-1- ¡Dbenzoico. Ácido 3-fluoro-2-(1 H-pirazol-1-il)benzoico. A una mezcla de ácido 3-fluoro-2-yodobenzoico (1 .4 g, 5.26 mmol), 1 /-/-pirazol (0.72 g, 10.5 mmol), trans-N,N'-dimetil-ciclohexano-1 ,2-diamina (0.17 mi, 1 .05 mmol), Cul (50.1 mg, 0.26 mmol), dioxano (50 mi) y agua (0,028 mi) se añadió CS2CO3 (3.43 g, 10.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente después se diluyó con agua. La capa acuosa se acidificó a pH 2 y se extrajo con EtOAc (30 mi) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, secaron con Na2S04, filtraron y concentraron. La purificación (FCC), (DCM a 10 % MeOH/1 %HOAC/DCM) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (790 mg, 72 %).
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.85 - 7.73 (m, 1 H), 7.54 - 7.44 (m 1 H), 7.44 - 7.34 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H).
Producto intermedio 94: ácido 3-metil-2-(1 H-pirazol-1-il)benzoico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 93 al sustituir el ácido 3-metil-2-yodobenzoico por el ácido 3-fluoro-2-yodobenzoico. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 2.07 (s, 3H).
Producto intermedio 95: ácido 2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)benzoico.
Etapa A: metil éster del ácido 2-fluoro-6-yodo-benzoico: se añadió ácido 2-fluoro-6-yodo-benzoico (7.5 g, 28.2 mmol), ?_???·?20 (1.42 g, 33.8 mmol) y THF (100 mi) a un matraz de fondo redondo de 200 mi. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se agitó por 2 h. Luego, se añadió sulfato de dimetilo (4.03 mi, 42.3 mmol) y la mezcla se calentó hasta 65 °C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió NH4CI(acj (50 mi, solución al 13 % en peso). Las dos capas resultantes se mezclaron a fondo y luego se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a presión reducida hasta un aceite marrón claro (7.79 g, 99 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.68 - 7.60 (m, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
Etapa B: metil éster del ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. A un matraz de fondo redondo de 500 mi se añadió metil éster de ácido 2-fluoro-6-yodo-benzoico (7.29, 26.0 mmol) y THF anhidro (150 mi). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió /'-PrMgCI en forma de gotas (13.7 mi, 2 M en THF, 27.3 mmol). Después de 10 min, se añadió 2-¡sopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (5.58 mi, 27.3 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambienté, y luego de 30 min se añadió ??40?<¾a (150 mi, solución al 13 % en peso). Las capas se mezclaron y, después, se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron hasta una masa final de 6.07 g (90 % % en peso, 75 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
Etapa C: metil éster del ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico. A un matraz de fondo redondo de 250 mi bajo nitrógeno se añadió metil éster de ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (5.46 g, 19.5 mmol) en 2-metil-THF (50 mi), 2-cloropirimidina (2.68 g, 23.4 mmol), y carbonato sódico (6.2 g, 58.5 mmol) en agua (17 mi). Después, se añadió un aducto de PdCl2(dppf)-dcm (CAS núm. 72287-26-4) (1.27 g, 156 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 74 °C y se agitó por 25 h. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con MTBE (50 mi) y agua (80 mi). Las capas se mezclaron a fondo por separado. Se extrajo la capa acuosa con MTBE adicional (100 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se concentraron y, después, se purificaron por cromatografía rápida (0-25 % EA/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.72 g, 72 % en peso, 30 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.51 (td, J = 8.1 , 5.6 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
Etapa D: ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico. A una solución de metil éster de ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico (1 .36 g, 5.85 mmol) en 2-metil-THF (20 mi) se añadió hidróxido de sodio (2 M en agua, 9.3 mi, 18.6 mmol). La mezcla se calentó hasta 72 °C y se agitó por 9 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a un pH 2 mediante adición en forma de gotas de HCI al 50 %(ac.) (3.1 mi). Los sólidos resultantes se agitaron por 1 h, se filtraron, se lavaron con agua, MTBE, y heptanos, y, después, se secaron para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.12 g, 88 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.59 (td, J = 8.1 , 5.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.0 Hz, 1 H).
Producto intermedio 96: 3-metil-2-(1 H-1.2.3-triazol-1 -iDbenzonitrilo.
El compuesto del título fue un subproducto de la síntesis del Producto intermedio 81 (3.1 g, 56 %). MS (ESI) masa calculada para Ci0H8N4, 184.2; m/z encontrada, 185.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1 H), 7.56 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3H).
Producto intermedio 97: ácido 5-fluoro-2-ri .2,31triazol-2-il- Ácido 5-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. Una solución de ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico (3,86 g, 14,65 mmol), 2H-[1 ,2,3]triazol (2.5 g, 36.2 mmol), Cs2C03 (8.62 g, 24.5 mmol), fra/7s-N,N'-d¡metil-c¡clohexano-1 ,2-diamina (0.4 mi), Cul (244 mg) y DMF (13 mi) se añadió a un recipiente listo para microondas y se calentó hasta 100 °C por 10 min. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por FCC (Si02, gradiente DC a 10 % MeOH/1 % HOAc/DCM) dio el producto como un polvo blanco, (2.14 g, 71 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 1 H).
Ejemplo 1 4-f5-n2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-¡nfen¡l1carbonil hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-¡n-6-metoxi-N,N-d¡metilpirimidin-2-amina. mezcla de [4-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoxi-pirimidin-2-il]-dimetilamina (60.0 mg, 0.23 mmol), ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (52.0 mg, 0.25 mmol), HATU (130.0 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (0.12 mi, 0.68 mmol) se agitó en DMF (4.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2 X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2SC« ), se filtró y se concentró hasta la sequedad para producir el compuesto del título crudo (354.0 mg, 343 %). El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (84.0 mg, 81.5 %). MS (ESI) masa calculada para C22H25FN8O2.452.49; m/z encontrada 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCb): 7.88-7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J = 6.7, 1 H), 7.54-7.41 (m, 1 H), 7.19-7.08 (m, 1 H), 5.02-4.92 (m, 1 H), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.81-3.50 (m, 5H), 3.43-3.19 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 6H)), 3.09-2.91 (m, 2H).
Ejemplo 2 N,N-dimetil-6-r5-fr2-(2H-1.2,3-triazol-2- il)fenincarbonil>hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-in-2- (trifluorometil)pirimidin-4-amina.
Una mezcla de [6-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina (50 mg, 0.17 mmol), ácido 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (34.5 mg, 0.18 mmol), HATU (94.6 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (0.09 ml, 0.50 mmol) en DMF (4.0 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 ml) y se lavó con agua (2 X 100 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (34.0 mg, 43.4 %). MS (ESI) masa calculada para C22H23F3N8O, 472.47; m/z encontrada 473.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.98 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.20-5.10 (m, 1 H), 3.90-3.66 (m, 4H), 3.60-3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 3.02-2.89 (m, 2H).
Ejemplo 3 6-r5-fr2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fen¡ncarbonil hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-il1-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina.
Una mezcla de [6-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-tr¡flúoromet¡lo-p¡r¡m¡d¡n-4-il]-d¡metilamina (50 mg, 0.17 mmol), ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (37.8 mg, 0.18 mmol), HATU (94.6 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (0.09 mi, 0.50 mmol) en DMF (4.0 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2 X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (19.0 mg, 23.4 %). MS (ESI) masa calculada para C22H22F4N80, 490.46; m/z encontrada [M+H]+. 1H NMR (CDC ): 7.89-7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 1H), 7.21-7.05 (m, 1 H), 5.25-5.09 (m, 1 H), 4.25-3.51 (m, 6H), 3.50-2.95 (m, 0H).
Ejemplo 4 4-r5-(r5-fluoro-2-(2H-1.2,3-triazol-2-il)fenincarbonil hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-in-6-metoxi-N.N-dimetilpirimidin-2 -amina.
Se agitó una mezcla de [4-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoxi-pirimidin-2-¡l]-dimetilamina (60.0 mg, 0.23 mmol), ácido 5-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (52.0 mg, 0.25 mmol), HATU (130.0 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (0.12 mi, 0.68 mmol) en DMF (4.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2 X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (160.0 mg, 54 %). MS (ESI) masa calculada para C22H25FN802, 452.49; m/z encontrada 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.95 (dd, J = 9.0, 4.8, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.76-3.25 (m, 6H), 3.18-3.07 (m, 6H), 3.05-2.86 (m, 3H).
Ejemplo 5 4-metoxi-N,N-dimetil-6-r5-(r2-f2H-1.2.3-triazol-2-il)fenincarbonil)hexahidropirrolo-r3,4-c1pirrol-2(1 H)-illpirimidin-2-ami Una mezcla de [4-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-6-metox¡-p¡rimidin-2-¡l]-dimet¡l-amina (60.0 mg, 0.23 mmol), ácido 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (47.4 mg, 0.25 mmol), HATU (130.0 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (0.12 mi, 0.68 mmol) se agitó en DMF (4.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (47.0 mg, 47.5 %). MS (ESI) masa calculada para C22H26 8O2, 434.5; m/z encontrada [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.98 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 3.91-3.80 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 12.5, 3.9, 2H), 3.60-3.29 (m, 4H), 3.19-3.04 (m, 8H).
Ejemplo 6 6-r5-(r4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-in-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina.
Una mezcla de [6-(hexah¡dro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-¡l)-2-triflúorometilo-p¡rim¡d¡n-4-¡l]-d¡met¡lamina (50 mg, 0.17 mmol), ácido 4-fluoró-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (37.8 mg, 0.18 mmol), HATU (94.6 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (0.09 mi, 0.50 mmol) se agitó en DMF (4.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (42.0 mg, 51.6 %). MS (ESI) masa calculada para C22H22F4N8O, 490.46; m/z encontrada [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.90-7.65 (m, 3H), 7.57-7.35 (m, 1 H), 7.18-7.02 (m, 1 H), 5.23-5.05 (m, 1 H), 4.02-3.20 (m, 7H), 3.16-2.84 (m, 9H).
Ejemplo 7 4-r5-(r4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3,4- clpirrol-2(1 H)-in-6-metoxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina.
Una mezcla de [4-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-6-metox¡-pir¡m¡din-2-il]-dimet¡lam¡na (60.0 mg, 0.23 mmol), ácido 4-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (52.0 mg, 0.25 mmol), HATU (130.0 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (0.12 mi, 0.68 mmol) se agitó en DMF (4.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (552.0 mg, 50.5 %). MS (ESI) masa calculada para C22H25FN8O2, 452.49; m/z encontrada [M+ f. 1H NMR (CDC ): 7.83-7.66 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1 H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.77-3.19 (m, 6H), 3.17-2.82 (m, 9H).
Ejemplo 8 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r3-(1 H-pirrol-1 -ihtiofen-2- ¡l1carbonil)octahidro-pirrolor3.4-c1pirrol.
Una mezcla de 2-(4,6-d¡met¡l-p¡rim¡d¡n-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), ácido 3-pirrol-1-il-t¡ofeno-2-carboxílico (58.4 mg, 0.30 mmol), HATU (156.8 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (106.6 mg, 0.83 mmol) se agitó en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2SO- , filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (79.0 mg, 73 %). MS (ESI) masa calculada para C21H23N5OS, 393.51 ; m/z encontrada [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 6.85 (t, J = 2.1 , 2H), 6.29 (s, 1 H), 6.14 (t, J = 2.1 , 2H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 1 H), 3.32-3.20 (m, 1 H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 1 H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 6H).
Ejemplo 9 6-r5-fr5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-tríazol-2-il)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3,4- c1pirrol-2(1 H)-¡n-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirim¡din-4-amina.
Una mezcla de [6-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-2-tr¡flúorometilo-p¡rim¡d¡n-4-¡l]-d¡met¡lam¡na (50 mg, 0.17 mmol), ácido 5-fluoro-2-[1 ,2,3]tr¡azol-2-il-benzoico (37.8 mg, 0.18 mmol), HATU (94.6 mg, 0.25 mmol) y DIPEA (0.09 mi, 0.50 mmol) se agitó en DMF (4.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (42.0 mg, 51.6 %). MS (ESI) masa calculada para C22H22F4 8O, 490.46; m/z encontrada [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.96 (dd, J = 9.0, 4.8, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 5.22-5.11 (m, 1 H), 3.90-3.30 (m, 8H), 3.13-3.06 (m, 7H), 3.00 (s, 6H).
Ejemplo 10 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)carbonil1octahidropirrolor3,4-clpirrol.
Una mezcla de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), ácido 2-fenil-2H-p¡razol-3-carboxílico (56.9 mg, 0.30 mmol), HATU (156.8 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (106.6 mg, 0.83 mmol) se agitó en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (79.0 mg, 74 %). MS (ESI) masa calculada para C22H24N60, 388.47; m/z encontrada 389.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.67 (d, J = 1.7, 1 H), 7.50 (d, J = 7.4, 2H), 7.37 (t, J = 7.8, 2H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 1.7, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 3H), 3.05-2.77 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 11 8-(r5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)- ilIcarboniP-quinolina.
Una mezcla de 2-(4,6-dimetil-p¡rim¡din-2-¡l)-octah¡dro-pirrolo[3,4-c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), ácido quinolina-8-carboxílico (52.4 mg, 0.30 mmol), HATU (156.8 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (106.6 mg, 0.83 mmol) se agitó en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (68.0 mg, 66.2 %). MS (ESI) masa calculada para C22H23N5O, 373.46; m/z encontrada 374.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.95 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9, 1 H), 7.89-7.79 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 6.8, 1 H), 7.61-7.49 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.26 (d, J = 19.1 , 1 H), 4.29-4.03 (m, 1 H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.65-3.29 (m, 2H), 3.21-2.84 (m, 3H), 2.37-2.18 (m, 6H).
Ejemplo 12 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(3-feniltiofen-2- il)carboninoctahidropirrolor3.4-c1pirrol.
Una mezcla de 2-(4,6-dimetil-pir¡mid¡n-2-¡l)-octahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), ácido 3-fenil-tiofeno-2-carboxíl¡co (61.8 mg, 0.30 mmol), HATU (156.8 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (107.0 mg, 0.83 mmol) se agitó en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (30.0 mg, 27.0 %). MS (ESI) masa calculada para C23H24N4OS, 404.54; m/z encontrada 405.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-(d, J = 5.1 , 1 H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 5.0, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 1 1.5, 5.1 , 1 H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1 H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 6H).
Ejemplo 13 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(3-fenilfuran-2- ¡hcarboninoctahidropirrolor3.4-clpirrol.
Una mezcla de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-cjpirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), ácido 3-fenil-furan-2-carboxílico (61.8 mg, 0.30 mmol), HATU (156.8 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (107.0 mg, 0.83 mmol) se agitó en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC dionax para producir el compuesto del título puro (30.0 mg, 28.0 %). MS (ESI) masa calculada para C23H24N4O2, 388.47; m/z encontrada 389.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.56-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8, 1 H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 6.61 (d, J= 1.8, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 11 .6, 5.0 1 H), 3.42 (dd, J = 1 1.6, 4.1 , 1 H), 3.33 (dd, J = 1 1.6, 5.4, 1 H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 6H).
Ejemplo 14 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r2-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenillcarbonil) octahidro-pirrolor3,4-c1pirrol.
Una mezcla de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico (57.2 mg, 0.30 mmol), HATU (156.8 mg, 0.41 mmol) y DIPEA (107.0 mg, 0.83 mmol) se agitó en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60.0 mi) y se lavó con agua (2X 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (60.0 mg, 56 %). MS (ESI) masa calculada para C21H23N7O, 389.46; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.12 (d, J = 7.5, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 6.28 (s, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.76-3.55 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1 H), 3.02-2.95 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 2.36-2.19 (m, 6H).
Ejemplo 15 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-in-5-(r3-fluoro-2-(2H-1.2.3-triazol-2- iDfenincarbonil) octahidropirrolof3,4-cTpirrol.
Una mezcla de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (437.3 mg, 2.0 mmol), ácido 3-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (415 mg, 2.0 mmol), HATU (1 ,14 g, 3.0 mmol) y DIPEA (777 mg, 6.0 mmol) se agitó en DMF (20 mi) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mi) y se lavó con agua (2 X 500 mi). La fase orgánica se secó ( a2S04), filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del HPLC Agilent (sistema básico) para producir el compuesto del título puro (458.0 mg, 56 %). S (ESI) masa calculada para C21 H22FN7O, 407.45; m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.79 (s, 2H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.36-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.82 (dd, J = 1 1.6, 7.5, 1 H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 10.9, 5.2, 1 H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 6H).
Los Ejemplos 16-106, 108-214 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 15.
Ejemplo 16 2-(5-r(2,4-dimetoxifenil)carboninhexahidropirrolor3,4-clp¡rrol-2(1 H)-il>-6- fluoro-1 ,3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-6-fluoro-benzotiazol. MS (ESI) masa calculada para C22H22FN3O3S, 427.5; m/z encontrada, 428.2 [M+Hf.
Ejemplo 17 2-(5-r(2,4-dimetoxifenil)carboninhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)- 1.3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-benzotiazol.
MS (ESI) masa calculada para C22H23N3O3S, 409.51 ; m/z encontrada, 410.2 [M+H]+.
Ejemplo 18 2-r5-(r2-(1H-pirazol-1-il)fenincarbonil>hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)- illguinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 35 y ácido 2-pirazol-1 -¡I-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H22 6O, 410.48; m/z encontrada, 411.2 [M+H]+.
Ejemplo 19 2-f5-f(2-tiofen-2-¡lfenil)carbonillhexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)- ¡Dquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 35 y ácido 2-tiofen-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C25H22N4OS, 426.54; m/z encontrada, 427.2 [M+H]+.
Ejemplo 20 2-(5-r(2-metilnaftalen-1-il)carbonil1hexahidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)- ilkiuinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 35 y ácido 2-metil-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C25H22N4OS, 426.54; m/z encontrada, 427.2 [M+H]+.
Ejemplo 21 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilcarbonil)-5-(4-fenilp¡rimid¡n-2- il)octahidropirrolor3.4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 26 y ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C25H24N4O3, 428.50; m/z encontrada, 429.2 [M+Hf.
Ejemplo 22 2 4-fenilpirimidin-2-il)-5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carboninoctahidro- pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 26 y ácido 2-tiofen-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C27H24N4OS, 452.58; m/z encontrada, 453.2 [M+H]+.
Ejemplo 23 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-(r2-(1H-pirazol-1-il)fen¡ncarbonil>octahidro- pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 26 y ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C26H24N6, 436.52; m/z encontrada, 437.2 [M+H]+.
Ejemplo 24 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-(r2-(1 H-pirrol-1-il)fenincarbonil)octahidro- pirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 26 y ácido 2-pirrol-1-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para 027^5^0, 435.53; m/z encontrada, 436.3 [M+H]+.
Ejemplo 25 2-í(2-metilnaftalen-1 -il)carbonil1-5-(4-fenilpirimidin-2- iDoctahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 26 y ácido 2-metil-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C28H26 4O, 434.51 ; m/z encontrada, 435.3 [M+H]+.
Ejemplo 26 2-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-carbonil)- benzonitrilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 35 y ácido 2-ciano-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H19N5O, 369.43; m/z encontrada 370.3 [M+H]+.
Ejemplo 27 2-G5-?G2-? H-pirrol-1 -il)fen¡ncarbonil>hexahidropirrolor3.4-cTpirrol-2(1H)- illquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 35 y ácido 2-pirrol-1-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C25H23N5O, 409.49; m/z encontrada, 410.2 [M+H]+.
Ejemplo 28 2-(5-r(4'-fluorobifenil-2-il)carbon¡nhexahidropirrolor3.4-clpirrol-2f1 H)- ¡Dquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 4'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C27H23FN4O, 438.51 ; m/z encontrada, 439.2 [M+H]\ Ejemplo 29 2-f5-r 3'-fluorobifenil-2-incarbon¡nhexah¡dropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H¾- ¡Dquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 3'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C27H23FN40, 438.51 ; m/z encontrada, 439.2 [M+H]*.
Ejemplo 30 2-f5-r(2-metilfenil)carbonil1hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)- illquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 2-metilbenzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H22N4O, 358.45; m/z encontrada, 359.2 [M+H]+.
Ejemplo 31 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2-inoctahidropirrolof3.4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-furan-2-il-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C27H24N4O2, 436.52; m/z encontrada, 437.2 [M+H]+.
Ejemplo 32 2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-rf2-tiofen-2-ilfenil)carboninoctahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C22H22N4OS, 390.51 ; m/z encontrada, 391.2 [M+H .
Ejemplo 33 2-(5-r(2-tiofen-2-¡lfenil)carbon¡nhexahidrop¡rrolor3.4-clpirrol-2(1 H)- ¡Dquinolina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-quinoleina. MS (ESI) masa calculada para C26H23N3OS, 425.56; m/z encontrada, 426.2 [M+H]+.
Ejemplo 34 2-(4-furan-2-ilpirimidín-2-il)-5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carboninoctahidro- pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 37 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-furan-2-il-p¡rimidina. MS (ESI) masa calculada para C^H^N^S, 442.50; m/z encontrada, 443.2 [M+H .
Ejemplo 35 2-(5-r(2-etilfenil)carbonillhexahidropirrolor314-clpirrol-2(1H)- ¡Dquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 2-etilbenzoico. MS (ESI) masa calculada para C23H24N40, 372.46; m/z encontrada, 373.2 [M+H]+.
Ejemplo 36 2-f5-(1H-indol-7-ilcarbonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)- illquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 35 y ácido 1 H-indol-7-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C23H21 N5O, 383.45; m/z encontrada, 384.2 [M+H]+.
Ejemplo 37 2-rf2-tiofen-2-ilfenil)carbon¡n-5-(4-tiofen-2-ilpirimídin-2-il)octahidro- pirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C25H22N4OS2, 458.60; m/z encontrada, 459.1 [M+H]+.
Ejemplo 38 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C27H24N4OS, 452.57; m/z encontrada, 453.1 [M+H]+.
Ejemplo 39 r5-(4.6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-f2-(1 - metil-1H-imidazol-2-il)-fenin-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y ácido 2-(1-metil-1 H-¡m¡dazol-2-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C23H26N6O, 402.50; m/z encontrada, 403.2 [M+H]+.
Ejemplo 40 2-r(2-bromofenil)carbonin-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3<4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 26 y ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI) masa calculada para C23H2iBrN40, 449.34; m/z encontrada, 449.1 , 451.1 [M+H]+.
Ejemplo 41 2-f5-r(3,-clorobifenil-2-il)carboninhexahidropirroloí3.4-clpirrol-2(1 H)- iDquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C27H23CIN4O, 454.95; m/z encontrada, 455.1 [M+H]+.
Ejemplo 42 2-(5-r(2-bromofenil)carbonil1hexahidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- iDquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI) masa calculada para C2iH19BrN40, 423.31 ; m/z encontrada, 423.0, 425.0 [M+H]+.
Ejemplo 43 2-(416-dimetilpirimid¡n-2-il)-5-f(2-tiofen-2-ilfen¡l)carbon¡noctahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C23H24N4OS, 404.53; m/z encontrada, 405.1 [M+H]+.
Ejemplo 44 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrol^ cloirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4,6-dimetil-pirim¡dina. MS (ESI) masa calculada para C25H26N4O, 398.5; m/z encontrada, 399.2 [M+H]+.
Ejemplo 45 2-(4-metoxipir¡midin-2-il)-5-r(2-t¡ofen-2-ilfenil)carbon¡noctahidro- pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4-metoxi-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C22H22 4O2S, 406.50; m/z encontrada, 407.0 [M+H]+.
Ejemplo 46 6-fluoro-2-(5-r(2-tiofen-2-ilfen¡l)carbon¡nhexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1H)-ilM.3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-6-flUoro-benzotiazol. MS (ESI) masa calculada para C24H20FN3OS2, 449.57; m/z encontrada, 450.0 [M+H]+.
Ejemplo 47 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-¡l)-5-r(2-metilnaftalen-1-il)carbon¡noctahidro- pirrolor3.4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-metil-naftáleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C24H26 4O, 386.5; m/z encontrada, 387.3 [M+H]+.
Ejemplo 48 2-r(3'-fluorobifenil-2-¡l)carbon¡n-5-(4-metilpirimidin-2-il)octah¡dro- pirrolofS^-cIpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 27 y ácido 3'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C24H23FN4O, 402.46; m/z encontrada, 403.1 [M+Hf.
Ejemplo 49 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-r(2-metilnaftalen-1 -il)carbon¡noctahidro- pirrolor3,4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 32 y ácido 2-metil-naftaleno-1 -carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C23H24 4O2, 388.46; m/z encontrada, 389.1 [M+H]+.
Ejemplo 50 2-r(2-metilnaftaleno-1-incarbonin-5-(4-metilpirimidin-2-il)octahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de ácido 2-metil-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C23H24N40, 372.46; m/z encontrada, 373.1 [M+H]+.
Ejemplo 51 2-r(3'-fluorobifenil-2-il)carbon¡n-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 33 y ácido 3'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C24H23F 402l 418.46; m/z encontrada, 419.1 [M+H]+.
Ejemplo 52 2-(4,6-dimetilp¡rimidin-2-il)-5-r(3'-fluorobifenil-2-il)carbon¡noctahidro- pirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y ácido 3'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C25H25FN40, 416.49; m/z encontrada, 417.1 [M+H]+.
Ejemplo 53 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-in-(2-fluoro- feníP-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y ácido 2-fluorobenzoico. MS (ESI) masa calculada para C19H21 FN4O, 340.4; m/z encontrada, 341.2 [M+H]+.
Ejemplo 54 2-(4-metoxipirim¡din-2-il)-5-r(4'-metilbifenil-2-il)carbon¡noctahidro- pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 32 y ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C25H26N4O2, 414.50; m/z encontrada, 415.1 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.34 (m, 6H), 7.17 (s, 2H), 6.01 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 2H), 3.25-2.55 (m, 6H), 2.33 (s, 3H).
Ejemplo 55 2-r(3'-clorobifenil-2-il)carbonin-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octah¡dro- pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 32 y ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C24H23CIN4O2, 434.92; m/z encontrada, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (CDC ): 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.33 (m, 6H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 6.03 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.61-3.45 (m 2H), 3.14 (br s, 3H), 2.91-2.55 (m, 3H).
Ejemplo 56 2-r(2-etox¡naftalen-1 -il)carbon¡n-5-(4-metoxip¡rimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c|pirrol El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento usado para el Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 32 y ácido 2-etoxi-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C24H26N4O3, 418.49; m/z encontrada, 419.3 [ +H]+. 1H NMR (CDCI3): rotámeros observados, 8.07 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.46 - 7.32 (m, 1.5H), 7.31 - 7.22 (m, 1 H), 6.05-6.00 (m, 1 H), 4.32 - 3.81 (m, 7.7H), 3.80-3.52 (m, 3.0H), 3.43 - 3.31 (m, 1 H), 3.27 (dd, J = 1 1.1 , 5.9 Hz, 0.6H), 3.19-3.07 (m, 1 H), 3.05-2.92 (m 1.5H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 1.3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 1.8H).
Ejemplo 57 2-r(4-fluoronaftalen-1-il)carbonin-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidro- pirrolor3.4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 32 y ácido 4-fluoro-naftaleno-1 -carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C22H21 FN4O2, 392.43; m/z encontrada, 393.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.22 - 8.13 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 10.1 , 7.9 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1 H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.57-3.39 m, 2H), 3.22 -3.08 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 1 H).
Ejemplo 58 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilcarbonil)octahidropirrolor3l4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 32 y ácido naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C22H22N4O2, 374.44; m/z encontrada, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.08 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 4H), 6.04 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1 H), 4.00 -3.80 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 1H).
Ejemplo 59 2-r(2-etoxifenil)carbonil1-5-(4-metoxip¡rim¡d¡n-2-¡noctahidropirrolor3.4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento usado para el Ejemplo 15 con el uso de 2-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol y ácido 2-etoxibenzoico. MS (ESI) masa calculada para C20H24N4O3, 368.44; m/z encontrada, 369.3 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 1 H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 60 2-r(2-metoxinaftaleno-1-il)carbonin-5-(4-metoxipirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 32 y ácido 2-metoxi-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C23H24N4O3, 404.46; m/z encontrada, 405.2 [M+H]+.
H NMR (rotámeros observados) 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.45 - 7.23 (m, 3.4H), 6.06 - 5.97 (m, 1 H), 4.16-4.02 (m, 1 H), 3.99- 3.79 (m, 7H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.61 1H), 3.41 - 3.28 (m, 1 H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
Ejemplo 61 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-r4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il1octahidro- pirrolof3,4-c1pirrol.
El compuesto aei ntuio se preparo ae manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-(1 H-pirazol-3-il)-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C26H24N60, 436.57; m/z encontrada, 437.2 [M+H]+.
Ejemplo 62 2-r4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-in-5-r(2-tiofen-2- ilfenil)carboninoctahidro-pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4-(1 H-pirazol-3- il)-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C24H22 6OS, 442.54; m/z encontrada, 443.1 [M+H]+.
Ejemplo 63 2-(3,6-dimetilpiraz¡n-2-il)-5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carboninoctahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina. MS (ESI) masa calculada para C23H24N4OS, 404.54; m/z encontrada, 405.2 [M+H]+.
Ejemplo 64 2-(b¡fenil-2-ílcarbonil)-5-(315-dimetilpirazin-2-íl)octahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-3,5-dimetil-pirazina. MS (ESI) masa calculada para C25H26N4O, 398.50; m/z encontrada, 399.2 [M+H]+.
Ejemplo 65 2-metil-3-(5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carbon¡nhexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)quinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-3-metil-quinoxalina. MS (ESI) masa calculada para C26H24 4OS, 440.56; m/z encontrada, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): rotámeros observados 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (br s, 1 H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.70-3.60 (br m, 1.3H), 3.58 - 3.40 (br m, 1.6H), 3.26 - 3.10 (m, 1.7H), 2.95-2.82 (br m, 1.7H), 2.76 (br m, 1.5H), 2.62 (s, 3H).
Ejemplo 66 2-r5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1 H)-il1-3- metilquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-3-metil-quinoxalina. MS (ESI) masa calculada para C28H26 40, 434.53; m/z encontrada, 435.1 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7.85-7.72 (m, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.53 - 7.30 (m, 9H), 7.21 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.80-3.54 (br m, 3.5H), 3.44 - 3.28 (br m, 1.5H), 3.15-2.90 amplio (m, 2.5H), 2.85-2.70 (br m, 1.5H), 2.65-2.50(m, 4H).
Ejemplo 67 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-fr2-(1 H-pirazol-1-il)fenincarbonil)octahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-pirazol-1 -il- benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H24N6O, 388.47; m/z encontrada, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): rotámeros observados, 7.73 (d amplio, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.52 (d amplio, J = 7.9 Hz, 1.6H), 7.48 - 7.39 (m, 1.3H), 7,38 -7.29 (m, 2H), 6.31 (br s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1 .4H), 3.38 amplio (s, 7H), 3.27 (dd, J = 1 1.7, 4.2 Hz, 1.3H), 3.10 (br s, 1 H), 2.90-2.65 (m, 3.3H), 2.23 (s, 6H).
Ejemplo 68 2-(4,6-dimetox¡pirimidin-2-il)-5-r(2-fluoro-6-pirimidin-2-¡lfenil)carbonin octahidropirrolof3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 14 y el Producto intermedio 39, MS (ESI) masa calculada para C23H23FN6O3, 450.47; m/z encontrada, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): rotámeros observados, 8.75-8.65 (m, 2H), 8.12-8.01 (m, 1 H), 7.45-7.38(m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 3.96 - 3.41 (m, 12.4H), 3.32-2.27 (m, 0.7H), 3.22-3.15 (m, 0.5H), 3.06 -2.86 (m, 2.4H).
Ejemplo 69 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-F(2-piridin-2-ilfenil)carbon¡nocta pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-piridin-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H25N5O, 399.49; m/z encontrada, 400.1 [M+H]+.
Ejemplo 70 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-r(2-p¡ridin-2-ilfenil)carbon¡noctah¡dro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 39 y ácido 2-piridin-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H25N5O3, 431.49; m/z encontrada, 432.2 [M+H]+.
H NMR (CDCI3): 8.49 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.69 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 3.92 - 3.61 (m, 8H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 3H), 2.98 - 2.65 (m, 3H).
Ejemplo 71 2-(4.6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-r(5-fl^ octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 39 y el Producto intermedio 13, MS (ESI) masa calculada para C23H23FN6O3, 450.18; m/z encontrada, 451 .1 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1 H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 3.84 - 3.65 (m, 7H), 3.63 - 3.33 (m, 5H), 3.13 - 2.86 (m, 4H).
Ejemplo 72 2-(4,6-dimetox¡pirim¡din-2-il)-5-(r5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- iOfenillcarbonilloctahidropirroloP^-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 39 y el Producto intermedio 1 , MS (ESI) masa calculada para C22H22FN7O3, 439.18; m/z encontrada, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (CDC ): 7.89 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.25 - 7.01 (m, 2H), 5.32 (s, 1 H), 3.77 (m, 8H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 3H), 3.01 - 2.78 (m, 3H).
Ejemplo 73 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(2-fluoro-6-pirimidin-2- ¡lfen¡l)carbon¡noctah¡dropirrolor3,4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 14. MS (ESI) masa calculada para C23H23FN6O, 418.47; m/z encontrada, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.75-8.65 (m, 2H), 8.10-7.96 (m, 1.2H), 7.40 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 1.2H), 7.24 - 7.08 (m, 2.7H), 7.08-7.00 (m, 0.8H), 6.22 (s, 1 H), 4.00 - 3.39 (m, 7H), 3.34 - 3.14 (m, 1 H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).
Ejemplo 74 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(5-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carbon¡noctahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 13, MS (ESI) masa calculada para C23H23FN6O, 418.47; m/z encontrada, 419.1 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.14 (m, 3H), 6.44 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.98 - 3.75 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 5H), 3.24 - 2.97 (m, 3H), 2.32 (s, 6H).
Ejemplo 75 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r5-fluoro-2-f2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 1 , MS (ESI): masa calculada para C2iH22FN70, 407.45, m/z encontrada 408.2 [M+1]+. 1H NMR (CDCI3) 7.97 - 7.92 (m, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.90 - 3.80 (m, Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 5.9 Hz, 4H), 3.53 - 3.46 (m, Hz, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.08 - 2.87 (m, 4H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 76 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(2-etilfenil)carboninoctahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y ácido 2-etilbenzoico. MS (ESI) masa calculada para C21 H26 4O, 350.47; m/z encontrada, 351.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.34 - 7.14 (m, 4H), 6.30 (s, 1 H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 1 1.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.64 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 77 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(2-etoxinapftaleno-1-il)carboninoctahidro- pirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-etoxi-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C25H28 4O2, 416.53; m/z encontrada, 417.2 [M+H]+.
Ejemplo 78 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-(f2-(1 H-pirazol-1 - ¡DfenincarboniDoctahidro-pirroloP^-cIpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 39 y ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H24N6O3, 420.46; m/z encontrada, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (CDC ): 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.29 (m, 5H), 6.31 (br s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 3.90 - 3.64 (m, 7.8H), 3.61 - 3.41 (m, 2.2H), 3.40-3.05 (m, 3H), 2.95-2.65 (m, 3H).
Ejemplo 79 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(5-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil1octahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 23 y ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C22H23N5O2, 389.46; m/z encontrada, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb): 7.91 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.28 (s, 1 H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.29 (m, 6H).
Ejemplo 80 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(5-fenilisoxazol-4-il)carboninoctahidro- pirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 23 y ácido 5-fenil-isoxazol-4-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C22H23 5O2, 389.46; m/z encontrada, 390.2 [M+Hf. 1H NMR (CDC ): 8.37 (s, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1 H), 3.16 - 2.85 (m, 3H), 2.37 - 2.22 (s, 6H).
Ejemplo 81 f5-(2-isopropil-6-metil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in- (2-M .2.31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 20 y 4-cloro-2-isopropil-6-metil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H27N7O, 417.51 , m/z encontrada 418.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 3.97 - 2.85 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 6H).
Ejemplo 82 2-r(2-bromofenil)carbonin-5-(4,6-dimetilp¡rimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 con el uso de el Producto intermedio 23 y ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI) masa calculada para C19H2iBrN40, 401.31 ; m/z encontrada, 401.1 , 403.1 [M+H]+.
Ejemplo 83 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r2-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenillcarbonil) octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 2, MS (ESI) masa calculada para C21 H23N7O, 389.46; m/z encontrada, 374.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 1 1.6, 4.2 Hz, 1 H), 3.36 (br s, 1 H), 3.08 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 84 2-(4.6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-(r2-(2H-1.2.3-triazol-2-¡l)fenincarbon¡l) octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI) masa calculada para C21 H23N7O3, 421.46; m/z encontrada, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (br s, 1 H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.39 (s, 1 H), 3.93 - 3.79 (m, 5H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 1 1.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
Ejemplo 85 2-í5-n2-(4H-1.2.4-triazol-3-il)fenil1carbon¡l)hexahidrop¡rrolor3.4-c1p¡rrol- 2(1 H)-il1quinoxalina El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 35 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C23H21N7O, 411.47; m/z encontrada, 412.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.28 (s, 1 H), 8.1 1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 1 H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 3H).
Ejemplo 86: 2-r5-(r2-(4H-1.2.4-triazol-3-il)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1 H)-ill-l3-benzoxazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 28 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para ?^^? T?S, 400.43; m/z encontrada, 401.2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.15-8.02 (m 2H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.347-7.30(m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1 H), 7.17 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.05 - 6.98 (m, 1 H), 3.98 - 3.42 (m, 7H), 3.26 - 2.93 (m, 3H).
Ejemplo 87 2-(4-metilpirim¡din-2-il)-5-(r2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenincarbonil)octahidro-pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 27 y ácido 2-(4H- [1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C20H21 N7O, 375.55; m/z encontrada, 376.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.18 - 8.04 (m, 3H), 7.55.7.42 (m, 2H), 7.39 -7.33 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1 H), 3.05-2.98 (m, 1 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H).
Ejemplo 88: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-f(2-etoxifenil)carboninoctahidropirrolor314- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 con el uso de el Producto intermedio 23 y ácido 2-etoxibenzoico. MS (ESI) masa calculada para C2iH26N402, 366.46; m/z encontrada, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 1 1.5, 7.3 Hz, 1 H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 89 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r4-fluo octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-trifluorometil-4-fluorobenzoico. MS (ESI) masa calculada para C2oH2oF4N40, 408.4; m/z encontrada, 409.2 [M+H]+.
H NMR (CDCI3): 7.46 - 7.27 (m, 3H), 6.37 - 6.25 (m, 1 H), 4.01 -3.87 (m, 2H), 3.82-3.76 (m 1 H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.04-2.96 m, 1 H), 2.31 (s 6H).
Ejemplo 90 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(4-fluoronaftalen-1-il)carboninoctahidro- pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 4-fluoro-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C23H23FN4O, 390.45; m/z encontrada, 391.2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.16-8.10(m 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1 H), 7.63 -7.53 (m, 2H), 7.403-7.36(m, 1 H), 7.14 (dd, J - 10.2, 7.8 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.14-4.06 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 91 2-(4,6^imetilpir¡midin-2-il)-5- r2-(1-metiletinfenincarbonil}octahidro- pirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-isopropil-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H28 4O, 364.48; m/z encontrada, 365.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 6H).
Ejemplo 92 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(3-metoxi-2-metilfenil)carbonil1octahid pirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 3-metoxi-2-metil-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C21 H26 4O2, 366.47; m/z encontrada, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.19 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 1 1.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
Ejemplo 93 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilcarbonil)octahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido naftaleno-1 -carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C23H24N4O, 372.46; m/z encontrada, 373.2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.30 (s, 1 H), 4.11 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 1 1 .6, 7.6 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.17 -3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 (s, 6H).
Ejemplo 94 2-r5- 2-(4H-1,2.4-triazol-3-¡nfen¡ncarboniiyhexahidropirrolor3.4-clpirrol- 2(1 H)-il1-3-(trifluorometil)quinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 30 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H20F4N7O, 479.47; m/z encontrada, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 23.0, 15.0 Hz, 2H), 3.16-2.88 (m, 3H).
Ejemplo 95 2-metil-3-r5-fí2-(4H-1.2.4-triazol-3-iHfenincarbonil)hexahidropirrolor3.4- clpírrol-2(1 HHIIquínoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 29 y ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H23N7O, 425.49; m/z encontrada, 426.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.59-7.35 (m, 5H), 4.00-3.65 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.22 - 2.89 (m, 3H), 2.70 (s, 3H).
Ejemplo 96 2 6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ill-5-{r2-(4H-1,2,4-triazol-3- ihfenincarbonil octahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 31 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C21H20F3N7O, 443.43; m/z encontrada, 444.2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.37 -7.29 (m, 1 H), 6.17 (br s, 1 H), 3.92-3.39 (m, 7H), 3.15-2.90 (m 3H), 2.42 (s, 3H).
Ejemplo 97 2-r6-metil-2-(trifluorometil)pir¡midin-4-in-5-(r2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 31 y el Producto intermedio 2, MS (ESI) masa calculada para C21 H20F3N7O, 443.43; m/z encontrada, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.58 -7.49 (m, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.22 (br s, 1 H), 4.05 - 3.33 (m, 7H), 3.24 -2.91 (m, 3H), 2.45 (s, 3H).
Ejemplo 98 2-(r2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil)-5-í6-metil-2- (trifluorometil)p¡r¡midin-4-¡noctahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 31 y el Producto intermedio 12, MS (ESI) masa calculada para C21 H19F4N7O, 461.42; m/z encontrada, 462.1 [M+H]+.
H NMR (CDCI3): 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.10 (m, 1 H), 6.30-6.20 (br m, 1 H), 4.07 - 3.52 (m, 6H), 3.42 - 3.02 (m, 4H), 2.47 (d, J = 19.9 Hz, 3H).
Ejemplo 99 2-(r4-fluoro-2-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenillcarbonil)-5-r6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-¡noctahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 31 y el Producto intermedio 4, MS (ESI) masa calculada para C2i H19F4N70, 461.42; m/z encontrada, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.76 (br s, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.22 (br s, 1 H), 4.05 - 3.32 (m, 7H), 2.98 (dd, J = 40.7, 34.8 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H).
Ejemplo 100 2-(6-metilpirazin-2-il)-5-(r5-metil-2-(2H-1,2.3-triazol-2 il)fen¡ncarbonil> octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 8 y 2-cloro-6-metil-pirazina. MS (ESI): masa calculada para C21H23N7O, 389.46; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.53 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1 H), 3.94 - 3.83 (m, 1 H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1 H), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Ejemplo 101 2-(3,6-dimetilpirazin-2-il)-5-(r2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2- ¡Qfenillcarbonil) octahidropirrolof3,4-clpirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 12, MS (ESI): masa calculada para C21 H22FN70, 407.45; m/z encontrada 408.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 3.97 - 3.90 (m, 1 H), 3.86 - 3.40 (m, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1 H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.39 -2.33 (m, 3H).
Ejemplo 102 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(5-metil-2-pirimidin-2-ilfen octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C24H26N6O, 414.51 ; m/z encontrada 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.74 (d, J = 4.9, 2H), 8.20 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 7.10 - 7.03 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 103 2-(3,6-d¡metilpirazin-2-il)-5-r(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbon¡n octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto Intermedio 34 y ácido 5-metil-2-pirimidin-2- il-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C24H26N6O, 414.51; m/z encontrada 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.9, 2H), 8.22 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (t, J = 4.8, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.96- 2.86 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 104 2-(3.6-dimetilpiraz¡n-2-il)-5-(f4-fluoro-2-(2H-1.2,3-triazol-2- ¡Dfenillcarbonil) octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 4, MS (ESI): masa calculada para C2iH22FN70, 407.45; m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.83 - 7.72 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.5, 7.8, 2.5, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.82 -3.74 (m, 1 H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 105 2-(4.6-dimetilp¡rimid¡n-2-¡n-5-fr5-vodo-2-(2H-1.2.3-triazol-2-infenil1 carbonil)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 12, MS (ESI): masa calculada para C21 H22IN7O, 515.36; m/z encontrada 516.1 [M+H]\ 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.80 (m, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 2.85 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 106 4-r5-(r2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil>hexahidropirrolor3.4- clpirrol-2(1H)-¡n-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 36 y el Producto intermedio 12, MS (ESI): masa calculada para C22H22F4N8O, 490.47; m/z encontrada 491.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.89 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.44 (m, 1 H), 7.19 - 7.10 (171, 1H), 6.01 - 5.74 (m, 1H), 4.10 - 2.86 (m, 16H).
Ejemplo 107 r5-(4.6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3.4-c1pirrol-2-in-(2- fluoro-6-n.2,31triazol-2-¡l-fenil)-metanona.
Método A: [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona. A un matraz de fondo redondo de 3 I, de 3 cuellos, equipado con una línea de nitrógeno, sonda termopar, manta de calentamiento, condensador de reflujo, agitador mecánico, y depurador de NaOH ac. 1 N se añadió ácido 2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico (Producto intermedio 12, 120.98 g, 75 % en peso, 90.74 g real, 438 mmol) y tolueno (1 I). La mezcla se calentó hasta 50 °C por 1 h con agitación. Después la mezcla se enfrió hasta 25 °C y se añadió cloruro de tionilo (47.9 mi, 657 mmol). La mezcla se calentó nuevamente hasta 50 °C y se mantuvo por 1 h. Durante este tiempo, en un reactor separado de 5 I con camisa equipado con un agitador mecánico y sonda termopar se añadió tolueno (600 mi), carbonato sódico acuoso (185.7 g, 1.75 mol en 1.6 1 de agua), y 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol*HOAc (Producto intermedio 23, 122 g, 438 mmol). La mezcla bifásica se enfrió hasta 0 °C. Después de enfriar hasta 0 °C, la suspensión acuosa original se vertió a través de un filtro y sobre la mezcla bifásica agitada de amina y carbonato sódico acuoso. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol'HOAc (4 g, 14 mmol) adicional y la mezcla se agitó por 30 minutos adicionales. Al final de este periodo, las capas se separaron y se añadieron 100 mi de metanol a la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró hasta un sólido blanco. Este sólido se tomó en etanol (1.4 I) y se calentó hasta 77 °C. La mezcla se enfrió después hasta 55 °C y se sembró con el material previamente cristalizado. (Nota: las semillas se generaron a partir de mezclar el producto inicial en 2-propanol a temperatura ambiente [100 mg/ml]). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente a una tasa de 5 °C por hora. Después de agitar a temperatura ambiente por 14 h, la mezcla se filtró y se secó para proporcionar el producto final como un sólido cristalino blanco (136.84 g, 74 %).
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.88 - 7.78 (m, 1.78H), 7.75 - 7.69 (s, 1.22H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1 H), 6.30 - 6.28 (m, 1H), 4.03 -3.48 (m, 7H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 - 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 6H). MS (ESI) masa calculada para C21 H22FN7O, 407.19; m/z encontrada, 408 [M+H]+. Anal, caled, para C2iH22FN70 C, 61.90, H, 5.44, N, 24.06; encontrado C, 61.83, H, 5.42, N, 24.08.
Método B: ETAPA A: Un reactor EasyMax de una pieza se equipó con un agitador mecánico, una sonda termopar, un condensador de reflujo y un depurador de NaOH. Al reactor se añadió ácido 2-fluoro-6-triazol-2-il benzoico (15.01 g, 72.5 mmol) y tolueno (150.0 g), y después se añadió N,N dimetilformamida (0.06 g, 0.26 mmol), la reacción se mantuvo a 20 °C antes de la adición de cloruro de tionilo (11.31 g, 94.1 mmol) a través de una bomba de jeringa. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C por 15 minutos y, después, se agitó a esa temperatura por 1.5 horas. La mezcla se calentó después hasta 55 °C y 20.4 g de solvente se diluyeron al vacío para dar 139.4 g de solución cloruro ácido la cual se usó como está en la Etapa C más abajo.
Etapa B. En un reactor de 500 mi con camisa equipado con un agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo se cargó con 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de bis-HCI (21.01 g, 72.1 mmol) y tolueno (60.1 g) y la suspensión acuosa se agitó a 0 °C. Después, se disolvió carbonato sódico (30.6 g, 288.7 mmol) separadamente en agua (151.5 g) y, después, se añadió a la suspensión acuosa durante 15 minutos para dar la solución de amina cruda la cual se usó directamente en la Etapa C.
Etapa C. A la solución de amina cruda de la Etapa B en un reactor de 500 mi mantenido a 0 °C se añadió la solución de cloruro ácido crudo de la Etapa 1 y la reacción se mantuvo a 0 °C por otros 15 minutos y, después, se calentó hasta 30 °C durante 30 minutos. Durante este tiempo el producto comenzó a precipitar y la capa acuosa formó una suspensión acuosa. La reacción se enfrió después hasta 20 °C por 30 minutos y se agitó a esta temperatura toda la noche. La mezcla se calentó después hasta 75 °C durante 40 minutos y se agitó por 35 minutos. La agitación se detuvo y después de 30 minutos se eliminó la capa acuosa. Después, a la capa orgánica se añadió agua (90.0 g) y la mezcla se agitó por 20 minutos a 75 °C y, después, el agitador se detuvo nuevamente. Después de 10 minutos la capa acuosa se eliminó. A la capa orgánica restante se añadió agua (90.0 g) y la mezcla se agitó nuevamente a 75 °C por 15 minutos, antes de que el agitador se detuviera nuevamente, y después de 10 minutos la capa acuosa se elimino nuevamente. Después, se realizó la destilación de la solución de tolueno restante (a 75 °C, 35 kPa (350 mbar)) para eliminar 70 mi de solvente. La solución restante se enfrió después hasta 50 °C, y se agitó por 20 minutos antes de la adición del Ejemplo 107 (0.04 g, cristales de semilla para comenzar la cristalización). Después, la reacción se agitó a 50 °C por 1.5 horas, la suspensión delgada se enfrió después hasta 30 °C durante 1 hora y después se enfrió hasta 0 °C durante 1 hora. Después de 90 minutos, el producto se aisló por filtración por succión, la torta del filtro se lavó con ciclohexano (75 g), después, se lavó con agua (85.0 g) y la torta del producto húmeda se secó al vacío a 55 °C toda la noche para dar el compuesto del título (25.21 g, 83 %), la pureza se evaluó por HPLC (99.3 %, 99.6 %, y 99.3 % área (a 254, 235, y 280 nm, respectivamente).
Etapa D: el producto de la Etapa C (20.0 g, 48.9 mmol) se añadió a un reactor EasyMax de una pieza y, después, se añadió carbón vegetal activado (Norit CN1 , 2.00 g), etanol (120.0 g) y 2-propanol (20.0 g). La mezcla se calentó hasta 85 °C durante 30 minutos, después, se agitó por 45 minutos, y después se enfrió hasta 75 °C durante 15 minutos. La mezcla se filtró después mediante un filtro de fibra de vidrio, el filtro se lavó con 2-propanol (20.0 g) que se calentó previamente hasta 70 °C, después, los filtrados se colocaron en un reactor con camisa de 500 mi equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y termómetro y se calentaron hasta 85 °C, se agitaron por 5 minutos, se enfriaron hasta 55 °C durante 20 minutos y, después de 10 minutos a 55 °C, se añadió una suspensión del Ejemplo 107 (0.02 g) en 2-propanol (0.20 g). La suspensión delgada resultante se agitó a 55 °C por 1 hora, después, se enfrió hasta 45 por 1 hora y se agitó por 30 minutos antes de que esta se enfriara hasta 0 °C por 3 horas y se agitó a esa temperatura toda la noche. Después de 13 horas, el producto se aisló por filtración por succión, la torta del filtro se lavó a través del reactor con 2-propanol (40.0 g, a 10 °C) para proporcionar la torta de producto húmeda la cual se secó al vacío a 60 °C toda la noche para dar el compuesto del título (18.18 g, 91.3 %) como un sólido cristalino blanco hasta blanco hueso. La pureza se evaluó por HPLC (99.7 %, 99.8 %, y 99.6 % área (a 254, 235, y 280 nm, respectivamente). Los ensayos para los solventes residuales mostraron lo siguiente: etanol 1089 ppm, 2-propanol 348 ppm, tolueno 202 ppm, ciciclohexano <20 ppm.
Ejemplo 108 N,N-d¡metil-4-(5-r(5-metil-2-pirimid¡n-2-ilfenil)carbon¡nhexahidropirrolo r3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-2 -amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 36 y ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C25H26F3N7O, 497.53; m/z encontrada 498.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.67 (dd, J = 20.0, 4.9, 2H), 8.20 (d, J = 10.1 , 1 H), 7.34 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 - 7.15 (m, 1 H), 7.13 - 7.03 (m, 1 H), 5.85 (br s, 1H), 3.98 - 2.83 (m, 16H), 2.42 (s, 3H).
Ejemplo 109 4 5-r(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carboninhexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1 H)-il -N.N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 36 y el Producto intermedio 13, MS (ESI): masa calculada para C24H23F4N7O, 501.49; m/z encontrada 502.0 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.70 (d, J = 4.9, 2H), 8.38 - 8.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.86 (br s, 1 H), 4.06 - 2.78 (m, 16H).
Ejemplo 110 4-r5-(r5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenil1carbonil>hexahidropirrolor3,4- c1pirrol-2(1 H)-il1-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 36 y el Producto intermedio 1 , MS (ESI): masa calculada para C22H22F4N8O, 490.46; m/z encontrada 490.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.00 - 7.92 (m, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.1 1 (m, 1 H), 5.87 (br s, 1 H), 3.96 - 2.87 (m, 16H).
Ejemplo 111 r5-(2-dimetilamino-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolor3,4- c1pirrol-2-¡n-(4-fluoro-2-ri,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 36 y el Producto intermedio 4, MS (ESI): masa calculada para C22H22F4N8O, 490.46; m/z encontrada 490.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.07 (m, 1 H), 5.87 (br s, 1 H), 4.04 - 2.79 (m, 16H).
Ejemplo 112 2-f(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonin-5-r6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-inoctahidropírrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 31 y ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C24H23 3N6O, 468.48; m/z encontrada 469.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.80 - 8.68 (m, 2H), 8.27 - 8.13 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.04 (m, 1 H), 4.15 -2.80 (m, 10H), 2.56 - 2.30 (m, 6H).
Ejemplo 113 2-r(5-fluoro-2-pir¡midin-2-¡lfenil)carbon¡n-5-(4-fenilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y el Producto intermedio 13, MS (ESI): masa calculada para C^/H FNeO, 466.52; m/z encontrada 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 8.72 - 8.66 (m, 2H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 7.10 - 7.06 (m, 1 H), 7.01 - 6.98 (m, 1 H), 6.87 (br s, 1 H), 4.05 - 3.50 (m, 7H), 3.31 - 2.98 (m, 3H).
Ejemplo 114 2-(r5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenincarbonil)-5-r6-metil-2- (trifluorometinpirimidin-4-¡noctahidropirrolor3.4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 21 y 4-cloro-6-metil-2-trifluorometil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C21 H19F4N7O, 461.42; m/z encontrada 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.04 - 7.87 (m, 1 H), 7.81 - 7.63 (m, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 1 H), 7.17 - 7.08 (m, 1 H), 6.31 - 6.03 (m, 1 H), 4.13 -2.84 (m, 10H), 2.44 (s, 3H).
Ejemplo 115 r5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(5- fluoro-2-ri,2.31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 21 y 4-cloro-2,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C2iH22FN70, 407.45, m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3) 7.97 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1 H), 7.16 - 7.10 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 3.95 - 2.88 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 116 4-(5-r(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1hexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1H)-il)-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 36 y el Producto intermedio 14. MS (ESI): masa calculada para C24H23F4N7O, 501.49; m/z encontrada 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.86 - 8.63 (m, 2H), 8.22 - 8.05 (m, 1H), 7.56-7.40 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.03-5.73 (m, 1H), 4.19-2.90 (m, 16H).
Ejemplo 117 2-r(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbon¡n-5-r6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-¡noctahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 31 y el Producto intermedio 14. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472.45; m/z encontrada 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.21 - 8.01 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.36 -6.04 (m, 1H), 4.19-2.93 (m, 10H), 2.60-2.29 (m, 3H).
Ejemplo 118 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenin carbonil)octahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 1 . MS (ESI): masa calculada para C2i H22F 70, 408.45; m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 Hz, CDCI3): 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.08 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 119 N,N.6-trimetil-2-r5-(r2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenillcarbon¡nhexahidro pirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-inpirimidin-4-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetilamina. MS (ESI): masa calculada para C22H26N8O, 418.50; m/z encontrada 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.02 - 7.94 (m, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.76 -3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1 H), 3.50 - 3.42 (m, 1 H), 3.40 - 3.29 (m, 1 H), 3.04 (s, 6H), 3.01 - 2.80 (m, 3H), 2.24 (s, 3H).
Ejemplo 120 N.N.4-trimetil-6-r5-(í2-(2H-1,2.3-triazol-2-infenincarbonil)hexahidro pirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il1pirimidin-2 -amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y (4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-dimetilamina. MS (ESI): masa calculada para C22H26N8O, 418.50; m/z encontrada 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.51 - 5.39 (m, 1 H), 3.91 -2.85 (m, 19H).
Ejemplo 121 N,N-dimetil-4-r5-(r2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenincarbonil)hexahidropirrolo r3,4-c1pirrol-2(1 H)-¡n-6-(trifluorometil)pirimidin-2 -amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y (4-cloro-6- trifluorometil-pirimidin-2-il)-dimetil-amina. MS (ESI): masa calculada para C22H23F3N8O, 472.47; m/z encontrada 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3: 8.02 - 7.95 (m, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1 H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 5.97 - 5.75 (m, 1 H), 3.99 - 2.80 (m, 16H).
Ejemplo 122 2-(2.6-dimetilpirimidin-4-il)-5-([2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)feriillcarbon¡l} octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 4-cloro-2,6- dimetil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C2iH23 70, 408.45; m/z encontrada 389.46 [M+Hf; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 3H), 6.01 - 5.85 (m, 1 H), 3.99 - 2.86 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 123 r5-(3.6-dimetil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-cTpirrol-2-¡n-(5-metil-2- n.2.31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 19 y 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina. MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O, 413.49, m/z encontrada 404.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3) 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 3.92 - 3.85 (m, 1 H), 3.80 - 3.72 (m, 1 H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1 H), 3.45 - 3.23 (m, 1 H), 3.04 -2.78 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 124 2-r5- r5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3,4- c1pirrol-2(1 H)-in-N,N.6-trimetilpirimidin-4-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 21 y (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetilamina. MS (ESI): masa calculada para C22H25FN8O, 435.49; m/z encontrada 437.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 - 7.93 (m, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1 H), 7.15 - 7.12 (m, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1 H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 9H), 2.24 (s, 3H).
Ejemplo 125 2-(5-metoxipiridin-2-il)-5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carbon¡noctahidropirrolo r3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-5-metoxi-piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H23N3O2S, 405.52; m/z encontrada 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.88 (d, J = 2.7, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 -6.88 (m, 1H), 6.30- 6.13 (m, 1H), 3.94-2.47 (m, 13H).
Ejemplo 126 2-r(2-etoxinaftalen-1-il)carbonill-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidro pirrolor3.4-c|pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 2-etoxi-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para 029^8^02, 464.57; m/z encontrada 465.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.42-8.33 (m, 1H), 8.14-7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.61 (m, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.18 (m, 3H), 7.01 -6.95 (m, 1H), 4.31-2.91 (m, 12H), 1.49-1.23 (m, 3H).
Ejemplo 127 2-(f5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2- inoctahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 19 y 2-cloro-4-fenil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C26H25N7O, 451.53; m/z encontrada 452.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.43 - 8.32 (m, 1 H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1 H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.01 - 6.96 (m, 1 H), 4.09 - 2.87 (m, 10H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 128 (4-cloro-2-n,2131triazol-2-il-fenil)-r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro- pirrolor3,4-c1pirrol-2-il1-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 6 y 2-cloro-4-6-dimetilpirimidina. MS (ESI): masa calculada para C21 H22CIN7O, 423.91 ; m/z encontrada 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.03 (t, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 129 2-(4.6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-(r5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-infenil1 carbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 19 y 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O3, 435.49; m/z encontrada 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.85 (d, J = 8.3, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.99 - 3.60 (m, 10H), 3.57 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 130 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenill carbonil)octahidropirrolof3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 19 y 2-cloro-4-6-dimetilpirimidina. MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O, 403.49; m/z encontrada 404.2 [M+Hf.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.84 (d, J = 8.3, 1 H), 7.72 (br s, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1 H), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 -3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.81 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 131 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-(r2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil)octahidro pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y el Producto intermedio 2, MS (ESI): masa calculada para C25H23N7O, 437.50; m/z encontrada 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.46 - 8.31 (m, 1 H), 8.21 - 7.91 (m, 3H), 7.82 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 6H), 7.01 - 6.97 (m, 1 H), 4.04 -3.31 (m, 7H), 3.17 - 2.86 (m, 3H).
Ejemplo 132 2-(4,6-dimetilp¡rimidin-2-il)-5-(r5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4- incarbonil)octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 18 y 2-cloro-4-6-dimetilpirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H24FN5OS, 437.54; m/z encontrada 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.50 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 - 7.23 (m, 1 H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1 H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 -2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 133 2-r(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil1-5-r6-(trifluorometil)piridin-2-¡noctahidro pirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-trifluorometil-piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N3OS, 443.49; m/z encontrada 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.62 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 6.37 (s, 1 H), 4.01 - 2.47 (m, 10H).
Ejemplo 134 2-(6-metilpir¡din-2-il)-5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carbon¡noctahidrop¡rrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-6-metil-piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H23N30S, 389.52; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (4Q0 MHz, CDCI3): 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.45 - 7.10 (m, 6H), 7.07 - 6.91 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 7.2, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.96 - 2.57 (m, 10H), 2.38 (s, 3H).
Ejemplo 135 2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-(2H-1.2,3-triazol-2- iMfenilIcarboniDoctahidro pirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C20H21 N7O, 375.43; m/z encontrada 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.17 (d, J = 5.0, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1 H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.40 (d, J = 5.0, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 3H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 136 2-(4-metilpiridin-2-il)-5-r(2 iofen-2-ilfenil)carboninoctahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4-metil-piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H23N3OS, 389.52; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.00 (d, J = 5.2, 1 H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.1 1 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 5.2, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 3.98 - 2.59 (m, 10H), 2.27 (s, 3H).
Ejemplo 137 2-(6-metoxipiridin-2-il)-5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carbon¡noctahidro pirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cioro-6-metoxi-piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H23N3O2S, 405.52; m/z encontrada 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 7.6, 1 H), 5.77 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.71 - 2.59 (m, 10H).
Ejemplo 138 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-f(2-tiofen-2-ilfenil)carbon¡noctahidro pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-4,6-dimetox¡-piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H24N4O3S, 436.54; m/z encontrada 437.2 [M+Hf.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 7.5, 1 H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (br s, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 3.97 - 2.60 (m, 16H).
Ejemplo 139 2-(5-r(2-tiofen-2-ilfenil)carboninhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il - 1 ,3-benzoxazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): masa calculada para C24H21 N3O2S, 415.52; m/z encontrada 416.1 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.83 - 6.68 (m, 11 H), 4.20 - 2.47 (m, 10H).
Ejemplo 140 2-r(2-tiofen-2-ilfenil)carbonin-5-r3-(trifluorometil)pirid¡n-2-¡noctahidro pirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 37 y 2-cloro-3-trifluorometil- piridina. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N3OS, 443.49; m/z encontrada 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.8, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (br s, 1 H), 6.71 (dd, J = 7.7, 4.7, 1 H), 3.98 - 2.54 (m, 10H).
Ejemplo 141 r5-(4-fenil-p¡rimidin-2-¡n-hexahidro-p¡rrolor3.4-c1pirrol-2-in-r2-(4H- n,2,41triazol-3-¡l)-fenin-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C25H23N7O, 437.50; m/z encontrada 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12.43 (br s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.08-7.91 (m, 3H), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 7.39 -7.31 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.28 - 2.89 (m, 3H).
Ejemplo 142 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-(r5-(2-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4- il1carbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 18 y 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H24FN5O3S, 469.54; m/z encontrada 470.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.47 (td, J = 7.6, 1.7, 1 H), 7.32 -7.24 (m, 1 H), 7.17 - 7.1 1 (m, 1 H), 7.10 - 7.03 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.94 -3.78 (m, 8H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.8, 4.3, 1 H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 11.4, 5.4, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H).
Ejemplo 143 2-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)-5-(r2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil) octahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H21N7OS, 443.53; m/z encontrada 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.35 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.56-7.38 (m, 4H), 7.18-7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J= 5.2, 1H), 4.00-3.35 (m.7H), 3.13-2.89 (m, 3H).
Ejemplo 144 2-r5-fr2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenincarbonil)hexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1 H)-il1-1 ,3-benzoxazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): masa calculada para C22H20 6O2, 400.44; m/z encontrada 401.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 3H).
Ejemplo 145 2-(5-r(2-etoxinaftalen-1 -il)carbon¡Mhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)- ¡Dquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso de 2-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-quinoxalina (Producto intermedio 35) y ácido 2-etoxi-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C27H26N402, 438.53; m/z encontrada 439.2 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.32 (d, J = 16.4, 1 H), 7.95 - 7.55 (m, 6H), 7.52 - 7.17 (m, 4H), 4.34 - 2.94 (m, 12H), 1.49 - 1.19 (m, 3H).
Ejemplo 146 2-(5-r(5-fluoro-2-pirimidin-2-¡lfenil)carbon¡nhexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1 H)-il)quinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 13. MS (ESI): masa calculada para C25H21FN6O, 440.48; m/z encontrada 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.71 (d, J = 4.9, 2H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 3H).
Ejemplo 147 2-f6-etoxipiridin-2-il)-5- 2-(2H-1,2.3-triazol-2-il)fenil1carbonil octahidro pirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-6-etoxipiridina. MS (ESI): masa calculada para C22H24N6O2, 404.47; m/z encontrada 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.00 (d, J = 7.7, 1H), 5.83 (d, J = 7.9, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.11 -2.86 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1,3H).
Ejemplo 148 2-r(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1-5-r4-(trífluorometil)pírim inoctahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 33 y el Producto intermedio 13. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 459.42; m/z encontrada 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.74 (d, J = 4.9, 2H), 8.60 - 8.28 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 6.84 - 6.75 (m, 1 H), 4.03 - 2.97 (m, 10H).
Ejemplo 149 2-r5-(r2-(2H-1.2,3-tr¡azol-2-il)fenil1carbonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1 H)-inquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloroquinoxalina. MS (ESI): masa calculada para C23H21N7O, 411.47; m/z encontrada 412.2 [M+H]+. 1H NMR (400 Hz, CDC ): 8.31 (s, 1H), 8.01 -7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.32 (m, 5H), 4.01 - 3.35 (m, 7H), 3.22 - 2.98 (m, 3H).
Ejemplo 150 2-r(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonin-5-(4-metoxipirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 32 y el Producto intermedio 13. MS (ESI): masa calculada para C22H21FN6O2, 420.45; m/z encontrada 421.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.73 (d, J = 4.9, 2H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.6, 1H), 8.06 (d, J= 5.7, 1H), 7.23-7.02 (m, 3H), 6.01 (d, J= 5.7, 1H), 4.01 - 3.43 (m, 10H), 3.23 - 2.90 (m, 3H).
Ejemplo 151 2-(4-furan-2-ilpirimidin-2-in-5-(r2-(2H-1,2,3-triazol-2-infenillcarbonil) octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-4-furan-2-il-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H21N7OS, 427.47; m/z encontrada 428.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.80-7.37 (m, 6H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J= 5.1, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 3.99 - 3.30 (m, 7H), 3.12 - 2.91 (m, 3H).
Ejemplo 152 2-(5-fluoropirid¡n-2-¡l)-5-fr2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil)octahidro pirrolor3,4-c1p¡rrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2,5-difluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C2oHi9FN60, 378.41 ; m/z encontrada 379.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.03 (d, J = 3.0, 1 H), 7.99 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.73 (br s, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 9.1 , 3.3, 1 H), 3.95 - 3.84 (m, 1 H), 3.77 - 3.24 (m, 6H), 3.13 - 2.89 (m, 3H).
Ejemplo 153 2-(r2-(2H-1 ,2.3-triazol-2-¡l)fen¡l1carbonil)-5-r4-(trifluorometil)pirim¡din-2- inoctahidropirrolor3,4-clp¡rrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C20H18F3 7O, 429.40; m/z encontrada 430.1 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.58 - 8.40 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.75 (br s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.9, 1 H), 3.99 - 3.29 (m, 7H), 3.19 - 2.91 (m, 3H).
Ejemplo 154 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-(r2-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenillcarbonil> octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 32 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H21 N7O, 391 .44; m/z encontrada 392.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.16 - 7.92 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 5.8, 1 H), 4.02 - 3.33 (m, 10H), 3.20 -2.83 (m, 4H).
Ejemplo 155 2-(3,6-dimetilp¡razin-2-il)-5-(r2-(2H-1.2.3-triazol-2-infenillcarbonil octa hidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina. MS (ESI): masa calculada para C20H21 N7O2, 391.44; m/z encontrada 390.2 [M+Hf. 1H NMR (400 Hz, CDCI3): 8.00 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.88 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.39 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 12.6, 7.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 10.7, 7.5, 1 H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 5.1 , 1 H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 156 2-(4-metoxipirimidin-2-¡n-5-fr2-(2H-1. 2.3-triazol-2-M)fenillcarboniiyocta hidropirrolor3.4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): masa calculada para C20H21 N7O2, 391.43; m/z encontrada 392.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.08 - 8.03 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.00 (d, J = 5.7, 1 H), 3.97 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 2.89, (m, 3H).
Ejemplo 157 2-(r5-cloro-2-(2H-1,2.3-triazol-2-il)fenil1carbonil -5-(4,6-dimetilpirimidin- 2-il)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso, del Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 9. MS (ESI): masa calculada para C21 H22CIN7O, 423.91 ; m/z encontrada 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.95 (d, J = 8.7, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.3, 1 H), 7.40 (d, J = 2.3, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.29 (m, 2H), 3.1 1 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 158 2- 4-fluoro-2-(2H-1.2.3-triazol-2-¡hfenillcarbonil)-5-(6-metilpirazin-2- il)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 22 y 2-cloro-6-metil-pirazina. MS (ESI): masa calculada para C2oH2oF 70, 393.43; m/z encontrada 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.8, 1 H), 7.17 - 7.10 (m, 1 H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 3.53 - 3.29 (m, 3H), 3.18 - 2.88 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
Ejemplo 159 2-(r4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenincarbonil)-5-(4-metoxipirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 22 y 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): masa calculada para C20H20FN7O2, 409.43; m/z encontrada 388.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.06 (d, J = 5.7, 1 H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 5.7, 1 H), 4.00 - 3.81 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 20.4, 8.4, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1 H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 2.84 (m, 3H).
Ejemplo 160 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-(í4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenil1 carbonil)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 22 y 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI): masa calculada para C21H22FN7O3, 439.45; m/z encontrada 440.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.86 - 7.66 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 3.98 - 3.77 (m, 8H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1 H), 3.50 - 3.29 (m, 2H), 3.09 - 2.84 (m, 3H).
Ejemplo 161 r5-(4,6-dimetil-pirimid¡n-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-¡n-(5- metoxi-2-ri.2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 10. MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O2, 419.49; m/z encontrada 420.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.85 (d, 1 H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1 H), 6.94 - 6.88 (m, 1 H), 6.27 (s, J = 20.0, 1 H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.73 - 3.25 (m, 5H), 3.08 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 6H).
Ejemplo 162 (2-fluoro-6-n .2.31triazol-2-il-fenin-r5-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro- pirrolor3,4-c1pirrol-2-¡n-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 12 y 2-cloro-4-metoxipirim¡dÍna. MS (ESI): masa calculada para C20H20FN7O2, 409.42; m/z encontrada 410.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.10 - 8.01 (m, 1 H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 - 7.41 (m, 1 H), 7.19 - 7.06 (m, 1 H), 6.03 - 5.97 (m, 1 H), 4.02 - 3.46 (m, 10H), 3.33 - 3.20 (m, 1 H), 3.16 - 2.88 (m, 2H).
Ejemplo 163 6-cloro-2-f5-r(2,4-dimetoxifenil)carbon¡nhexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1H)-ilM.3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 40 y ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H22CIN303S, 443.96; m/z encontrada 444.2 [M+H]\ Ejemplo 164 2-(bifenil-2-¡lcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3,4 clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C29H26N40, 446.56; m/z encontrada, 447.3 [M+H]+.
Ejemplo 165 2-(5-r(2.6-dimetoxifenil)carbon¡nhexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)- iDquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) masa calculada para C23H24N4O3, 404.47; m/z encontrada, 405.3 [M+H]+.
Ejemplo 166 2-r(2,6-dimetoxifenil)carbonin-5-(4-fenilpirim¡din-2-il)octahidropirrolo r3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) masa calculada para C25H26N403, 430.51 ; m/z encontrada, 431.2 [M+H]+.
Ejemplo 167 2-r(2,4-dimetoxifenil)carbonil1-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo r3,4-dpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI) masa calculada para 025^6^03, 430.51 ; m/z encontrada, 431.2 [M+H]+.
Ejemplo 168 2-r5-(bifenil-2-¡lcarbon¡nhexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)- illquinoxalina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 5 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) masa calculada para C27H24 4O, 420.52; m/z encontrada, 421.3 [M+H]+.
Ejemplo 169 2-r5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)-ill-1 ,3- benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-benzotiazol. MS (ESI) masa calculada para C26H23 3OS, 425.56; m/z encontrada, 426.2 [M+H]+.
Ejemplo 170 2-(5-r(2,4-d¡metoxifenincarboninhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)-4- metilquinolina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-4-metil-quinolina. MS (ESI) masa calculada para C25H27N3O3, 417.51 ; m/z encontrada, 418.3 [M+H]+.
Ejemplo 171 2-(5-r(2,4-dimetoxífenil)carboninhexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)- metoxi-1 ,3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-6-metox¡-benzotiazol. MS (ESI) masa calculada para C23H25N3O4S, 439.54; m/z encontrada, 440.2 [M+H]+.
Ejemplo 172 2-(5-r(2,4-dimetoxifenil)carboninhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)-6- metil-1 ,3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-6-metil-benzotiazol. MS (ESI) masa calculada para C23H25N3O3S, 423.54; m/z encontrada, 424.2 [M+H]+.
Ejemplo 173 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(6-metilpiridin-2-il)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-6-metil-piridina. MS (ESI) masa calculada para C25H25N43O, 383.5; m/z encontrada, 384.3 [M+H]+.
Ejemplo 174 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C24H24N4O, 384.49; m/z encontrada, 385.2 [M+Hf.
Ejemplo 175 2-r5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-¡nqu¡nolina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-quinoleina. MS (ESI) masa calculada para C28H25N3O, 419.53; m/z encontrada, 420.3 [M+H]+.
Ejemplo 176 2-r5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-¡n-6-fluoro- 1 ,3-benzotiazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-6-fluoro-benzotiazol. MS (ESI) masa calculada para C26H22FN3OS, 443.55; m/z encontrada, 444.2 [M+H]+.
Ejemplo 177 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidropirrolor3,4- clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI) masa calculada para C24H24N4O2, 400.48; m/z encontrada, 401.2 [M+H]+.
Ejemplo 178 2-r5-(bifenil-2-¡lcarbonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-ill-4- metilquinolina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-4-metil-quinolina. MS (ESI) masa calculada para C29H27N3O, 433.56; m/z encontrada, 434.3 [M+H]+.
Ejemplo 179 (214-dimetoxi-fenil)-r5-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): masa calculada para C20H24N4O4, 384.43; m/z encontrada 385.2 [M+Hf.
Ejemplo 180 (5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolor3.4-c1pirrol-2-il)-(2-metoxi-fenil)- metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 28 y ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C21 H21 N3O3, 363.42; m/z encontrada 364.2 [M+H]+.
Ejemplo 181 (2-piridin-3-il-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-cTpirrol-2-i metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 2-piridin-3-il-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C26H23 5O, 421.51 ; m/z encontrada 422.3 [M+H]+.
Ejemplo 182 r5-(4.6-dimetil-pirimidin-2-in-hexahidro-pirrolor3^-c1p¡rrol-2-¡n 2-(1 H- imidazol-2-il)-fenin-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-(1 H-imidazol-2-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H24N6O, 388.47; m/z encontrada, 398.2 [M+H]+.
Ejemplo 183 (5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-il)-(2,4-dimetoxi- fenih-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 28 y ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H23 3O4, 393.45; m/z encontrada 394.2 [M+H]+.
Ejemplo 184 (5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-il)-bifenil-2-¡l- metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): masa calculada para C26H23N3O2, 409.49; m/z encontrada 410.2 [M+H]\ Ejemplo 185 (2,4-dimetoxi-fenilH5-(6-metil-piridin-^ 2-in-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-6-metil-piridina. MS (ESI): masa calculada para C21 H25N3O3, 367.45; m/z encontrada 368.3 [M+H]+.
Ejemplo 186 (2,4-dimetoxi-fenil)-r5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4- c|pirrol-2-il1-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 38 y 2-cloro-4-metilpirimidina. MS (ESI): masa calculada para C20H24FN4O3, 368.43; m/z encontrada 369.3 [M+H]+.
Ejemplo 187 bifenil-2-il-r5-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-hexahidro-pirrolof3,4-c1pirrol-2- ¡?-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-6-metox¡-benzotiazol. MS (ESI): masa calculada para C27H25N3O2S, 455.57; m/z encontrada 456.2 [M+H]+.
Ejemplo 188 bifenil-2-il-r5-(6-metil-benzotiazol-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2- ill-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 17 y 2-cloro-6-metil-benzotiazol. MS (ESI): masa calculada para C27H25N3OS, 439.57; m/z encontrada 440.2 [M+H]+.
Ejemplo 189 r5-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-in-(2,6- dimetoxi-feniO-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 40 y ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H22CIN3O3S, 443.96; m/z encontrada 444.2 [M+H]+.
Ejemplo 190 bifenil^-il-rS-te-cloro-benzotiazol^-iD-hexahidro-pirrolors^-clpirrol^- ill-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 40 y ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C26H22CIN303S, 459.99; m/z encontrada 460.2 [M+H]+.
Ejemplo 191 (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il)- metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para 023^4^03, 404.47; m/z encontrada 405.3 [M+H]+.
Ejemplo 192 f5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-il)-(2,6-dimetoxi- feniQ-metanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 41 y 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): masa calculada para C22H23N3O4, 393.45; m/z encontrada 394.2 [M+H]+.
Ejemplo 193 (4'-metil-bifenil-2-il)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il)- metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 4'-met¡l-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C28H26N4O, 434.55; m/z encontrada 435.3 [M+H]+.
Ejemplo 194 (5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il)-(4'-trifluorometil- bifenil-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C28H23F3N4O, 488.50; m/z encontrada 489.2 [M+H]+.
Ejemplo 195 (4'-metil-bifenil-2-il)-r5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4- c1pírrol-2-il1-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 4'-metil- bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C30H28N4O, 460.58; m/z encontrada 461.3 [M+H]+.
Ejemplo 196 r5-(4-fenil-pirimidin-2-íl)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(4'- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C3oH53F3N40, 514.56; m/z encontrada 515.3 [M+H]+.
Ejemplo 197 (4-metoxi-2-metil-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol- 2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 4-metoxi-2-metil-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C23H24 4O2, 388.47; m/z encontrada 389.2 [M+H]+.
Ejemplo 198 (3'-cloro-bifenil-2-il)-r5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 26 y ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C29H25CIN40, 480.99; m/z encontrada 481.2 [M+H]+.
Ejemplo 199 (2-metoxi-fenil)-r5-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol- 2-ill-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 32 y ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C19H22N4O3, 354.41 ; m/z encontrada 355.2 [M+H]+.
Ejemplo 200 (2-metoxi-fenil)-r5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2- ill-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 27 y ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C19H22N O2, 338.41; m/z encontrada 339.3 [M+H]+.
Ejemplo 201 r5-(4.6-dimetil-pirimid¡n-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-in-(2- metoxi-fenih-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H24 4O2, 352.44; m/z encontrada 353.3 [M+H]+.
Ejemplo 202 2-r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-carbonill- benzonitrilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-cianobenzoico. S (ESI): masa calculada para C20H21 N5O, 347.42; m/z encontrada 348.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.51 - 8.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1 H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.76 (t, J = 13.7 Hz, 1 H), 4.18 - 3.96 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 1 H), 3.05 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.69 - 2.27 (m, 10H), 1 .68 -1 .50 (m, 5H), 1.50 - 1 .37 (m, 3H).
Ejemplo 203 c¡nnolin-4-il-r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol- 2-in-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido cinnolina-4-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C21 H22 6O, 374.45; m/z encontrada 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9.26 (s, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.92 (dd, J = 1 1.7, 7.5 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.04-2.98(m, 1 H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 204 (5-fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-r5-(6-m hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 13 y el Producto intermedio 31. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472.45; m/z encontrada 473.2 [M+H]+.
Ejemplo 205 f5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(2- M ,2,31triazol-1 -il-feniP-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 3 y Producto intermedio 15 como materiales de partida. En este caso el Producto intermedio C se acopló al Producto intermedio 15 primero y después el t-butilcarboxilato se eliminó antes de la adición de 2-cloro-4,6-metilpirimidina. (ESI): masa calculada para C2iH23N70, 389.46; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 1 H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.04 -2.78 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 206 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-cTpirrol-2-in-(2- G1.2,41triazol-1 -il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C21H23N7O, 389.46; m/z encontrada, 390.2 [M+H]+.
Ejemplo 207 r5-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-in p¡ridin-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 39 y ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C24H25N5O3, 431.50; m/z encontrada 432.3 [M+H]+.
Ejemplo 208 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(3-fenil- piridin-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C24H25N5O, 399.5; m/z encontrada 400.3 [M+H]+.
Ejemplo 209 r5-(6-metil-2-propil-pirimidin-4-¡n-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-ill-( M .2.31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 4-cloro-6-metil-2-propil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H27N70, 417.51 ; m/z encontrada 418.2 [M+H]+.
Ejemplo 210 r5-(2-met¡l-pirimidin-4-il)-hexahidro-p¡rrolor314-cTpirrol-2-in-(2- ri,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 4-cloro-2-metil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C2oH2iN70, 375.43; m/z encontrada 376.2 [M+H]+.
Ejemplo 211 r5-(6-metil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il1-(2- n,2.31triazol-2-il-fenil -metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y 2-cloro-6-metil-pirazina. MS (ESI): masa calculada para C2oH2iN70, 375.43; m/z encontrada 376.2 [M+H]+.
Ejemplo 212 r5-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(5-fluoro-2- pirimidin-2-¡l-fen¡l)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 13. MS MS (ESI): masa calculada para C23H23FN60, 418.47; m/z encontrada 419.2 [M+H]+.
Ejemplo 213 r5-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-¡n-r2-(2H- n.2,41tr¡azol-3-il)-fen¡n-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 34 y ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-benzoico. MS (ESI): masa calculada para C2iH23N70, 389.46; m/z encontrada 390.2 [M+H]+.
Ejemplo 214 r5-(2-pirrolidin-1-il-6-trifluoromet¡l-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolof3,4- clpirrol-2-in-(2-ri.2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 20 y ácido 4-cloro-2-pirrolidin-1 -il-6-trifluorometil-pirimidina. MS (ESI): masa calculada para C24H25F3N80, 498.51 ; m/z encontrada 499.2 [M+H]+.
Ejemplo 215 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-5-{r5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- infenil1carbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23, al sustituir (5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (Producto intermedio 21) por terc-butil éster del ácido hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico y 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina en la Etapa A. MS (ESI) masa caled para C21 H22FN7O, 407.19; m/z encontrada, 408.2 [M+H]+.
Los Ejemplos 216-218 esperados se pueden sintetizar por medio del uso del los Esquemas generales proporcionados anteriormente.
Ejemplo 216 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(2-nitro- 6-ri.2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
MS (ESI) masa calculada para C21 H22N8O3, 434.45.
Ejemplo 217 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexah¡dro-pirrolor3,4-clpirrol-2-in-(2-furan- 2-¡l-fen¡l)-metanona.
MS (ESI) masa calculada para C23H2 4O3, 388 Ejemplo 218 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-f2-metil- 5-fenil-tiazol-4-il)-metanona.
MS (ESI) masa calculada para C23H25N5OS, 419.54.
Ejemplo 219 2-r(2,3-dimetilfenil)carbonin-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octah¡drop¡rrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,3-dimetilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C2iH26N40, 350.47; m/z encontrada 351.3 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 1 1 .6, 7.4 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.35 - 2.28 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Ejemplo 220 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-f(3-fluoro-2- metilfenil)carboninoctahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H23FN4O, 354.4; m/z encontrada 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1 H), 3,70-3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
Ejemplo 221 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-fí5-fluoro-2- (trifluoromet¡l)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H20F4N4O, 408.4; m/z encontrada 409.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.71 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 1 1.7, 7.3 Hz, 1 H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 222 2-r(4-cloro-2-metoxifenil)carbon¡n-5-(4,6-dimetilpirim¡din-2- il)octahidropirroloí3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H23CIN4O2, 386.9; m/z encontrada 389.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J -8.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, H), 6.29 (s, 1 H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 1 H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 1 1.1 , 5.0 Hz, 1 H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 223 2-rf5-cloro-2-metilfenil)carbonin-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 5-cloro-2-met¡lbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H23CIN.A 370.9; m/z encontrada 371.2 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.26-7.21 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.31 (s, 1 H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 224 2-r(2.5-dimetilfenil)carbon¡n-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,5-dimetilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C21 H26 4O, 350.5; m/z encontrada 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.1 1 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 1 1.5, 7.4 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Ejemplo 225 2-r(2,6-dimetilfenil)carbon¡n-5-(4,6-dimetilpir¡midin-2- il)octahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,6-dimetilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C21 H26 4O, 350.5; m/z encontrada 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.00 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.15-3.87 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 3.50 - 3.44 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1 .80 (s, 3H).
Ejemplo 226 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-i(5-fluoro-2- metilfenil)carboninoctahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H23FN4O, 354.4; m/z encontrada 355.3 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.16 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1 H), 6.98- 6.92 (m, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.98-3.87 (m 2H), 3.79 (dd, J = 1 1.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.16 -2.94 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
Ejemplo 227 2-r(2,4-dimetilfenil)carbon¡n-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,4-dimetilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C21 H26N4O, 350.5; m/z encontrada 351.3 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.02 (s, 2H), 6.29 (s, OH), 3.92 (ddd, J = 19.2, 12.2, 7.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 1 1.6, 7.4 Hz, OH), 3.63 (ddd, J = 18.1 , 12.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.52 - 3.39 (m, 1 H), 3.06 (ddd, J = 50.9, 27.4, 6.2 Hz, OH), 2.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 3H).
Ejemplo 228 2-r(2,5-dietoxifenil)carbonin-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,5-dietoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C23H30N4O3, 410.5; m/z encontrada 411.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.28 (s, 1 H), 4.04 - 3.83 (m, 6H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 1 H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 6H).
Ejemplo 229 2-r(2,6-dietoxifenil)carbonil1-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,6-dietoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C23H30N4O3, 410.5; m/z encontrada 411.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1 H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 6H), 1.44 -1.25 (m, 6H).
Ejemplo 230 2-r(2-cloro-6-metilfenil)carbonil1-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-cloro-6-metilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H23CIN4O, 370.9; m/z encontrada 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotámeros observados) 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.74-3.36 (m, 1 H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.37-3.30 (m, 1 H), 3.25 - 3.14 (m, 1 H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 9H).
Ejemplo 231 (5-(4.6-dimetilpir¡mid¡n-2-¡l)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-¡n(4- fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15, al sustituir el Producto intermedio 87 por ácido 3-fluoro-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C23H23FN6O, 418.47; m/z encontrada, 419.2 [M+H]+.
Ejemplo 232 (5-(4,6-dimetilpir¡midin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(3- fluoro-2-vodofenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 al sustituir el ácido 2-yodo-3-fluorobenzoico por el ácido 3-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C19H20FIN4O, 466.3; m/z encontrada, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.5, 5.2 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 8.5, 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (ddd, J = 20.9, 12.2, 7.6 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 1 1 .7, 7.2 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 1 1 .7, 5.1 Hz, 1 H), 3.58 - 3.51 (m, 1 H), 3.47 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1 H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 233 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r2-(trifluorometil)piridin-3- incarbonil>octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-(trifluorometil)nicotínico. MS (ESI): masa calculada para C19H20F3N5O, 391.4; m/z encontrada 392.9 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.77 (dd, J = 4.7, 1 .0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.99 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 1 1.7, 7.6 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 1 1 .6, 7.3 Hz, 1 H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1 H), 2.34 (s, 5H).
Ejemplo 234 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolof3,4- c|pirrol-2(1 HHDmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-bromopiridin-3-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para Ci8H2oBrN50, 401.09; m/z encontrada 402.9 [M+Hf. 1H NMR (600 MHz, CDCI3): 8.41 (dd, J = 4.7, 1.8, 1 H), 7.66 - 7.54 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8, 1 H), 6.38 - 6.24 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 12.1 , 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 1 1.5, 7.3, 1 H), 3.74 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 6H).
Ejemplo 235 (5-(4.6-dimet¡lpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2 1 H)-il)(2- fpirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
A una solución de 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (Ejemplo 234) (50 mg, 0.14 mmol), 2-tributilstannilpirimidina (50 mg, 0.14 mmol), y yoduro de cobre (2.6 mg, 0.014 mmol) en 1.4 dioxano (1 mi) se añadió Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol). La reacción se irradió en un reactor de microondas a 160 °C por una hora. La solución resultante se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM, y se concentró. La purificación (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) dió el compuesto del título (35 mg, 64 %). MS (ESI): masa calculada para C22H23N7O, 401.20; m/z encontrada 402.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.85 (s, 3H), 7.70 (d, J = 6.7, 1 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 4.4, 1 H), 6.32 - 6.24 (m, 1 H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.52 (s, 1 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.17 (dd, J = 10.8, 5.0, 1 H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 6H).
Ejemplo 236 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(2-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanona.
A una solución de 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- ¡l)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (Ejemplo 234) (50 mg, 0.12 mmol), pinacol éster del ácido 4-(terahidropiran-2H-il)-1 H pirazol-5 borónico (35 mg, 0.12 mmol), TBAB (4.0 mg, 0.012 mmol), y PdCI2(dppf) (10 mg, 0.012 mmol) en tolueno (0.6 mi) se añadió Na2C03 (0.12 mi, 0.25 mmol) ac. 2N. La reacción se irradió en un reactor de microondas a 110 °C por una hora. La solución resultante se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM, y se concentró. La purificación (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) dió el compuesto del título (52 mg, 88 %). MS (ESI): masa calculada para C26H31N7O2, 473.25; m/z encontrada 474.2 [M+Hf . 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.72 (dd, J = 4.7, 1.8, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7, 1 H), 7.62 - 7.45 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.5, 1 H), 6.56 (dd, J = 18.2, 9.1 , 1 H), 6.33 - 6.23 (m, 1 H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.65 (d, J = 6.4, 1 H), 2.51 (d, J = 10.0, 1 H), 2.28 (d, J = 9.8, 6H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 237 (2-(1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- ¡nhexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H)-inmetanona A una solución de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanona (Ejemplo 236) (210 mg, 0.43 mmol) en THF (10 mi) y H20 (1 mi) se añadió HCI (1 mi) ac. 4 N. La reacción se dejó agitar por 2 horas, se neutralizó con NaOH ac. 3 N, y se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Los productos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2S04, y se concentraron. La purificación (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) dio el compuesto del título (128 mg, 73 %) (MS (ESI): masa calculada para C21H23N7O, 389.20; m/z encontrada 390.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.68 - 8.59 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 9.1 , 2H), 7.32 - 7.20 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 2.2, 1 H), 6.33 - 6.19 (m, 1 H), 3.92 - 3.55 (m, 5H), 3.54 - 2.78 (m, 5H), 2.37 - 2.24 (m, 6H).
Ejemplo 238 (2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-in(5-(4,6-dimetilpir¡midin-2- il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)metanona.
A una solución de 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (Ejemplo 234) (150 mg, 0.37 mmol), 1 H-1 ,2,3 triazol (43 µ?, 0.75 mmol), CsC03 (247 mg, 0.75 mmol), en H20 (2 µ?) y 1 ,4 dioxano (2 mi) se añadió (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexildiamina (12 µ?, 0.75 mmol) y Cul (3. ,5 mg, 0.86 mmol). La mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas a 160 °C por 2 h. La solución resultante se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM, y se concentró. La purificación (FCC)(MeOH (NH3)/DCM) dio el compuesto del título (8 mg, 6 %). MS (ESI): masa calculada para C20H22N8O, 390.19; m/z encontrada 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.65 (dd, J = 4.8, 1 .8, 1 H), 7.83 (dt, J = 13.3, 6.6, 2H), 7.43 (dt, J = 7.6, 4.5, 1 H), 6.38 - 6.23 (m, 2H), 4.02 - 3.28 (m, 6H), 3.10 - 3.06 (m, 4H), 2.42 - 2.22 (m, 6H).
Ejemplo 239 (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 42 y ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C24H25FN6O, 432.21 ; m/z encontrada 433.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCI3): 8.41 (dd, J = 4.7, 1.8, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8, 2H), 3.94 (dd, J = 12.1 , 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.3, 1 H), 3.74 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.13 (m, 9H).
Ejemplo 240 (3-fluoro-2-(2H-1 ,2.3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5.6-trimetilpirimidin-2- il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 42 y ácido 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H24FN7O, 421.20; m/z encontrada 422.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.3, 1 H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 10.9, 5.3, 1 H), 2.94 (dd, J = 10.9, 7.1 , 2H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.07 (d, J = 7.2, 3H).
Ejemplo 241 (5-metoxi-2-(2H-12,3-triazol-2-infen¡IH5-(4.5.6-trimetilpirimidin-2- il)hexahidropirrolor3,4-c1p¡rrol-2(1H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 42 y ácido 5-metox¡-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C23H27N7O2, 433.22; m/z encontrada 434.2 [M+Hf. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.84 (d, J = 9.0, 1 H), 7.69 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.8, 1 H), 6.91 (d, J = 2.8, 1 H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.70 -3.58 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 1 1 .4, 5.2, 1 H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.13 - 2.01 (m, 4H).
Ejemplo 242 (3-fluoro-2-(2H-1.2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(6-fluoroquinazol¡n-2- il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 43 y ácido 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C23H19F2N7O, 447.16; m/z encontrada 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.99 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 15.8, 2H), 7.61 (dd, J = 1 1.0, 5.5, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 3.93 (d, J = 9.9, 1 H), 3.79 (dd, J = 12.3, 7.4, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 1 1.0, 5.3, 1 H), 3.12 - 2.98 (m, 2H).
Ejemplo 243 (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(6-fluoroauinazolin-2- il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 43 y ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C25H20F2N6O, 458.17; m/z encontrada 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.98 (d, J = 8.1 , 1 H), 8.82 - 8.74 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 12.7, 6.4, 1 H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (td, J = 8.0, 2.7, 1 H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (t, J = 4.9, 1 H), 4.00 - 3.88 (m, 1 H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.9, 4.6, 1 H), 3.14 - 2.97 (m, 2H).
Ejemplo 244 (5-(6J-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(3- fluoro-2-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 44 y ácido 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C23H18F3N7O, 465.15; m/z encontrada 466.1 [M+H]+.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.28 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 20.8, 2H), 7.65 (dd, J = 10.6, 8.4, 1H), 7.50 (tt, J = 9.6, 4.8, 1 H), 7.43 (dd, J = 1 1.4, 8.0, 1 H), 7.39 - 7.31 (m, 1 H), 7.25 (dd, J = 12.5, 4.9, 1 H), 4.00 - 3.86 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 10.0, 5.6, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.32 - 3.16 (m, 3H).
Ejemplo 245 (5-(6J-difluoroqu¡noxalin-2-¡l)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(5- metox¡-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)feniDmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 44 y ácido 5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C24H21 F2N7O2, 477.2; m/z encontrada 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.25 (s, 1 H), 7.84 (t, J = 7.6, 1 H), 7.64 (dt, J = 19.7, 10.8, 3H), 7.42 (dd, J = 1 1.4, 8.0, 1 H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.8, 1 H), 6.92 (d, J = 2.8, 1 H), 3.97 - 3.84 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 18.2, 14.6, 5H), 3.12 (dd, J = 19.8, 8.6, 3H).
Ejemplo 246 (5-(6.7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)(2- fluoro-6-(2H-1.2,3-triazol-2-il)fenil)metanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 44 y ácido 2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C23Hi8F3N70, 465.2; m/z encontrada 466.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.32 - 8.24 (m, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (ddd, J = 10.7, 8.5, 4.2, 1 H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.22 -7.10 (m, 1 H), 4.13 - 3.48 (m, 7H), 3.40 - 3.05 (m, 3H).
Ejemplo 247 (2-bromo-3-fluorofenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexahidropirrolor3,4- c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 43 y ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico. MS (ESI): masa calculada para C2iHi7BrF2 40, 458.1 ; m/z encontrada 459.0 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.95 (d, J = 19.8, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.59 (dt, J = 13.3, 6.7, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 -7.05 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 12.8, 8.4, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1 H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.27 - 3.04 (m, 3H).
Ejemplo 248 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)(4- fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona. (5-(4,6-dimetilpinmidin-2-N)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 50, Etapa A, al sustituir (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-yodofenil)metanona por 2-yodo-3-fluorobenzonitrilo, 5-metil-2-(tributilstannil)piridina por 2-tributilestannano pirimidina, dioxano por DME y calentamiento hasta 130 °C por 60 minutos. Las reacciones se filtraron a través de celita, se enjuagaron con EtOAc y, después, se concentraron y se purificaron en RP HPLC, Agilent y fracciones se liofilizaron. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.21 ; encontrada 432.2 [M+H]+.
Ejemplo 249 (2-bromopiridin-3-¡l)(5-(4,5,6-trimet¡lpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4- c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 por medio del uso del Producto intermedio 42 y ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C-igh^BrNsO, 415.10; m/z encontrada 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCI3): 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6, 1 H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.7, 1 H), 6.38 - 6.24 (m, 1 H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 6H), 2.12 -2.06 (m, 3H).
Ejemplo 250 2-(1- tetrahidro-2H-piran-2-il -1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5.6- trimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2i1H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 236 por medio del uso del Ejemplo 249 y pinacol éster del ácido 4-(terahidropiran-2H-il)-1 H pirazol-5 borónico. MS (ESI): masa calculada para C27H33N7O2, 487.27; m/z encontrada 488.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.78 - 8.72 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1 H), 7.62 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 4.8, 1.5, 1 H), 6.33 - 6.23 (m, 1 H), 3.91 -3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.65 (d, J = 6.8, 1 H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 251 (2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5.6-trimetilpirimidin-2- ¡nhexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 237 por medio del uso de (2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (Ejemplo 250). MS (ESI): masa calculada para C23Hi8F3N70, 403.21 ; m/z encontrada 404.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 11.90 (s, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.5, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.6, 1 H), 7.50 (d, J = 7.0, 1 H), 7.34 - 7.21 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.26 (s, 4H), 2.39 - 2.25 (m, 6H), 2.09 (d, J = 40.1 , 3H).
Ejemplo 252 6-r5-^r2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-infenincarbonil)hexahidropirrolof3.4- clpirrol-2(1H^-in-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
A una solución de Producto intermedio 16 (35.3 mg, 0.117 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se añadió trietilamina (0.065 mi, 0.47 mmol) y 6-cloro-2-metilpirimidin-4-ol (33.9 mg, 0.234 mmol). La mezcla se calentó hasta 150 °C en el microondas por 18 minutos. La reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (21.4 mg, 45 %). MS (ESI): masa calculada para C20H20FN7O2, 409.4; m/z encontrada [M+H]+ 410.2. 1H NM (400 MHz, CDCI3): 7.91 - 7.76 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.07 - 2.94 (m, 11 H), 2.37 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
Ejemplo 253 2-(2,6-dimetilp¡rimidin-4-il¾-5-(r5-(4-fluorofenil)-2-metil-1.3-tiazol-4- incarbonil}octahidrop¡rrolor3,4-clpirrol A una solución de Producto intermedio 48 (15.8 mg, 0.048 mmol) se añadió D F (0.4 mi), 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina (8.2 mg, 0.057 mmol) y carbonato de cesio (38.8 mg, 0.119 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C por 18 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (12.9 mg, 62 %). MS (ESI): masa calculada para C23H24FN5OS, 437.5; m/z encontrada [M+Hf 438.2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.892-3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 1 1.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (d, J = 20.0 Hz, 6H).
Ejemplo 254 2-(4,6-dimetilpir¡midin-2-¡n-5-(f5-(4-fluorofenil)-2-metil-1.3-t¡azol-4- Í11carbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol , El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 253 al sustituir 2-cloro-4,6-dimetilpir¡midina por 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina. MS (ESI): masa calculada para C23H24FN5OS, 437.5; m/z encontrada [M+H]+ 438.2.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 11 .6, 5.0 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J = 1 1.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 1 1 .3, 5.3 Hz, 1 H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 255 6-r5-(r5-(4-fluorofenm-2-metil-1 ,3-tiazol-4- incarbon¡llhexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-in-2-metilpirimidin-4(3H)- ona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 252 por medio de sustituir el Producto intermedio 48 por el Producto intermedio 16, MS (ESI): masa calculada para C22H22FN5O2S, 439.5; m/z encontrada 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12.77 (s, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.29 - 2.82 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 256 6-(5-r(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carboninhexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1 H)-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 252, al sustituir (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona por el Producto intermedio 16, MS (ESI): masa calculada para C22H21FN6O2, 20.5; m/z encontrada 421.2 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12.85 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 12.6, 7.7 Hz, 1 H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.24 - 2.90 (m, 4H), 2.36 (d, J = 8.7 Hz, 3H).
Ejemplo 257 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)í4- fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 4. MS (ESI): masa calculada para C23H24FN5O, 407.19; m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.4, 5.8, 1 H), 7.17 - 7.09 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.17 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 12.7, 7.6, 2H), 3.69 (dd, J = 12.8, 4.3, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.5, 5.0, 2H), 1 .25 (s, 6H).
Ejemplo 258 (5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)hexahidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1 H)-in(2- fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 45 y el Producto intermedio 12. MS (ESI): masa calculada para C21 H22FN7O3, 439.18; m/z encontrada 440.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 1 H), 7.15 (tdd, J = 8.4, 3.7, 0.9, 1 H), 5.39 (d, J = 2.4, 1 H), 4.02 - 3.48 (m, 13H), 3.31 - 2.89 (m, 3H).
Ejemplo 259 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolof314-c1pirrol-2(1 H)-il)(2-m 6-í2H-1.2.3-triazol-2-il)fenihmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el Producto intermedio 1 1. MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O, 403.21 ; m/z encontrada 404.2 [ +Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.4, 1 H), 7.25 - 7.22 (m, 1 H), 6.29 (d, J = 3.8, 1 H), 3.98 -3.30 (m, 8H), 3.01 (dd, J = 1 1.5, 6.6, 2H), 2.30 (d, J = 3.6, 3H), 1.57 (s, 6H).
Ejemplo 260 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-¡nhexahidrop¡rrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(3-met¡l- 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico (Producto intermedio 82). MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O, 403.21 ; m/z encontrada 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.76 (s, 1 H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 1.9, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.88 - 3.40 (m, 8H), 3.23 (dd, J = 1 1.0, 4.9, 1 H), 3.00 - 2.83 (m, 1 H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.24 (d, = 16.1 , 3H), 1 .63 (s, 3H).
Ejemplo 261 (2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-infenil)(5-(5-nitropirimidin-2- il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 46 y el Producto intermedio 12. MS (ESI): masa calculada para C19Hi7FN803, 424.14; m/z encontrada 425.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 9.10 (ddd, J = 9.9, 5.7, 3.3, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.6, 1 H), 7.55 - 7.44 (m, 1 H), 7.22 - 7.10 (m, 1 H), 4.13 - 3.60 (m, 7H), 3.40 - 3.07 (m, 3H).
Ejemplo 262 metil 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2.3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato.
Una mezcla del Producto intermedio 16 (30 mg, 0.9 mmol), metil 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato (22 mg, 0.09 mmol), Cs2C03 (92.4 mg, 0.28 mmol), en DMA (1 mi) se calentó hasta 100 °C por 72 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, secaron y concentraron bajo presión reducida. La purificación (FCC) (10 % MeOH, 0.1 % NH4OH en DCM/DCM) proporcionó el compuesto del título (19 mg, 37 %) MS (ESI): masa calculada para C22Hi9F4N7O3, 505.15; m/z encontrada 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.98 - 8.85 (m, 1 H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.8, 1 H), 7.54 - 7.42 (m, 1 H), 7.15 (td, J = 8.4, 4.9, 1 H), 4.15 - 3.45 (m, 1 1 H), 3.41 - 2.95 (m, 3H).
La capa acuosa se acidificó con 1 N HCI y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, secaron y concentraron bajo presión reducida. La purificación (FCC) (0-100 % solución de 5 % MeOH, 0.5 % HOAc en DCM/DCM) para proporcionar ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3- triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxílico (22 mg, 44 %).
Ejemplo 263 ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-il)ben2oil hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico.
El compuesto del título se aisló de la síntesis del Ejemplo 262.
MS (ESI): masa calculada para C2iHi7F4 703, 491 .13; m/z encontrada 492.1 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.90 (t, J = 1 1 .7, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 1 H), 7.29 (dt, J = 25.1 , 12.6, 1 H), 4.05 -3.50 (m, 7H), 3.18 (tdd, J = 19.6, 13.8, 6.8, 3H).
Ejemplo 264 (2-f4H-1.2,4-triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H19F4N7O3, 505.15; m/z encontrada 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.9, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 6.31 (d, J = 11.3, 1 H), 3.88 - 3.65 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.4, 2H), 3.33 (dt, J = 11 .2, 5.6, 1 H), 3.08 - 2.80 (m, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 6H).
Ejemplo 265 ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2.3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-il)-6-metilpirimidina-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 262, al sustituir metil 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato por metil 2-cloro-4-(trifluorometíl)pirimidina-5-carboxilato. MS (ESI): masa calculada para C21 H20FN7O3, 437.16; m/z encontrada 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.96 (d, J = 6.2, 1 H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.01 - 3.53 (m, 7H), 3.28 - 2.99 (m, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 3H).
Ejemplo 266 (4,5-difluoro-2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-infenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexahidropírrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-i0metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 4,5-difluoro-2-(2H-1 ,2,3-thazol-2-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C21H21F2N7O, 425.18; m/z encontrada 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.86 (dd, J = 10.8, 7.0, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.86 (dd, J = 1 1.8, 7.6, 2H), 3.66-3.50 (m, 5H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 6H).
Ejemplo 267 (5-(4,6-dimetilpirim¡din-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(3-metil- 2-11 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 3-metil-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H25N7O, 403.21 ; m/z encontrada 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.77 (m, 1 H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.7, 2H), 6.28 (s, 1 H), 3.76 (dd, J = 11.6, 7.2, 2H), 3.65 -3.29 (m, 6H), 3.12 (dd, J = 11.1 , 4.9, 1 H), 2.96 - 2.83 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (d, J = 18.1 , 3H).
Ejemplo 268 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1.2,3-tr¡azol-2-il)benzoil)hexah¡dropirrolor3.4-clpirrol- 2(1H)-il)-N,N,6-trimetilpirimidina-4-carboxamida.
El compuesto del título se preparó usando el Ejemplo 265 de manera análoga al Ejemplo 15 por medio de sustituir dimetilamina por 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol y EDCI por HATU en la última etapa. MS (ESI): masa calculada para C23H25FN8O2, 464.21 ; m/z encontrada 464.4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 - 7.41 (m, 1 H), 7.18 - 7.09 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 9.8, 1 H), 4.05 - 3.48 (m, 8H), 3.31 - 2.91 (m, 10H), 2.38 (s, 4H), 1.60 (s, 3H).
Ejemplo 269 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1H)-il)-N,N iimetiM-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida.
El compuesto del título se preparó usando el Ejemplo 263 de manera análoga al Ejemplo 15 por medio de sustituir dimetilamina por 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol y EDCI por HATU en la última etapa. MS (ESI): masa calculada para C23H22F4N8O2, 518.18; m/z encontrada 518.2 [M+H]+.
Ejemplo 270 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)- ¡IHmesitiDmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,4,6-trimetilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C22H28 4O, 364.23; m/z encontrada 365.2 [M+H]+ H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.82 (d, J = 8.5, 2H), 6.29 (s, 1 H), 4.03 - 3.29 (m, 8H), 3.1 1 - 2.89 (m, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 15H).
Ejemplo 271 (2,3-difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimid¡n-2-il)hexahidropirrolor3,4- c|pirrol-2(1 HHDmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el ácido 2,3-difluorobenzoico. MS (ESI): masa calculada para C19H20F2N4O, 358.16; m/z encontrada 358.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.26 - 7.08 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 11.3, 5.0, 2H), 3.16 -2.95 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 6H).
Ejemplo 272 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirro^ metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 al sustituir el Producto intermedio 88 por ácido 3-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C24H26 6O2, 430.5; m/z encontrada, 431.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.78 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (q, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.91 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.85 (ddd, J = 11.7, 7.8, 3.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 11.1 , 4.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 273 (2,3-dimetoxifenin(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-inhexahidropirrolor3,4- clpirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,3-dimetoxibenzoico. MS (ESI): masa calculada para C21 H26N4O3, 382.20; m/z encontrada 383.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.09 (dd, J = 17.8, 9.7, 1 H), 6.89 (dd, J = 7.9, 1.4, 2H), 6.33 - 6.19 (m, 1 H), 4.02 - 3.43 (m, 13H), 3.32 - 2.83 (m, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 6H).
Ejemplo 274 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(2- (trifluorometoxi)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-(trifluorometoxi)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C20H21 F3N4O2, 406.16; m/z encontrada 407.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.49 - 7.27 (m, 4H), 6.30 (s, 1 H), 4.08 - 3.36 (m, 8H), 3.28 - 2.80 (m, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 6H).
Ejemplo 275 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-(6-metil- 2-ri,2131tríazol-2-íl-piridin-3-il)-metanona.
A una solución amarillo pálido de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol (Producto intermedio 23) (50 mg, 0.23 mmol) en 2 ml de DMF se añadió ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-n¡cotínico (Producto intermedio 70) (51 mg, 0.25 mmol) seguido de HATU (131 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (0.118 mi, 0.69 mmol). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 h y se tornó progresivamente en un color amarillo más intenso cuando la reacción continuó. La reacción se monitoreó mediante LCMS y se apagó con H2O una vez que los materiales de partida no se observaron más. La mezcla bifásica resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron en un aceite amarillo pálido a presión reducida. El residuo amarillo se purificó a través de FCC por medio del uso del 5-50 % 2M NH3/ MeOH en DCM. Quedaron impurezas pequeñas y, por lo tanto, el material se purificó adicionalmente a través de HPLC 0-99 % CH3N para dar el producto deseado. MS (ESI) masa calculada para C21 H24N8O, 404.47; m/z encontrada 405.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.80 (s, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.24 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 1 1.6, 5.3 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 1 1.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.00 (ddd, J = 38.4, 21.7, 7.2 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 276 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(2- metoxi-4-metilfenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-metox¡-4-metilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C21 H26N4O2, 366.21 ; m/z encontrada 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.13 (d, J = 7.6, 1 H), 6.77 (d, J = 7.6, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.00 - 3.40 (m, 1 1 H), 3.27 - 2.85 (m, 3H), 2.41 - 2.19 (m, 9H).
Ejemplo 277 (5-(4,6-dimetilpir¡midin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(4- metoxi-2-metilfenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 4-metox¡-2-metilbenzoico. MS (ESI): masa calculada para C2iH26N402, 366.21 ; m/z encontrada 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.11 (d, J = 7.9, H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 11.9, 6.0, 2H), 3.21 - 2.89 (m, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 9H).
Ejemplo 278 (2.6-difluorofenih(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-ihhexahidropirrolor3,4- c|pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y el ácido 2,6-difluorobenzoico. MS (ESI): masa calculada para C19H20F2N4O, 358.16; m/z encontrada 359.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.34 (tt, J = 8.4, 6.4, 1 H), 6.93 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.12 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 4H), 3.36 - 2.88 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 279 2-r5-(r2-fluoro-6-(2H-1.2,3-triazol-2-il)fenincarbonil>hexahidropirrolor3,4- c1p¡rrol-2(1 H)-¡n-6-met¡lpirimidina-4-carbonitr¡lo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 12 y Producto intermedio 49. MS (ESI): masa calculada para C21H19F2N8O, 418.44; m/z encontrada 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 1 H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 6.6, 4.0 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.07 - 3.46 (m, 7H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 280 2-r4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-in-5-(r2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolof3,4-clpirrol.
Etapa A: el Producto intermedio 16 (100 mg, 0.332 mmol) se diluyó con DCM (10 mi) y se trató con 1 ,3-di-boc-2-(trifluorometilsulfonil)guanidina (118.2 mg, 0.302 mmol) y trietil amina (0.046 mi, 0.332 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después, se diluyó con DCM y agua, se extrajo y se concentró para proporcionar terc-butil (((terc-butoxicarbonil)imino)(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)carbamato (165 mg) crudo el cual se usó tal como está en la Etapa B. MS (ESI): masa calculada para C26H34F 7O5, 543.60; m/z encontrada 544.3 [M+H .
Etapa B: terc-butil (((terc-butoxicarbonil)imino)(5-(2-fluoro-6-(2H- 1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)carbamato crudo se disolvió en dioxina (8 mi) y TFA (3 mi) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche para formar 5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboximidamida cruda (214 mg) como una sal de TFA la cual se usó directamente en la Etapa C.
Etapa C: 5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboximidamida cruda- sal de TFA (66 mg) se diluyó con n-butanol (4 mi) y se trató con metóxido sódico (51.9 mg, 0.961 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo por 1 hora, después, se enfrió y se añadió 1 ,1 ,1 ,5,5,5-hexafluoropentano-2,4-diona (400 mg, 1.92 mmol) antes de recalentar la reacción hasta reflujo por 19 horas. Después, la mezcla se enfrió y se concentró, después, se diluyó con DCM y bicarbonato sódico saturado. Se extrajo con DCM y se concentró. La HPLC de fase inversa dio el compuesto del título (4.6 mg). MS (ESI): masa calculada para C21 H16F7N7O, 515.39; m/z encontrada 416.2 [M+H]+. Rotámeros observados en 1H NMR.
Ejemplo 281 2-r5-(r2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fen¡llcarbonil)hexahidrop¡rrolor3.4- clpirrol-2(1 H)-¡n-6-metilpirimidin-4-ol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 280, al sustituir acetoacetato de metilo por 1 ,1 ,1 ,5,5,5-hexafluoropentano-2,4-diona en la Etapa C. MS (ESI): masa calculada para C2oH2oFN702) 409.42; m/z encontrada 410.2 [M+H]+. Rotámeros observados en 1H NMR.
Ejemplo 282 (2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenil)(5-(4-(furan-2-il)-6-metilpirimidi il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 280, al sustituir 1-(furan-2-il)butano-1 ,3-diona por 1 ,1 ,1 ,5,5,5-hexafluoropentano-2,4-diona en la Etapa C. MS (ESI): masa calculada para C24H22FN7O2, 459.49; m/z encontrada 460.2 [M+H]+. 1H NMR picos muy amplios debido a los rotámeros.
Ejemplo 283 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-r(3-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carboninoctahidropirrolor3,4-clpirrol.
A una mezcla de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (1.4 g, 6.5 mmol), ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico (1.4 g, 6.5 mmol), y TEA (1.3 mi, 9.7 mmol) en DMF (32.0 mi) se añadió HATU (2.7 g, 7.1 mmol).
Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Luego, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1X). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. El producto crudo se purificó por medio del uso del cromatografía en gel de sílice (0-5 % MeOH en EtOAc) para producir el compuesto del título puro (1.2 g, 44 %). Masa calculada MS (ESI) Para C23H23FN60, 418.48; m/z encontrada 419.2 [M+H]+.
H NMR (CDCI3): 8.91 - 8.56 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 3.81 (dd, J = 1 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 3.72 (ddd, J = 9.0, 7.2, 2.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 1 1.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
Ejemplo 284 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r3-fluoro-2-(1 H-pirazol-5- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 283, al sustituir el Producto intermedio 86 por ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H23FN6O, 406.47; m/z encontrada 407.2 [M+H]+.
H NMR (CDCI3): 11.33 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.64 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.82 - 2.71 (m, 10H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 285 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-in-5-(r3-metoxi-2-í2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 283, al sustituir el ácido 3-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico por el ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico. Masa calculada MS (ESI) C22H25N7O2, 419.49; m/z encontrada 420.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 19.8, 12.1 , 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.28 (s, J = 20.1 Hz, 6H).
Ejemplo 286 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(í3-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1¦ il)fenincarbonil>octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
Etapa A: a 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-1-il)benzon¡tr¡lo (2.1 g, 11.2 mmol) en MeOH (30 mi) se añadió 2M de NaOH (10 mi) ac. La reacción se calentó a reflujo hasta que se determinó por HPLC que se completó, después, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó con HCI ac. 1 Na pH=1 y se extrajo con DCM (2X). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) lo que resultó en una mezcla de dos productos, el ácido 3-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzoico y el ácido 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzoico, los cuales se usaron sin purificación adicional en la próxima Etapa.
Etapa B: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Ejemplo 286 se preparó de manera análoga al Ejemplo 283 por medio del uso de una mezcla de ácido 3-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)benzoico y ácido 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoico en lugar de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico la cual dio 2 productos, Ejemplo 286 y Ejemplo 287. Para el Ejemplo 286: MS (ESI) masa caled. C22H23N7O2, 419.49; m/z encontrada 420.2 [M+H]+. 1H NMR (CDC ): 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 3.02 -2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 287 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(f3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 - il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se aisló de la Etapa B en Ejemplo 286. Masa calculada MS (ESI) C21H22FN7O, 407.45; m/z encontrada 408.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.88 -3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 3.23 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1 H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 288 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r4-metoxi-2-(2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil>octahidropirrolor3.4-clpirrol.
Etapa A: (5-bencilhexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metox¡-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenil)metanona. A una mezcla de 2-benc¡loctahidropirrolo[3,4-c]pirrol (282 mg, 1.4 mmol), ácido 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)benzoico (306 mg, 1.4 mmol), y TEA (0.21 mi, 1.5 mmol) en DMF (7.5 mi) se añadió HATU (583 mg, 1.5 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Luego, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1X). Los productos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. La purificación mediante el sistema Agilent prep (Básico) dio 327 mg (58 %) del compuesto del título como un aceite claro. 1H NMR (CDCI3): 7.79 (s, J = 6.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 1 H), 3.65 - 3.46 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1 H).
Etapa B: (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)fenil)metanona. (5-bencilhexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l)metanona en EtOH (20 mi) y AcOH (1 mi) fluyeron continuamente a través de un cartucho de Pd(OH)2/C 20 % en peso a una tasa de 1 ml/min por 2 h a 50 °C y 5000 kPa (50 bar) por medio del uso del un aparato H-cube. Después, la reacción se concentró y se neutralizó con 5 % Na2C03 (ac), y se extrajo con CH2CI2 (3X). Los orgánicos combinados y secos (Na2S04) para dar (hexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona como un aceite claro que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3):7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1 H), 2.94 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 17.8, 14.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H). ? Etapa C: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. A (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (185 mg, 0.4 mmol) en DMF (2.2 mi) se añadió 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (61 mg, 0.4 mmol). El matraz se calentó hasta 120 °C por 18 h. El matraz se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con H20. La fase ac. se extrajo nuevamente con EtOAc (1X). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4) para dar un aceite.
L purificación mediante gel de sílice (15-75 % EtOAc en hexanos) dio 175 mg (97 %) del compuesto del título. Masa calculada MS (ESI) C22H25 702) 419.49; m/z encontrada 420.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.73 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.93 - 3.80 (m, 5H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 1 1.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.39 - 3.28 (m, 1 H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.33 (s, 6H).
Ejemplo 289 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r4-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil)octahidrop¡rrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 283 por medio del uso de una mezcla de ácido 4-metoxí-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzoico y ácido 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-1-il)benzoico obtenido de la síntesis del Producto intermedio 54. La purificación de los compuestos finales dio el compuesto del título como un aceite. Masa calculada MS (ESI) C22H25N702, 419.49; m/z encontrada 420.2 [M+H]+. 1H NMR (CDC ): 7.98 (s, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.77 (s, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5- Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.90 (s, J = 7.6 Hz, 3H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J = 1 1.1 , 7.3 Hz, 1 H), 2.99 -2.76 (m, 3H), 2.28 (d, J = 16.2 Hz, 6H).
Ejemplo 290 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-(2H-1 ,2,3-tria2Ql-2- il)fen¡ncarbonil>octahidropirrolor3.4-clpirrol.
Una mezcla del Producto intermedio 20 (86 mg, 0.30 mmol), Producto intermedio 55 (44 mg, 0.3 mmol) y DIPEA (0.16 mi, 0.91 mmol) en ACN (1 mi) se calentó en el microondas a 200 °C por 2 h. La mezcla se concentró al vacío y la cromatografía (Hex a 100 % EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título (82 mg, 69 %). MS (ESI): masa calculada para C20H20FN7O, 393.17, m/z encontrada 394.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 -3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1 H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 2.37 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
Ejemplo 291 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(r2-(2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil>octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 por medio del uso del Producto intermedio 20 y al sustituir 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina por el Producto intermedio 55, MS (ESI) masa calculada para Ci9Hi7CIFN70, 413.85; m/z encontrada, 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.04 -3.93 (m, 1 H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 1 H), 3.46 (br s, 1 H), 3.13 -2.88 (m, 3H).
Ejemplo 292 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-g2-fluoro-6-f2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20 y 2-cloro-5-fluoropirimidina por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C19H17F2N7O, 397.39; m/z encontrada, 398.2.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 1 H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.02 - 3.45 (m, 7H), 3.30 - 3.23 (m, 1 H), 3.17 - 2.97 (m, 2H).
Ejemplo 293 2 5-fluoro^-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-fluoro-6-f2H-1.2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 por medio de la sustitución del Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20. MS (ESI) masa calculada para C20H19F2N7O, 411.42; m/z encontrada, 412.2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 4.01 - 3.45 (m, 7H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.37 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
Ejemplo 294 2-(r2-fluoro-6-(2H-1 ,2.3-triazol-2-il)fenincarbonil)-5-(4.5.6- trimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 56 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C22H24FN7O, 421.48; m/z encontrada, 422.2.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 1 H), 7.17 - 7.10 (m, 1 H), 3.93 - 3.47 (m, 7H), 3.28 - 3.21 (m, 1 H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 295 2-(4,5-dimetilpirimidin-2-il)-5-fr2-fluoro-6-í2H-1 ,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 57 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C21 H22FN7O, 407.45; m/z encontrada, 408.2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (s, 1 H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.53 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 - 7.08 (m, 1 H), 4.02 - 3.46 (m, 7H), 3.31 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 296 2-(r2-fluoro-6-(2H-1.2,3-triazol-2-¡nfenil1carbon¡l)-5-(4-metoxi-6- metilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se aisló de la síntesis del Producto intermedio 58. MS (ESI) masa calculada para C21 H22FN7O2, 423.45; m/z encontrada, 424.0. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 - 7.44 (m, 1 H), 7.18 - 7.1 1 (m, 1 H), 5.87 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.00 - 3.50 (m, 10H), 3.30 - 3.22 (m, 1 H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
Ejemplo 297 2-(4-etil-6-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil}octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55 al sustituir el Producto intermedio 58 por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1.0 M EtMgBr en THF por 3.0 M MeMgBr en Et20. MS (ESI) masa calculada para C22H24FN7O, 421.48; m/z encontrada, 422.0. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.18 - 7.1 1 (m, 1 H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.01 - 3.50 (m, 7H), 3.31 - 3.22 (m, 1 H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 3H).
Ejemplo 298 2-(r2-fluoro-6-(2H-1.2,3-triazol-2-infen¡ncarbonil>-5-r4-metil-6-(1- metiletil)pirimidin-2-¡noctah¡dropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55 al sustituir el Producto intermedio 58 por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2.0 M ¡PrMgBr en THF por 3.0 M MeMgBr en Et20. En esta reacción se formaron tres productos, 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2-[4-metil-6-(1 -metiletil)pirimidin-2-il]-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol y 2-{[5-(1-metiletil)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. MS (ESI) masa calculada para C23H26 N7O, 435.51 ; m/z encontrada, 436.2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 4.01 - 3.49 (m, 7H), 3.31 - 3.21 (m, 1 H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1 H), 2.32 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 6H).
Ejemplo 299 2-r4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-ill-5-(f2-(2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se aisló a partir de la síntesis del Ejemplo 298. MS (ESI) masa calculada para C^H^r^O, 417.52; m/z encontrada, 418.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1 H), 3.50 - 3.44 (m, 1 H), 3.42 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.59 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 6H).
Ejemplo 300 2-(G5-(1 -metiletil)-2-( 2H-1 ,2,3-triazol-2-infenincarboniü-5-r4-metil-6-(1 - metiletil)pirimidin-2-¡noctahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se aisló a partir de la síntesis del Ejemplo 298. MS (ESI) masa calculada para C26H33 7O, 459.6; m/z encontrada, 460.3.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 6.32 - 6.25 (m, 1 H), 3.92 - 3.31 (m, 7H), 3.16 - 2.70 (m, 5H), 2.31 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 12H).
Ejemplo 301 2-(4-terc-butil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{r2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- il)fen¡ncarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55 al sustituir el Producto intermedio 58 por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1.0 M tBuMgBr en THF por 3.0 M MeMgBr en Et20. MS (ESI) masa calculada para C24H28FN7O, 449.54; m/z encontrada, 450.3. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.93 - 7.72 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 - 7.1 1 (m, 1 H), 6.66 - 6.59 (m, 1 H), 4.23 - 3.60 (m, 7H), 3.38 -3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.43 (m, 3H), 1.29 (s, 9H).
Ejemplo 302 2-(4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55 al sustituir el Producto intermedio 58 por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 0.5 M bromuro de ciclopropilmagnesio en THF por 3.0 M MeMgBr en Et20. MS (ESI) masa calculada para C23H24FNO, 433.49; m/z encontrada, 434.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.18 - 7.11 (m, 1 H), 6.31 - 6.26 (m, 1 H), 3.99 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1 H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 1 H), 3.10 -2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1 H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.95 -0.88 (m, 2H).
Ejemplo 303 2-(r2-fluoro-6-(2H-1 ,2.3-triazol-2-il)fenincarbonil>-5-(4-met¡l-1 ,3.5-triazin- 2-¡l)octahidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Etapa A: terc-butil 5-(4-cloro-1 ,3,5-triazin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato. A una solución de 2,4-dicloro-1 ,3,5-triazina (150 mg, 0.953 mmol) en ACN(5 mi) se añadió una solución del Producto intermedio 15 (202 mg, 0.953 mmol) y DIPEA (0.33 mi, 1.91 mmol) en ACN (5 mi) a 0 °C en forma de gotas. Después 10 min la mezcla se diluyó con solución NH4CI saturado acuoso. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (hexanos a 80 % EtOAc/hexanos) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (137 mg, 44 %). MS (ESI) masa calculada para C14H20CIN5O2, 325.13; m/z encontrada, 326.1.
Etapa B: tert-butil 5-(4-metil-1 ,3,5-triazin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato. Terc-butil 5-(4-metil-1 ,3,5-triazin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato se preparó de manera análoga al Producto intermedio 55 al sustituir el Producto intermedio de la Etapa A por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina. MS (ESI) masa calculada para C15H23N5O2, 305.18; m/z encontrada, 306.0.
Etapa C: 2-(4-metil-1 ,3,5-triazin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. terc-butil 5-(4-metil-1 ,3,5-triazin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato (43 mg, 0.142 mmol), DCM (1.4 mi) y TFA (0.71 mi) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se tomó para la siguiente Etapa sin purificación adicional.
Etapa D: 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)feníl]carbonil}-5 4-met¡l-1 ,3,5-triazin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. El Ejemplo 303 se preparó de manera análoga al Producto intermedio 59 al sustituir el producto de la Etapa C por el Producto intermedio 15 y el Producto intermedio 12 por el ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C19H19FN80, 394.41 ; m/z encontrada, 395.0. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.51 - 8.42 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 4.02-3.51 (m, 8H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H).
Ejemplo 304 2-(r2-fluoro-6-(2H-1,213-triazol-2-infenillcarbonil)-5-(4-metil-6-morfolin-4- ilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3.4-clpirrol.
Una mezcla del Producto intermedio 58 (137 mg, 0.254 mmol) y morfolina (1.3 ml) se agitó 14 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (DCM a 8 % 2 M NH3 en MeOH/DCM) proporcionó el producto deseado como un espuma amarillo pálido (95 mg, 78 %). MS (ESI) masa calculada para C24H27FN8O2, 478.53; m/z encontrada, 479.3. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.51 -7.44 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 5.77-5.72 (m, 1H), 3.99-3.47 (m, 13H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
Ejemplo 305 2-(r2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenillcarbonil)-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)octahidropirrolor3.4-c1pirrol Etapa A: (2-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)(hexahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)metanona. (2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fenil)(hexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona se preparó de manera análoga al Ejemplo 303, al sustituir el Producto intermedio 59 por el producto del Ejemplo 303 en la Etapa C. MS (ESI) masa calculada para C 5H 7NO, 283.14; m/z encontrada, 284.2.
Etapa B: 2-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. El producto de la Etapa A (167 mg, 0.421 mmol), Producto intermedio 56 (66 mg, 0.421 mmol) y DIPEA (0.29 mi, 1.68 mmol) se calentaron por 2 h a 200 °C en ACN (1.4 mi) en el microondas. La mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio del uso del Agilent HPLC (sistema básico) para producir material impuro. Este material se purificó posteriormente por medio del uso del cromatografía de fase normal (DCM a 8 % 2M NH3 en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 29 %). MS (ESI) masa calculada para C22H25N7O, 403.49; m/z encontrada, 404.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 1 H), 7.48 - 7.44 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.96 -3.89 (m, 1 H), 3.85 - 3.77 (m, 1 H), 3.74 - 3.68 (m, 1 H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.16 (br s, 1 H), 3.04 - 2.96 (m, 1 H), 2.89 (br s, 1 H), 2.32 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 306 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{r2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)fenincarbonil octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 59 al sustituir el Producto intermedio 23 por el Producto intermedio 15 y ácido 2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico por el ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H24N6O2, 404.48; m/z encontrada, 405.2.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.10 (dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.62 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (td, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 1 H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
Ejemplo 307 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-f G2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5- il)fen¡ncarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
Etapa A: (hexah¡dropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)(2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)fenil)metanona. El Producto intermedio 60 (100 mg, 0.252 mmol), DCM (2.5 mi), TFA (0.5 mi) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h y, después, se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se trató con resina Dowex 550 A. Después de agitar por 2 h la resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta un aceite incoloro el cual se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) masa calculada para Ci6Hi9N50, 297.16; m/z encontrada, 298.0.
Etapa B: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. El Ejemplo 307 se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el producto de la Etapa A por el Producto intermedio 20 y 2-cloro-4,6-dimetilpirimid¡na por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C22H25N7O, 403.21 ; m/z encontrada, 404.2. 1H NMR (500 Hz, CDCI3): 7.83 (s, 1 H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 6.28 (s, 1 H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.55 -3.45 (m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 1 H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 308 2-(4,6-dímetilpirimidin-2-il)-5-{r2-(1 -metil-1 H-1.2,4-triazol-3- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 61 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A. MS (ESI) masa calculada para C22H25N7O, 403.21 ; m/z encontrada, 404.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.12 - 8.06 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.95 - 3.83 (m, 5H), 3.78 -3.60 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 309 2-(r2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenillcarbonil)-5-(4,5.6- trimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 62 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 56 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C23H26N6O2, 418.21; m/z encontrada, 419.3. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.09 (dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.52 (td, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 310 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-(3-metil-1,2,4-oxad¡azol-5- ¡l)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 62 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 55 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C21 H21 FN6O2, 408.17; m/z encontrada, 409.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.10 (dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.53 (td, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.90 - 3.83 (m, 1 H), 3.79 - 3.74 (m, 1 H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
Ejemplo 311 2-(G2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-infenillcarbonil)-5-(4,5,6-trimet¡lpirimidin- 2-il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 61 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 56 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C23H27N7O, 417.23; m/z encontrada, 418.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.11 - 8.04 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1 H), 3.94 - 3.79 (m, 5H), 3.75 - 3.69 (m, 1 H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.92 -2.85 (m, 1 H), 2.32 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 312 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-(1 -metil-1 H-1 ,2.4-triazol-3- il)fen¡ncarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 61 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 55 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C21 H22FN7O, 407.19; m/z encontrada, 408.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.09 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1 H), 3.97 -3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 1 H), 3.76 - 3.70 (m, 1 H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.35 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
Ejemplo 313 2-f5-(r2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2-¡l)fenillcarbonil)hexahidropirrolor3.4- c1pirrol-2(1 H)-¡n-4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopentardTpirim¡dina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20 y 2-cloro-4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[cf]pirimidina por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C23H24FN7O, 433.20; m/z encontrada, 434.2. 1H NMR (500 Hz, CDCI3): 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 1 H), 7.17 - 7.09 (m, 1 H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 5H), 3.29 - 3.22 (m, 1 H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).
Ejemplo 314 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-in-5-(r3-fluoro-2-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5- il)fenil1carbonil octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 59 por medio de la sustitución del Producto intermedio 23 por el Producto intermedio 15 y el Producto intermedio 63 por el ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H23FN6O2, 422.19; m/z encontrada, 423.2.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.62 - 7.56 (m, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1 H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
Ejemplo 315 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5- 2-fluoro-6-(3-metil-1.2.4-oxadia2ol-5- il)fen¡ncarbonil>octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 59 por medio de la sustitución del Producto intermedio 23 por el Producto intermedio 15 y el Producto intermedio 64 por el ácido 2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C22H23FN602, 422.19; m/z encontrada, 423.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.96 - 7.86 (m, 1 H), 7.55 - 7.47 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 1 H), 6.32 - 6.23 (m, 1 H), 3.99 - 3.46 (m, 7H), 3.27 -2.95 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 6H).
Ejemplo 316 2-(5-cloro-4-metilpir¡midin-2-il)-5-(r2-fluoro-6-f2H-1,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 65 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C20H19CIFN7O, 427.13; m/z encontrada, 428.1. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.17 - 7.11 (m, 1 H), 4.00 - 3.54 (m, 7H), 3.28 - 3.23 (m, 1 H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Ejemplo 317 2-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil>octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 16 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 66 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C21 H21CIFN7O, 441.15; m/z encontrada, 442.1. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 1 H), 7.17 - 7.1 1 (m, 1 H), 4.00 - 3.73 (m, 3H), 3.70 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 1 H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 6H).
Ejemplo 318 2-(5-cloro-4.6-dimetilpirimidin-2-in-5-(r2-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5- il)fenincarbonil octahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 62 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 66 por 2-clon 4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C22H23CIN6O2, 438.16; m/z encontrada, 439.2. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.1 1 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.54 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.99 - 3.92 (m, 1 H), 3.90 - 3.84 (m, 1 H), 3.80 - 3.74 (m, 1 H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1 H), 2.46 - 2.36 (m, 9H).
Ejemplo 319 4-metil-2-r5-(r2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5- infenincarbonil)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1 H)-il1-6,7-dihidro-5H- ciclopentardlpirimidina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 62 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y 2-cloro-4-metil-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[c/]pirimidina por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C24H26 6O2, 430.21 ; m/z encontrada, 431.2. 1H NMR (500 MHz, CDCfe): 8.10 (dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.53 (td, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1 H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.52 -3.47 (m, 1 H), 3.45 - 3.39 (m, 1 H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.83 -2.72 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H).
Ejemplo 320 2-t5-cloro-4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r2-í1-metil-1 H-1.2.4-triazo il)fenincarbonil)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 61 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 66 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C22H24CIN7O, 437.17; m/z encontrada, 438.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.12 - 8.06 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1 H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 1 H), 3.77 - 3.70 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.08 -3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1 H), 2.41 (s, 6H).
Ejemplo 321 2-(5-cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-(r2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 61 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 65 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C21 H22CIN7O, 423.16; m/z encontrada, 424.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1 H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.79 - 3.70 (m, 1 H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.99 -2.90 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 322 2-(5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3- i0fenil1carbonN)octahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 307 al sustituir el Producto intermedio 61 por el Producto intermedio 60 en la Etapa A, y el Producto intermedio 67 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina en la Etapa B. MS (ESI) masa calculada para C24H29N7O, 431.24; m/z encontrada, 432.2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.11 - 8.05 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1 H), 3.96 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.70 (m, 1 H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1 H), 2.52 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 323 2-(r3-(2H-1.2.3-triazol-2-inpiridin-2-illcarbonil)-5-(4.5.6-trimetilpirimidin- 2-il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 68 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 56 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C2iH24N80, 404.21 ; m/z encontrada, 405.2.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.62 (dd, J = 4.7 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 3.96 -3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.54 (m, 1 H), 3.29 - 3.23 (m, 1 H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 324 2-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5- 3-(2H-1.2.3-triazol-2-il)piridin-2- il1carbonil>octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 68 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 66 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C20H21CIN8O, 424.15; m/z encontrada, 425.1 . 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.62 (dd, J = 4.7 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.81 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 3.95 - 3.89 (m, 1 H), 3.89 - 3.83 (m, 1 H), 3.79 - 3.74 (m, 1 H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1 H), 3.28 - 3.23 (m, 1 H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 6H).
Ejemplo 325 2-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-íl)-5-(r3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-íl)piridin-2- incarbonil)octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 68 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 69 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C2oH2iFN80( 408.18; m/z encontrada, 409.1. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.62 (dd, J = 4.7 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 3.97 - 3.89 (m, 1 H), 3.88 - 3.82 (m, 1 H), 3.78 - 3.73 (m, 1 H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1 H), 3.29 - 3.23 (m, 1 H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.33 (d, J = 2.6 Hz, 6H).
Ejemplo 326 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(9H-fluoren-4- ilcarbonil)octahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 al sustituir el ácido 9H-fluoreno-4-carboxílico por ácido 3-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) masa calculada para C2oH2iFN80, 410.52; m/z encontrada, 41 1.2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.68 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 6.28 (s, 1 H), 4.13 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1 H), 3.94 -3.87 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.11 (dtd, J = 12.5, 7.5, 4.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.28 (s, 6H).
Ejemplo 327 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-¡l1-(5- G1 ,2,31triazol-2-il-benzof1 ,31dioxol-4-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 5-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxílico (Producto intermedio 76) por ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C22H23N703) 433.47; m/z encontrada 434.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.75 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.13 - 5.99 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.50 (m, 5H), 3.26 (ddd, J = 43.0, 10.7, 5.1 Hz, 1 H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 328 í5-(4.6-dimetil-pirim¡din-2-¡l)-hexahidro-p¡rrolor3.4-c1p¡rrol-2-¡n-(8- M ,2,3ltriazol-2-il-naftalen-1 -il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 por medio de la sustitución del ácido 8-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 75) por ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C2H25N7O, 439.41 ; m/z encontrada 440.3 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.00 (m, J = 11.0, 7.1 , 2.7 Hz, 2H), 7.80 (m, J = 51.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 4H), 6.31 (m, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.91 (m, J = 11.6, 7.7 Hz, 1 H), 3.85 - 3.62 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1 H), 3.18 (m, J = 10.9, 5.9 Hz, 1 H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, J = 8.3 Hz, 6H).
Ejemplo 329 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro^ G1 ,2,31triazol-1 -il-pir¡din-3-¡l)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)nicotinico (Producto intermedio 81) por ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C2oH22N80, 390.40; m/z encontrada 391.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.86 (ddd, J = 16.6, 12.3, 7.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1 H), 3.56 (ddd, J = 16.5, 12.3, 4.8 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 330 (5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro- pirrolor3,4-clpirrol-2-¡n-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 5-terc-butil-2-metoxibenzoico por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C24H32N4O2, 408.54; m/z encontrada 409.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.34 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.27 -7.24 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.96 (dd, J = 12.7, 7.9 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 1 1.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 1 1.0. 4.7 Hz, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H), 1.28 (s, 9H).
Ejemplo 331 í5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-cTpirrol-2-il1-(1 ' n,2,31triazol-2-il-naftalen-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 por medio de la sustitución del ácido 1-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftaleno-2-carboxílico (Producto intermedio 73) por ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C25H25N7O, 439.52; m/z encontrada 440.3 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95 - 7.91 (m, 1 H), 7.88 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (dddd, J = 14.9, 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.83 (dd, J = 1 1.6, 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (ddd, J = 14.6, 12.2, 7.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1 H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.31 (s, 6H).
Ejemplo 332 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il1-(3- ri ,2,31triazol-2-il-piridin-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 3-[1 ,2,3]triazol-2-il-piridina-2-carboxílico (Producto intermedio 72) por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. Quedaron cantidades en exceso de ácido acético de la purificación del ácido (en etapas anteriores) y se dejó que la acetamida se formara en cantidades significativas como un subproducto, el cual se aisló adicionalmente al compuesto del título. MS (ESI) masa calculada para C20H22N8O, 390.44; m/z encontrada 391.3 [M+H]+. (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.92 (td, J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1 H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 333 (2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-r5-(4,6-d^ pirrolor3,4-clpirrol-2-¡n-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 por medio de la sustitución de ácido 5-acetamido-2-bromobenzo¡co por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C2iH25BrN403, 461.35; m/z encontrada 463.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.98 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 3.79 (dd, J = 1 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 1 1.5, 4.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 1 H), 3.12 -2.96 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 334 (3.4-d¡h¡dro-2H-benzorbiri .41dioxepin-6-¡n-r5-(4.6-d¡metil-p¡r¡midin-2-in- hexahidro-pirrolor3,4-c1pirrol-2-in-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepina-6-carboxílico por ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C22H26N4O3, 394.47; m/z encontrada 395.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.99 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (ddd, J = 19.1 , 12.1 , 7.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1 H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1 H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Ejemplo 335 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexah¡dropirrolor3l4-c1pirrol-2(1H)-i0(4- fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 248, por medio de la sustitución de 6-metil-2-(tributilestannil)piridina por 5-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.21 ; encontrada 432.2 [M+H]+.
Ejemplo 336 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahid ^ 2-G1.2,31triazol-1 -il-piridin-3-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-1-il-nicotínico (Producto intermedio 71) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C21H24 8O, 404.47; m/z encontrada 405.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H),4.01 (dd, J = 12.6, 7.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 16.0, 11.1, 5.9 Hz, 2H), 3.15 (dt, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 337 (1 ^romo-naftalen-2-il)-r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro- pirrolor3,4-c1pirrol-2-¡n-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 5-acetamido-2-bromobenzoico por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C^h^Br^O, 451.36; m/z encontrada 451.3 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.29 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.03 (s, H), 3.91 (s, 1 H), 3.77 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 52.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 65.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 21.2 Hz, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 338 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il1-(3- metoxi-naftalen-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 3-metoxi-2-naftoico por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C24H26 4O2, 402.49; m/z encontrada 403.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.99 (dd, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.79 - 3.62 (m, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 11.1 , 4.9 Hz, 1 H), 3.11 - 3.02 (m, 1 H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 339 r5-(4.6-d¡metil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-¡n-(8- G1 ,2,31triazol-2-il-naftalen-1 -il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 1-[1 ,2,3]triazol-1-il-naftaleno-2-carboxílico (Producto intermedio 74) por el ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C25H25N7O, 439.52; m/z encontrada 440.3 [M+Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.82 (dd, J= 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (dd, J= 11.2, 4.9 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 340 r5-(4.6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3.4-c1pirrol-2-¡n-(1- metoxi-naftalen-2-il)-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 3-metoxi-2-naftoico por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]tr¡azol-2-il-nícotínico. MS (ESI) masa calculada para C24H26N4O2, 402.49; m/z encontrada 403.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.07 - 3.97 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1 H), 3.80-3.55 (m, 4H), 3.48 (dd, J= 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13-3.04 (m, 1 H), 3.01 - 2.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 341 (4.5-dimetoxi-2-ri.2.3ltriazol-1-il-fenil)-r5-(4.6-dimetil-pirimidin-2-il)- hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-in-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 2,3-dimetoxi-6-[1 ,2,3]triazol-1-il-benzoico (Producto intermedio 78) por el ácido 6-metil-2-[1,2,3]tr¡azol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C23H27N7O3, 449.51; m/z encontrada 450.3 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.74 (ddd, J = 29.3, 15.1, 7.9 Hz, 3H), 3.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.89 (s, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.29 (s, 6H).
Ejemplo 342 (4,5-dimetoxi-2-ri,2,31triazol-2-il-fenil)-r5-(416-dimetil-pirimidin-2-il)- hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-¡n-metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 275 al sustituir el ácido 2,3-dimetoxi-6-[1 ,2,3]triazol-1-il-benzoico (Producto intermedio 77) por el ácido 6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) masa calculada para C23H27N7O3, 449.51 ; m/z encontrada 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.70 (s, 2H), 7.45 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (dt, J = 1 1.6, 7.6 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 1 1.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.03 - 2.93 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 343 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)(4- fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 248 al sustituir el 4-metil-2-(tributilestannil)piridina por 5-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431 .21 ; m/z encontrada 432.2 [M+H]+.
Ejemplo 344 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H)-in(3- propoxipiridin-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2-propoxinicotínico. Masa calculada MS (ESI) C2iH27N502, 381.48; m/z encontrada 382.0 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 6H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
El siguiente ejemplo esperado puede prepararse por medio del uso del los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 345 (3-propoxipiridin-2-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
Masa calculada MS (ESI) para C2oH23F3N502, 421.17.
Ejemplo 346 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2f1 H)-il)f4- fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 248, al sustituir 3-fluoro-2-(tributilestannil)piridina por 5-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C24H23F2 5O, 435.19; encontrada 436.2 [M+H]+.
Los ejemplos esperados 347- 348 pueden prepararse por medio del uso del los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 347 (3-propoxipiridin-2-ilK5-(quinoxalin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1p¡rro>- 2(1 H)-il)metanona.
Masa calculada MS (ESI) para C23H25N5O2, 403.20.
Ejemplo 348 2-(5-(? .1 '-bifenil1-2-ilsulfonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)- ¡Qquinoxalina.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso del bifenilsulfonilcloruro y el Producto intermedio 35. MS (ESI) masa calculada para C26H24 4O2S, 456.16.
Ejemplo 349 2-r(2.6-dimetoxifenil)carbonin-5-r5-(trifluorometil)piridin-2- ¡noctahidropirrolor3,4-c|pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15, por medio del uso de 5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol y ácido 2,6-dimetoxibenzoico. Masa calculada MS (ESI) C21 H22F3N3O3, 421.42; m/z encontrada 422.0 [M+H]+.
H NMR (CD3OD): 8.23 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.03-3.48 (m, 14H), 3.28-3.22 (m, 2H).
Ejemplo 350 (2,6-dimetoxifenil)(5-(5-(trifluorometil)pirí clp¡rrol-2(1 H)-il)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse de una manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso de 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol y ácido 2,6-dimetoxibenzoico. Masa calculada MS (ESI) para C20H21 F3N4O3, 422.16.
Ejemplo 351 (2,6-dimetoxifenil)f5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol- 2(1 H)-il meta nona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso de en una manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 23 y ácido 2,6-dimetoxibenzoico. Masa calculada MS (ESI) C21H26N4O3, 382.47; m/z encontrada 383.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.81-6.70 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.27- 3.13 (m, 3H), 2.53 (s, 6H).
Ejemplo 352 f5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(3- metilfuran-2-ihmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15, al sustituir el ácido 3-metilfuran-2-carboxílico por el ácido 3-fluoro-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-benzoico. Masa calculada MS (ESI) para C^h^N^, 326.17, m/z encontrada 327.2 [M+H]+.
Ejemplo 353 2-r(3-metilfuran-2-il)carbonin-5-f5-(trifluorometil)piridln-2- ¡noctahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15, por medio del uso de 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol y ácido 3-metilfuran-2-carboxílico. Masa calculada MS (ESI) C18H18F3N3O2, 365.36; m/z encontrada 366.0 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.39 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.17 (brs, 1 H), 3.94 (brs, 1 H), 3.81 (brs, 3H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H).
Ejemplo 354 (3-metilfuran-2-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4- c|pirrol-2(1 HHOmetanona El compuesto del título esperado puede prepararse de una manera análoga al Ejemplo 15, por medio del uso de 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol y ácido 3-metilfuran-2-carboxílico. Masa calculada MS (ESI) para C17H17F3N4O2, 366.13.
Ejemplo 355 (3-metilfuran-2-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)- ¡Dmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 35 y ácido 3-metilfuran-2-carboxílico. Masa calculada MS (ESI) para C20H20 4O2, 348.16; m/z encontrada 349.0 [M+H]+.
Ejemplo 356 2-(ri .1'-bifenin-2-ilsulfonil)-5-(5-ftrifluorometil)pir¡din-2- il)octahidropirrolor3,4-c|pirrol El compuesto del título puede prepararse por medio del uso del bifenilsulfonilcloruro y 5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Masa calculada MS (ESI) para C24H22F3N3O2S, 473.14; m/z encontrada 474.1 [M+H]+.
Ejemplo 357 2-(ri.1'-bifenin-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometinpirimidin-2- il)octahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título esperado puede prepararse por medio del uso del bifenilsulfonilcloruro y 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol MS (ESI) masa calculada para C23H21 F3N4O2S, 474.13.
Ejemplo 358 2-(n.1'-b¡fenill-2-ilsulfonin-5-(4.6-dimetilpirimid¡n-2- il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó por medio del uso del bifenilsulfonilcloruro y 4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Masa calculada MS (ESI) para C24H26N4O2S, 434.18; m/z encontrada 435.2 [M+H]+.
Ejemplo 359 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-((2-meto clpirrol.
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 2-metoxifenil)sulfonilcloruro y el Producto intermedio 23. Masa calculada MS (ESI) para dgh^OaS, 388.16; m/z encontrada 389.2 [M+H]+.
Ejemplo 360 2-((2-metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título esperado puede prepararse por medio del uso del 2-metoxifenil)sulfonilcloruro y 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Masa calculada MS (ESI) para Ci8Hi9F3N4C>3S, 428.11.
Ejemplo 361 metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2 il)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó por medio del uso del 2-metoxifenil)sulfonilcloruro y 5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Masa calculada MS (ESI) para CigHzoFaNaOaS, 427.12; m/z encontrada 428.2 [M+Hf.
Ejemplo 362 2-(5-((2-metoxifenil)sulfonil)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)- ¡Dquinoxalina.
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 2-metoxifenil)sulfonilcloruro y el Producto intermedio 35. Masa calculada MS (ESI) para C21 H22N4O3S, 410.14; m/z encontrada 41 1.1 [M+H]+.
Los ejemplos 363-365 esperados se pueden preparar como los descritos previamente.
Ejemplo 363 (S^'-dimetil^^'-bipiridinl^'-iníS-fquinoxalin^-inhexahidropirrolorS^- dpirrol-2(1 H)-il)metanona.
Masa calculada MS (ESI) para C27H26N60, 450.22.
Ejemplo 364 (3,6'-dimetil-r2,3'-bipirid¡nl-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)hexah¡dropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
Masa calculada MS (ESI) para C27H23F3N6O, 468.19.
Ejemplo 365 (3.6'-dimetil-r2,3'-bipiridin1-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)hexahídropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Masa calculada MS (ESI) para C25H24F3N5O, 467.19.
Ejemplo 366 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H>-il)(4-fluoro- 2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367 al sustituir (5-(4,6-d¡metilpirimid¡n-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-yodofenil)metanona por (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-yodofenil)metanona, con la adición de Cul catalítico, al sustituir dioxano por DME, y calentar a 130 °C en microondas por 60 min. La reacción se filtró a través de celita, se enjuagó con EtOAc y, después, se concentró y se purificó en RP-HPLC, Agilent y las fracciones se liofilizaron. MS (ESI) masa calculada para C24H24FN50, 417.20; m/z encontrada, 418.2 [M+H]+ Ejemplo 367 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidrop 2-(piridin-2-il)feniQmetanona. (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)H fluoro-2-(pirid¡n-2-il)fenil)metanona. (5-(4,6-dimet¡lp¡rimidin-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-fluoro-2-yodofenil)metanona (51 mg, 0.11 mmol) y 2-tributilestannano piridina (57 mg, 0.13 mmol) se combinaron y se disolvieron en DME desgasificado y, después, se purgaron con burbujeo de N2 por 5 minutos. La reacción se trató con Pd(PPh3)4 y, después, se purgó con burbujeo por 5 minutos en un recipiente sellado y, después, se calentó hasta 160 °C en microondas por 90 min. La reacción se filtró a través de celita, se concentró y se purificó en 16 g Si02 con 0-3.5 % NH3 MeOH / CH2CI2. MS (ESI) masa calculada para C24H24FN5O, 417.49; m/z encontrada, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (dddd, J = 8.2, 5.6, 2.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 7.9, 5.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 9.0, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.97 (dd, J = 12.7, 7.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 11.5, 7.7 Hz, 1 H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 368 r2,3'-bipiridin1-2'-il(5-(4,6-dimetilpirimid^ 2(1 H)-il)metanona.
El ejemplo esperado del título puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento como se describió previamente. MS (ESI) masa calculada para C23H24N6O, 400.48 Ejemplo 369 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2f1 H)-il)(4-fluoro- 2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, al sustituir 2-(tri-N-butilestannil)oxazol por 2-tributilestannano pirimidina. MS (ESI) masa calculada para C22H22FN5O2, 407.18; encontrada 408.2 [M+H]\ Ejemplo 370 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidrop 2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367, al sustituir 6-metil-2-(tributilestannil)piridina por 2-tributilestannano piridina. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.51 ; m/z encontrada, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, J = 13.8, 4.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.84 - 3.73 (m, J = 20.1 , 12.0, 7.6 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 1 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 3.63 - 3.53 (m, 1 H), 3.40 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1 H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 371 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3^-clpirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro- 2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.51 ; m/z encontrada, 432.2 [M+Hf. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.37 (d, J = 40.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.49 (m, 1 H), 7.41 (td, J = 7.9, 5.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.04 (m, J = 19.5, 9.7 Hz, 3H), 6.30 (s, 1 H), 3.96 - 3.45 (m, 6H), 3.46 - 3.19 (m, J = 1 1.6, 7.6 Hz, 2H), 3.01 -2.85 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (s, 3H). I Ejemplo 372 (2-(3-cloropiridin-2-il)-3-fluorofenil)(5-(4,6-dímetilpirimidin-2- il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367. MS (ESI) masa calculada para C24H23CIFN5O, 451.93; m/z encontrada, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.51 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 28.1 , 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (td, J = 7.9, 5.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.14 (m, J = 10.6, 7.7 Hz, 3H), 6.30 (s, H), 3.77 (s, 2H), 3.72 - 3.59 (m, J = 23.3, 9.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1 H), 3.45 (dd, J = 33.2, 12.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.1 1 (m, J = 59.6 Hz, 1 H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
Ejemplo 373 (5-í4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-ilH3-fluoro- 2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.51 ; m/z encontrada, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.34 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, J = 2.7, 1.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.79 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1 H), 3.69 (ddd, J = 8.7, 7.1 , 2.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J= 11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).
Ejemplo 374 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4 1pirrol-2(1H)-il)(3-fluoro- 2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.51; m/z encontrada, 432.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.42 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, J = 11.3, 7.2, 4.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 9H).
Ejemplo 375 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2Hl)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro- 2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367 al sustituir 3-fluoro-2-(tributilestannil)piridina por 2-tributilestannano piridina. MS (ESI) masa calculada para C24H23 2N5O, 435.48; m/z encontrada, 436.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.45 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 -7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 3.85 - 3.60 (m, 5H), 3.53 -3.42 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
Ejemplo 376 (5-(4,6-d¡metilpirim¡din-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro- 2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 367 al sustituir 2-(tri-N-butilestannil)oxazol por 2-tributilestannano piridina. MS (ESI) masa calculada para C22H22FN5O2, 407.45; m/z encontrada, 408.2 [M+H]+.
H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.73 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 1 1.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1 H), 3.1 1 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.08 - 3.00 (m, 1 H), 3.00 - 2.93 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Ejemplo 377 2-(5-fluoro^-metilpirimidin-2-in-5-(r4-metoxi-2-(2H-1,2.3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-clpirrol (Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (Ejemplo 288 - Etapa B, 33 mg, 0.10 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (producto intermedio 55, 15 mg, 0.10 mmol) y DIPEA (54 µ?, 0.3 mmol) en ACN (1 mi) se calentaron en un reactor de microondas por 2 h a 200 °C. Después de que la mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de HPLC prep (Agilent, básico) dio el compuesto del título como un aceite claro. Masa calculada MS (ESI) C21 H22FN7O2, 423.45; m/z encontrada 424.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.93 -3.76 (m, 5H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 1 1.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.37 (t, J = 4.9 Hz, 3H).
Ejemplo 378 2-(5-cloro^-metilpirimidin-2-il -5-(r4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3.4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 377, por medio del uso de 2,5-dicloro-4-metilpirimidina (Producto intermedio 65) en lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C2iH22CIN702, 439.91 ; m/z encontrada 440.2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 8.13 (s, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.51 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 20.6, 10.3 Hz, 1 H), 3.93 - 3.78 (m, 5H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1 H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.44 (s, J = 1 1.6 Hz, 3H).
Ejemplo 379 2-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil>octahidropirrolor3.4-clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 377, por medio del uso de 2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina (Producto intermedio 69) en lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C22H24FN7O2, 437.48; m/z encontrada 438.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.35 -7.30 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 1 1.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 3H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 380 2-(4,5-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 377, por medio del uso de 2-cloro-4,5-dimetilpirimidina (Producto intermedio 57) en lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C22H25N7O2, 419.49; m/z encontrada 420.1 [M+H]+.
H NMR (CDCI3): 7.99 (s, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.92 - 3.78 (m, 5H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 1 1.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 11 .4, 4.2 Hz, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 381 2-r(3-Dropoxipiridin-2-ihcarbonin-5-r5-(trifluorometihpiridin-2- ¡noctahidropirrolor3,4-clPirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15, por medio del uso de 5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol y ácido 2-propoxinicotínico. Masa calculada MS (ESI) C21 H23F3N.JO2, 420.40; m/z encontrada 421 .1 [M+H]+.
H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.07- 3.93 (m, 3H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.44-3.35 (m, 3H), 1 .88-1.77 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 382 2-(4.6-bisrf2H metini2H pirimidin-2-il 5-fr2-fluoro-6-(2H-1.2.3-triazol-2- il)fenincarbonil)octahidropirrolor3,4-cTpirrol.
A una solución del Producto intermedio 91 (150 mg, 0.26 mmol) en DCM (2.6 mi) se añadió el Producto intermedio 12 (55 mg, 0.26 mmol) seguido de EDCI (76 mg, 0.4 mmol), HOBt (54 mg, 0.4 mmol) y TEA (0.15 mi, 1.06 mmol). La mezcla se agitó por 14 h a temperatura ambiente y se añadió una cantidad adicional de EDCI (76 mg, 0.4 mmol) y TEA (0.15 mi, 1.06 mmol). Después de unas 24 h adicionales a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y la cromatografía (Hex a 100 % EtOAc/Hex) proporcionó el producto deseado como una espuma incolora (63 mg, 58 %). MS (ESI): masa calculada para C^iH^DyFNyO, 414.23; m/z encontrada 415.2 [M+1]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 1 H), 7.18 - .10 (m, 1 H), 4.01 - 3.50 (m, 7H), 3.32 - 3.21 (m, 1 H), 3.12 - 2.94 (m, 2H).
Ejemplo 383 2-(4,6-bisr(2Ha)metin(2H)pirimidin-2-ilV5-(r3-fluoro-2-(3-metil-1.2.4- oxadiazol-5-ihfenincarbonil)octahidropirrolor3.4-i clpirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 382 por medio de la sustitución del Producto intermedio 63 por el Producto intermedio 12. MS (ESI): masa calculada para C22Hi6D7FN602) 429.23; m/z encontrada 430.2 [M+1]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Ejemplo 384 2-M.6-bisr(2H met¡n(2H)pirimid¡n-2-il 5-fí4-metoxi-2-(2H-1 ,2.3-triazol-2- il)fen¡ncarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 382 por medio de la sustitución del Producto intermedio 54 por el Producto intermedio 12. MS (ESI): masa calculada para C22H18D7N7O2, 426.25; m/z encontrada 427.3 [M+1]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.73 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 3.94 - 3.80 (m, 5H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1 H), 3.49 - 3.43 (m, 1 H), 3.38 - 3.29 (m, 1 H), 3.05 - 2.86 (m, 3H).
Ejemplo 385 2-(5-etil-4.6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r3-(2H-1.2.3-triazol-2-il)piridin-2- incarbon¡l)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 290 al sustituir el Producto intermedio 68 por el Producto intermedio 20 y Producto intermedio 67 por el Producto intermedio 55. MS (ESI) masa calculada para C22H26N80, 418.22; m/z encontrada, 419.2. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.62 (dd, J = 4.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 1 H), 3.29 - 3.23 (m, 1 H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 386 2-(4.6-dimetilpirimidin-2-in-5-(f3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)piridin incarbonil)octahidropirrolor3,4-c1pirrol.
Etapa A: ácido 2-(metoxicarbonil)nicotínico. Anhídrido de 2,3-piridinacarboxílico (2.32 g, 15.55 mmol) se disolvió en MeOH (1 1 mi) y se calentó hasta reflujo por 14 h. La mezcla se concentró al vacío hasta un sólido blanco que era una mezcla ácido de 2-(metoxicarbonil)nicotínico y ácido 3-(metoxicarbonil)picolínico. Esta mezcla se usó tal como está. MS (ESI) masa calculada para C8H7N04, 181.04; m/z encontrada, 181.9.
Etapa B: (E)-metil 3-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)picolinato. Al producto de la Etapa A (250 mg, 1.38 mmol) en THF (7 mi) a 0 °C se añadió cloroformato de etilo (0.17 mi, 1.38 mmol) seguido de TEA (0.29 mi, 2.07 mmol). Después de 10 min el baño de hielo se eliminó y, después, 2 h N-hidroxiacetam¡dina (102 mg, 1.38 mmol) se añadió en una porción. Después de 14 h a temperatura ambiente la mezcla se concentró al vacío y la cromatografía (Hex a 100 % EtOAc/Hex) proporcionó el (E)-metil 3-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)picolinato deseado (200 mg, 70 %) y (E)-metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)nicotinato (60 mg, 18 %). MS (ESI) masa calculada para C10HHN3O4, 237.08; m/z encontrada, 238.1. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.79 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.51 (m, 1 H), 3.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Etapa C ácido: 3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)picolinico. Al producto de la Etapa B (180 mg, 0.76 mmol) se añadió t-BuOH (4 mi) seguido de NaOAc (94 mg, 1.14 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C por 14 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar ácido 3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)picolínico (60 mg, 39 %) como un sólido blanco.
Etapa D: 2-(4,6-dimet¡lpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. A una solución del producto de la Etapa C (60 mg, 0.30 mmol) en DCM (3 mi) se añadió el Producto intermedio 23 (65 mg, 0.30 mmol) seguido de EDCI (85 mg, 0.44 mmol), HOBt (60 mg, 0.44 mmol) y TEA (0.08 mi, 0.59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 h y, después, se concentró al vacío. La cromatografía (DCM a 8 % 2 M NH3 en MeOH/DCM) proporcionó el compuesto deseado como una espuma incolora (49 mg, 41 %). MS (ESI) masa calculada para C21H23N7O2, 405.19; m/z encontrada, 406.2. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.82 - 8.75 (m, 1 H), 8.42 - 8.36 (m, 1 H), 7.52 - 7.47 (m, 1 H), 6.31 - 6.26 (m, 1 H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1 H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1 H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 6H).
Ejemplo 387 (5-(6J-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolor3l4-c1pirrol-2(1H)-il)(3- fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 44 y el Producto intermedio 50 en la última etapa MS (ESI): masa calculada para C25Hi9F3N60, 476.16; m/z encontrada 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8.74 (t, J = 12.5, 2H), 8.25 (d, J = 20.5, 1 H), 7.65 (dd, J = 10.5, 8.4, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 3.97 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 1 1.1 , 4.6, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 2H).
Ejemplo 388 (5-(6J-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)(3- fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 43 y el Producto intermedio 54 en la última etapa MS (ESI): masa calculada para C24H22FN7O2, 459.18; m/z encontrada 460.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8.97 (s, 1 H), 7.71 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 9.0, 4.7, 1 H), 7.47 (ddd, J = 17.7, 9.5, 2.6, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5, 1 H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 3.74 (ddt, J = 17.0, 11.6, 8.8, 3H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 3H).
Ejemplo 389 (5-(6J-difluoroauinoxalin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1H)-il)(4- metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 por medio del uso del Producto intermedio 44 y el Producto intermedio 54 en la última etapa MS (ESI): masa calculada para C24H2iF2N702, 477.17; m/z encontrada 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8.26 (d, J = 14.7, 1 H), 7.71 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 10.6, 8.5, 1 H), 7.49 (t, J = 7.1 , 1 H), 7.41 (dd, J = 1 1.4, 8.0, 1 H), 7.33 (t, J = 6.7, 1 H), 6.95 (dt, J = 8.4, 4.2, 1 H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.0, 3.5, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 3.19 -3.09 (m, 1 H), 3.09 - 2.97 (m, 2H).
Ejemplo 390 (5-(6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(4- metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó por medio del uso de (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metox¡-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (Ejemplo 288, producto de la Etapa B) y 6-cloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina. Masa calculada MS (ESI) C22H26 8O2, 434.49; m/z encontrada 435.2 [M+H]+.
Ejemplo 391 (5-(6-(dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol- 2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó por medio del uso de (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- ¡l)fen¡l)metanona (Ejemplo 288, producto de la Etapa B) y 6-cloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4-amina. Masa calculada MS (ESI) C23H28N8O2, 448.52; m/z encontrada 449.2 [M+H]+.
Los ejemplos esperados 392-398 pueden prepararse por medio del uso de los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplo 392 (5-(6-(dimet¡lamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol- 2(1HHhf3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso de 6-cloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4-amina y MS (ESI) masa calculada para C24H26FN7O, 447.51 Ejemplo 393 (5-(6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)hex^ fluoro-2-(pir¡midin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico y 6-cloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina. Masa calculada MS (ESI) C23H24FN7O, 433.48 Ejemplo 394 fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin il)hexah¡dropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico y 2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C23H22F2N60, 436.46 Ejemplo 395 (5-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(pirim¡din-2-il)fenil)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico y 2,5-dicloro-4,6-dimetilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C23H22CIFN6O2, 452.91 Ejemplo 396 (5-(5-cloro-4-metilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(3- fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzo¡co y 2,5-dicloro-4-metilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C22H2oCIFN60, 438.89.
Ejemplo 397 (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
El compuesto esperado del título puede sintetizarse por medio del uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimid¡n-2-il)benzoico y 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. Masa calculada MS (ESI) C22H20F2 6O, 434.49.
Ejemplo 398 (5-(415-d¡metilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro- 2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Masa calculada MS (ESI) C23H23FN60, 418.47 Ejemplo 399 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidro 2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 248, al sustituir (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-yodofenil)metanona por (5-(4,6-dimet¡lpirimidin-2-¡l)hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-yodofenil)metanona y 6-metil-2-(tr¡butilestann¡l)pirid¡na por 2-tributilestannano pirimidina, con la adición de Cul. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN50, 431.21 ; m/z encontrada 432.2 [M+1]+.
Ejemplo 400 (5-(4l6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)(5-fluoro- 2-(4-metilpiridin-2-íl)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 399, al sustituir 4-metil-2-(tributilestannil)piridina por 6-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.21 ; m/z encontrada 432.2 [M+1]+.
Ejemplo 401 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1H)-il)(5-fluoro- 2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 399, al sustituir 5-metil-2-(tributilestannil)piridina por 6-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.21 ; m/z encontrada 432.2 [M+1]+.
Ejemplo 402 (S^.S-dimetilpirimidin^-iQhexahidropirrolors^-clpirrol^fl Hj-iníS-fluoro- 2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 399, al sustituir 3-fluoro-2-(tributilestannil)piridina por 6-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C24H23F2 5O, 435.19; m/z encontrada 436.2 [M+1]+.
Ejemplo 403 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro- 2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 399, al sustituir 2-tri-N-butilestannilpiridina por 6-metil-2- (tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C24H24FN5O, 417.20; m/z encontrada 418.2 [M+1]+.
Ejemplo 404 (5-(4.6-d¡metilpirimidin-2-¡hhexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)-¡n(5-fluoro- 2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 399, al sustituir 2-(tr¡-N-butilestannil)oxazol por 6-metil-2-(tributilestannil)piridina. MS (ESI) masa calculada para C22H22FN5O2, 407.18; 1 H; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.04 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.95 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.51 -3.45 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H).
Los ejemplos esperados 405-410 pueden prepararse por medio del uso de los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplo 405 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro- 2-(6-metilpiridin-2-ihfenihmetanona.
MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.21 ; Ejemplo 406 (5-(4.6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1H)-ilH6-fluoro- 2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
MS (ESI) masa calculada para C25H26F 5O, 431.21 ; Ejemplo 407 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 HHI)(6-fluoro- 2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Ejemplo 407 (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro- 2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
MS (ESI) masa calculada para C25H26FN5O, 431.21 ; Ejemplo 408 (5-(4,6-dimetilpir¡m¡din-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-il)(6-fluoro- 2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
MS (ESI) masa calculada para C24H23F2N50, 435.19; Ejemplo 409 f5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolor3.4-c1pirrol-2(1H -ilH6-fluoro- 2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
MS (ESI) masa calculada para C24H24FN5O, 417.20; Ejemplo 410 (5-(4,6-dimetilpirim¡din-2-il)hexahidropirrolor3,4-clpirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro- 2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
MS (ESI) masa calculada para C22H22FN5O2, 407.18; Ejemplo 411 (3.6'-dimetil-r2.3'-bipiridin1-2'-il)(5-fquinoxalin-2-il)hexahidropirrolof3.4- c1pirrol-2(1 HHDmetanona.
Masa calculada MS (ESI) para C27H26 60, 450.22.
Ejemplo 412 r5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il1-(2-fluoro- 6-G1.2.31triazol-2-il-fenil)-metanona»HCI»1 ,65H?Q.
A una mezcla de [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-¡l]-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-metanona (200 mg, 0.47 mmol) e IPA (1.5 mi) a temperatura ambiente se añadió 6 M HGI(ec.) (83 µ?_, 0.5 mmol). La mezcla se calentó hasta 75 °C y, después, se enfrió lentamente hasta 35 °C. La mezcla se sembró después con los sólidos formados previamente [las semillas se formaron como sigue: a una mezcla de [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-¡l)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (200 mg, 0.47 mmol) e IPA (2 mi) a temperatura ambiente se añadió HCI 5 M en IPA (100 µ?, 0.5 mmol). La mezcla se hizo homogénea y se agitó a temperatura ambiente por 3 semanas. Los sólidos se formaron cuando el solvente se dejó evaporar a una atmósfera ambiente]. Una vez sembrada, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó por 3 días. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con IPA (0.5 mi). Los sólidos se secaron después en un horno al vacío por 2 h a 45 °C para dar el compuesto del título como un sólido blanco (201.9 mg, 91 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.16 (s, 0.8H), 8.05 (s, 1.2H), 7.83 (d, J = 8.2, 0.4H), 7.79 (d, J = 8.2, 0.6H), 7.70 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.41 (m, 1 H), 6.71 (bs, 1 H), 4.0-3.4 (m, 7H), 3.25 - 2.96 (m, 3H), 2.48 - 2.33 (m, 6H). Anal, calcul. para C2iH22FN70'HCI'1.65H20 C, 53.25; H, 5.60; N, 20.70; Cl, 7.49; encontrada C, 53.54; H, 5.64; N, 21.04; Cl, 7.10. Agua calculada, 6.28 %; encontrada por valoración de Karl-Fisher, 6.32 %.
Ensayo biológicos La afinidad in vitro de los compuestos para los receptores de orexina-1 y orexina-2 humana se determinó por unión al radioligando competitivo por medio del uso de [3H]SB SB674042 (1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1 -((S)-2-(5-fenil-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1 -il)-metanona) (Langmead y otros, Brítish Journal of Pharmacology 2004, 141 :340-346,) y [3H]EMPA (N-etil-2[(6-metoxi-piridin-3-il)-(tolueno-2-sulfonil)-amino]-N-piridin-3-ilmetil acetamida) (Malherbe y otros, British Journal of Pharmacology, 2009, 156(8), 1326-1341), respectivamente.
El antagonismo funcional in vitro de los compuestos en los receptores de orexina-1 y orexina-2 humana se determinó por medio del uso del un ensayo con calcio basado en un lector de placa de imagen de fluorescencia (FLIPR).
Estudios de radioliqandos aglutinantes del receptor de la orexiná-1 humana Células de ovario chino (CHO) que expresan establemente el receptor de orexina-1 humana (número de acceso de Genebank NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en medio DMEM/F12 (Gibco, cat. núm. 11039), 10 %FBS, 1X Pen/Strep, 600 pg/ml G418 en placas de cultivo de tejido de 150 cm2, lavadas con 5 mM EDTA en PBS (solución salina amortiguadora de fosfato de Dulbecco HyClone 1X con calcio y magnesio, cat. núm. SH30264.01 , en lo adelante denominado simplemente como PBS) y se rasparon en tubos de 50 mi. Después de la centrifugación (2K xG, 10 min a 4 °C), el sobrenadante se aspiró y las bolillas se congelaron y almacenaron a -80 °C. Las células se resuspendieron en PBS en presencia de 1 tableta de cóctel de inhibidor de proteasa (Roche, cat. núm. 1 1836145001) por 50 mi. Cada bolilla de células a partir de una placa de 15 cm se suspendió nuevamente en 10 mi, se almacenó en hielo, y se agitó en remolino por 45 s antes de la adición a las reacciones. Los experimentos de unión de competencia en las placas de polipropileno de 96 pocilios se realizaron por medio del uso del [3H]-SB674042 (Moravek Corporation, actividad específica = 35.3 Ci/mmol), diluido a una concentración de 10 nM en PBS (4 nM final). Los compuestos se solubilizaron en 100 % DMSO (Acros Organics, cat. núm. 61042-1000) y se probaron en un intervalo de 7 concentraciones (de 0.1 nM a 10 µ?). La concentración final de DMSO en las reacciones es igual a o menor que 0.1 %. La unión total y no específica se determinó en ausencia y presencia de 10 µ? de (1-(6,8-difluoro-2-metilquinolin-4-il)-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea, registro CAS núm. 288150-92-5). El volumen total de cada reacción es 200 µ? (20 µ? de compuestos diluidos, 80 µ? de [3H]-SB674042 diluido en PBS y 100 µ? de la suspensión celular). Las reacciones se corrieron por 60 min a temperatura ambiente y terminaron por filtración a través de placas de filtro GF/C (PerkinElmer, cat. núm. 6005174) remojadas con antelación en 0.3 % de polietilenimina por medio del uso del cultivador de células (PerkinElmer Filtermate). Las placas se lavaron 3 veces por aspiración de 30 mi de PBS a través de las placas. Las placas se secaron en un horno a 55 °C por 60 min, se añadió fluido de escintilación, y la radioactividad se contó en un Topcount (Packard).
Los valores IC5o (es decir, la concentración del compuesto no etiquetado requerido para competir para 50 % de unión específica al radioligando) se calcularon por medio del uso del software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) con un ajuste para una curva sigmoidal de dosis-respuesta. Los valores evidentes K¡ se calcularon como K¡ = IC5o/(1+C Kd), en donde C es la concentración de radioligando y 1^ = 4 nM.
Estudios de radioligandos aglutinantes del receptor de la orexina-2 humana Las HEK293 que expresan establemente el receptor de orexina-2 humana (número de acceso de Genebank NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en medio DMEM/F12 (Gibco, Cat núm. 11039), en D EM, 10 %FBS, 1X Pen/Strep, 1X piruvato de Na, 1X HEPES, 600 ug/ml G418 en placas de cultivo de tejido de 150 cm2, lavadas con 5 mM EDTA en PBS (solución salina amortiguadora de fosfato de Dulbecco HyClone 1X con calcio y magnesio, cat núm. SH30264,01 , en lo adelante denominado simplemente como PBS) y se rasparon en tubos de 50 mi. Después de la centrifugación (2K xG, 10 min a 4 °C), el sobrenadante se aspiró y las bolillas se congelaron y almacenaron a -80 °C. Las células se resuspendieron en PBS en presencia de 1 tableta de cóctel de inhibidor de proteasa (Roche, Cat. núm. 11836145001) por 50 mi. Cada bolilla de células de una placa de 15 cm se suspendió nuevamente en 10 mi, se almacenó en hielo, y se agitó en remolino por 45 s justo antes de la adición a las reacciones. Los experimentos de unión de competencia en placas de polipropileno de 96 pocilios se realizaron por medio del uso del [3H]-EMPA (Moravek Corporation, actividad específica = 27 Ci/mmol), diluido a una concentración de 20 nM en PBS (concentración final 5 nM). Los compuestos se solubilizaron en 100 % DMSO (Acros Organics, cat. núm. 61042-1000) y se probaron en un intervalo de 7 concentraciones (de 0.1 nM a 10 µ?). La concentración final de DMSO en las reacciones es igual a o menor que 0.1 %. La unión no específica y total se determinó en ausencia y presencia de 10 µ? de (N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-metilnaftaleno-1-carboxamida, registro CAS núm. 1089563-88-1). El volumen total de cada reacción es 200 µ? (20 µ? de los compuestos diluidos, 80 µ? de [3H]-EMPA diluido en PBS y 100 µ? de la suspensión celular). Las reacciones se corrieron por 60 min a temperatura ambiente y se terminaron por filtración a través de placas de filtro GF/C (PerkinElmer, cat. núm. 6005174) remojadas con antelación en 0.3 % polietilenimina por medio del uso del cultivador de células (PerkinElmer Filtermate). Las placas se lavaron 3 veces por aspiración 30 mi de PBS a través de las placas. Las placas se secaron en un horno a 55 °C por 60 min, se añadió fluido de escintilación, y la radioactividad se contó en un Topcount (Packard). Los valores IC50 (es decir, la concentración del compuesto no etiquetado requerido para competir para 50 % de aglutinación específica al radioligando) se calcularon por medio del uso del software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) con un ajuste para una curva sigmoidal de dosis-respuesta. Los valores evidentes K¡ se calcularon como K¡ = IC5o/(1 +C/Kd), en donde C es la concentración de radioligando y Kd = 2 nM.
Ensayo de movilización del Ca2+ del receptor de la orexina 1 humana Las células CHO establemente transfectadas con el receptor de orexina-1 humana (número de acceso de GeneBank NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en DMEM/F12, 10 % FBS, 1X piruvato de Na, 1X pen-strep, 400 g/ml G418. Las células se sembraron en placas Packard para diagnóstico de 96-pocillos a una densidad de 50.000 células/pocilio y se incubaron durante la noche a 37 °C, 5 % CO2. Las células se tiñeron con colorante 4 µ? Ca2+ Fluo-3AM en DMEM/F-12 sin suero con 2.5 mM probenecid y se incubaron a 37 °C, 5 % CO2 por una hora. Las células se pre-incubaron con los compuestos (diluidos en DMEM/F-12) por 30 minutos antes de la estimulación con el agonista (orexina A, 10 nM). La liberación del Ca2+ inducida por ligando se midió por medio del uso de un lector de placa de imagen fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las respuestas funcionales se midieron como intensidad de fluorescencia máxima menos basal. La concentración del agonista que produjo una respuesta máxima media se representa por el valor ECso- Los valores de potencia antagónica se convirtieron a valores de pKs evidentes por medio del uso del una corrección modificada de Cheng-Prusoff. pKe aparente = - log IC50/1+[conc agonista/EC50]. Los datos se expresan como ± la media S.E.M.
Ensayo de movilización del Ca2+ del receptor de la orexina 2 humana Las células PFSK que expresan endógenamente el receptor de orexina 2 humana se cultivaron hasta la confluencia en RPMI1640, 10 % FBS, 1X pen-strep. Las células se sembraron en placas Packard para diagnóstico in vitro de 96-pocillos a una densidad de 50.000 células/pocilio y se incubaron durante la noche a 37 °C, 5 % C02. Las células se tiñeron con colorante 4 µ? Ca2+ Fluo-3AM en DMEM/F-12 sin suero con 2.5 mM de probenecid y se incubaron a 37 °C, 5 % CO2 por una hora. Las células se pre-incubaron con los compuestos (diluidos en DMEM/F-12) por 30 minutos antes de la estimulación con el agonista (orexina B, 100 nM). La liberación del Ca2+ inducida por ligando se midió por medio del uso de un lector de placa de imagen fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las respuestas funcionales se midieron como intensidad de fluorescencia máxima menos la basal. La concentración del agonista que produjo una respuesta máxima media se representa por el valor EC5o. Los valores de potencia antagónica se convirtieron a valores de pKe evidente por medio del uso de una corrección modificada de Cheng-Prusoff. pKB aparente = - log IC50/1+[conc agonista/EC5o]. Los datos se expresaron como el promedio ± S.E.M, la designación NT significa no probado.
Difracción de rayos x de polvo r5-(4,6-dimetil-pirimid¡n-2-il)-hexahidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-in-(2- fluoro-6-f1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-metanona.
La difracción de rayos X de polvo del compuesto de referencia se realizó en un detector de Cu X'PERT PRO con X'Celerator de Philips equipado con una tecnología de detección de rayos X de tiras múltiples en tiempo real para obtener los patrones de rayos X en polvo en la Figura 1. La muestras se exploraron de 4° a 40° 2T, a un tamaño de paso de 0.0167° 2T y un tiempo por paso de 29.8450 segundos. El voltaje y corriente del tubo fueron 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las muestras se colocaron en placas de muestra inertes y se analizaron en una etapa rotativa.

Claims (34)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES: Una entidad química que es un compuesto de la Fórmula (I) caracterizada porque: R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos miembros Ra y sustituido en la posición orto con Rb; Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de d-4, y -NO2, en donde dos miembros Ra adyacentes pueden unirse para formar un anillo aromático de seis miembros; Rb es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) halo, alcoxi de Ci-4| alquilo de C1.4, -CF3, -OCF3, o -CN; b)un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene un oxígeno o un miembro de azufre; c) un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de nitrógeno, opcionalmente contiene un miembro de oxígeno, sustituido o no sustituido con halo o alquilo de C-i-4; y d) fenilo no sustituido o sustituido con halo, -CH3, o -CF3; B) piridina no sustituida o sustituida con uno o dos miembros Rc y sustituida con Rd, en donde Rd se coloca adyacente al punto de unión por R1; Rc es alquilo de C-u; Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) anillo heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, piridinilo, 3-metil-piridin-2-ilo; 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il), fenilo, y pirimidin-2-ilo; y b) -CF3l -Br y alcoxi de C1-4; C) anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-1 ,3-tiazol-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, oxazol, isoxazolilo, tiofen-2-ilo, y furan-2-ilo, cada uno sustituido con fenilo no sustituido o sustituido con -F; y D) anillo de arilo o heteroarilo de 5-13 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 3-metilfuran-2-ilo, 9H-fluoreno, quinolina, cinnolina; 3-(1 H-pirrol-1 -il)tiofen-2-ilo, 8-[1 ,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 4-fluoronaftalen-1-ilo, y naftalen-1-ilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene dos miembros de nitrógeno sustituidos con uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, alquilo de Ci-4, -CD3, -D, alcoxi de Ci-4, ciclopropilo, morfolin-2-ilo, -C02alquilo de C- , -C02H, -CH2OH, -C(0)N(alquilo de 0·,.4)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(alquilo de C1 -4)2, fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, y pirrolidin-1 -ilo; B) piridina sustituida con uno o dos miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, alquilo de C- , alcoxi de Ci-4, y -CF3; C) anillo heteroarilo de 9 miembros seleccionado del grupo que consiste en benzooxazol-2-ilo, 6-fluoro-1 ,3-benzotiazol, 1 ,3-benzotiazol, 6-metoxi-1 ,3-benzotiazol, 6-metiM ,3-benzotiazol, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, y 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; D) anillo heteroarilo de 10 miembros seleccionados del grupo que consiste en quinoxalin-2-ilo, 3-metilquinoxalin-2-ilo, 6,7-d¡fluoroquinoxalin-2-ilo, 3-(trifluorometil)quinoxalina, quinolina, 4-metilquinolina, y 6-fluoroquinazolin-2- ilo; y E) 4-metil-1 ,3,5-triazin-2-ilo o 2-metilpirimidin-4(3H)-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I).
  2. 2. Una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula (II): caracterizada porque R3 es fenilo no sustituido o sustituido con un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alcoxi de C-M y fenilo; y R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en (5-trifluorometil)-piridin-2-ilo, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-¡lo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, y quinoxalin-2-ilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (II).
  3. 3. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es fenilo, en donde Ra es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -F, -I, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 y -N02,
  4. 4. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -Br, -F, -I, alquilo de CM, -OCH3) -OCH2CH3, -CN, -CF3, y -OCF3.
  5. 5. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3l y -OCH2CH3, y R se selecciona del grupo que consiste en -Br, -F, -I, alquilo de Ci-4, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3, y -OCF3.
  6. 6. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es fenilo, en donde Rb es 2-tiofen-2-ilo o 2-furan-2-ilo.
  7. 7. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-metilfenilo, y 4-trifluorometilfenilo.
  8. 8. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde Rb es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 1 H-pirrol-1 -ilo, 1 H-pirazol-1 -ílo, 1 H-pírazol-5-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-l -ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 2H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 2H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 4H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 4H-1 ,2,4-triazol-4-ilo, 1 -met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo y 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-ilo.
  9. 9. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde Rb es un miembro seleccionado del grupo que consiste en piridin-2-ilo, 3-cloropiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-¡lo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-piridin-3-ilo, y 2-pirimidin-2-ilo.
  10. 10. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde Rb es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo y oxazol-2-ilo.
  11. 1 1. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es fenilo, en donde Ra es halo, alquilo de C^. 4, o alcoxi de C-i-4) y Rb es triazol o pirimidina no sustituida o sustituida con halo o alquilo de Ci-4.
  12. 12. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es (1-metiletil)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-(1 H- ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)fenilo, 3-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡lo, 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fen¡lo, 4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenilo, 5-[1 ,2,3]triazol-2-il-benzo[1 ,3]dioxol-4-ilo, 5-cloro-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-yodo-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo, 1-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-ilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenilo, 2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 4,5-difluoro-2-(4H-1 ,2,4-tnazol-4-N)fenil), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenilo, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenilo, 4-fluoro-2-(pir¡mid¡n-2-¡l)fen¡lo, 4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenilo, y 5-metil-2-pirimidin-2-Nfenilo.
  13. 13. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es piridina, en donde Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -CF3, -Br, y -OCH2CH2CH3.
  14. 14. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es piridina, en donde Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 1H-pirazol-5-ilo, 2H-1 l2,3-triazol-1-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 4H-1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, y 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo.
  15. 15. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es piridina, en donde Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 1H-pirazol-5-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, y 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo.
  16. 16. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es 1 -fenil-1 H-pirazol-5-ilo, 3-feniltiofen-2-ilo, 3-fenilfuran-2-ilo, 5-fenil-1 ,3-oxazol-4-ilo, 5-fenilisoxazol-4-ilo, 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-5-fenil-tiazol-4-ilo, o 5-(4-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilo.
  17. 17. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 3-metilfuran-2-ilo, 9H-fluoreno, quinolina, cinnolina; 3-(1 H-pirrol-1 -il)tiofen-2-ilo, 8-[1 ,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 1 H-iridol-7-ilo, 4-fluoronaftalen-1-ilo, y naftalen-1-ilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-fenil-pirimidin-2-ilo, quinoxalina, y 4-metoxipirimidin-2-ilo.
  18. 18. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es pirimidina sustituida con uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, etilo, isopropilo, propilo, tere-butilo, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CH2OH, -NO2, -CO2CH3, -CO2H, -C(O)N(CH3)2, fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, ciclopropilo, pirrolídin-1-ilo, y morfolin-4-ilo.
  19. 19. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,5-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4-fenil-pirimíd¡n-2-ilo, 4-furan-2-ilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 4-tiofen-2-ilpirimidin-2-ilo, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ilo, 4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato, ácido 4-(trifluorometil)pirirnidina-5-carboxílico, 5-nitro-pirimidin-2-ilo, ácido 6-metilpirimidina-4-carboxílico, N,N-dimetil-4-(triflouorometil)pirimidina-5-carboxamida, N,N,6-trimetilpirimidina-carboxamida, 6-metilpirimidina-4-carbonitrilo, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 6-metil-pirimidin-4-ol, 4-(furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-etil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-isopropil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-tercbutil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-metil-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo, 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ilo, y 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo.
  20. 20. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es pirimidina sustituida con uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en -Cl, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D, y -CD3.
  21. 21. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,5-dimetilpirimídin-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4-metilpirimid¡n-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, N,N,6-trimetil-pirimid¡n-4-aminat 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 6-métil-pirimidin-4-ol, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ílo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2- ¡lo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo, y 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ilo.
  22. 22. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es pirazina o triazina sustituida con uno o más -CH3.
  23. 23. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es piridina sustituida con uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en -F, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, y -CF3.
  24. 24. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en benzooxazol-2-ilo, 2-metilpirimidin-4(3H)-ona y 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina y R1 es fenilo, sustituido en la posición orto con Rb, en donde Rb es 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo o 2-pirimidin-2-ilo.
  25. 25. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en quinoxalin-2-ilo, 3-metilquinoxalin-2-ilo, 6,7-difluoroquinoxalin-2-ilo, 3-(trifluorometil)quinoxalína, 4-metilquinolina, y 6-fluoroquinazolin-2-ilo y R1 es fenil sustituido en la posición orto con R , en donde Rb es 21-1-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo o 2-pirimidin-2-ilo.
  26. 26. Una entidad química definida en la reivindicación 2, caracterizada además porque R3 es bifenilo o 2-metoxifenilo y R4 es (5-trifluorometil)-piridin-2-ilo, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimÍdin-2-ilo, o quinoxalin-2-ilo.
  27. 27. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)fenilo, 3-metox¡-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 3-metil-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenilo, 4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-fenilo, 4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenilo, 5-cloro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, 5-metil-2-(2H- 1.2.3- triazol-2-il)fenilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenilo, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 2-(1 -met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenilo, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenilo, 2-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)fenilo, 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)l 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenilo, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 3-fluoro-2-pirimid¡n-2-ilfenilo, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-metoxi-2-(pirimidin-2-il)fenilo, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenilo, y 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenilo y R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,5-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 4-metilpirimid¡n-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 4,5,6-trimetilpirim¡din-2-ilo, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ilo, 5-cloro-4,6-dimetilpir¡midín-2-ilo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo, y 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ilo.
  28. 28. Una entidad química definida en la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 6-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenilo, 4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenilo, y 3-[1 ,2,3]triazol-2-il-piridin-2-ilo y R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, y 5-fluoro-4-metilp¡rimidin-2-ilo.
  29. 29. Una entidad química seleccionada del grupo que consiste en: 4-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-metoxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina; N,N-dimetil-6-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; 6-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; 4-[5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triaz0l-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-metoxi-N,N- dimetilpirimidin-2-amina; 4-metoxi-N,N-dimetil-6-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbon¡l}hexah¡dropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l]pirimidin-2-amina; 6-[5-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; 4-[5-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-metoxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(1 H-pirrol-1-il)tiofen-2-il]carbonil}octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 6-[5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina; 2-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)-5-[(1-fenil-1 H-pirazol-5-il)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 8-{[5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]carbonil}-quinolina; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-feniltiofen-2-il)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fenilfuran-2-il)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil]carbonil} octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-6-fluoro-1 ,3-benzotiazol; 2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-G]pirrol-2(1 H)-il}-1 ,3-benzotiazol; 2-[5-{[2-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina; 2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-{5-[(2-metilnaftalen-1 -il)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2- il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-¡lfen¡l)carbonil]octah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-pirazol-1-il)fenil]carbonil}octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]carbonil}octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-metilnaftalen-1 -il)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;-2-carbonil)-benzonitrilo; 2-[5-{[2-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina; 2-{5-[(4'-fluorobifenil-2-il)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}quinoxalina; 2-{5-[(3'-fluorobifenil-2-il)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-{5-[(2-metilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoli a; 2-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-cjpirrol; 2-{5-[(2-etilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-[5-(1 H-indol-7-ilcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina; 2-[(2-tiofen-2-¡lfen¡l)carbon¡l]-5-(4-tiofen-2-¡lpirimid¡n-2-il)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-metanona; 2-[(2-bromofenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{5-[(3'-clorobifenil-2-il)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-{5-[(2-bromofenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 6-fluoro-2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-1 ,3-benzotiazol 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen- 1- il)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(3'-fluorobifenil-2-il)carbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metoxipinmidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-1-il)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-metilnaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(3'-fluorobifenil-2-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3'-fluorobifenil-2-il)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona; 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-[(4,-metilbiferiil-2-il)carbonil]octa idro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(3'-clorobifenil-2-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-etoxinaftalen-1 -il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(4-fluoronaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilcarbonil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-etoxifenil)carbonil]-5-(4-metoxipinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-metoxinaftalen-1 -il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-[4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(3,6-dimetilpirazin- 2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(b¡fenil-2-ilcarbonil)-5-(3,5-dimet¡lpirazin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-met¡l-3-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-[5-(bifen¡l-2-¡lcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l]-3-met¡lqu¡noxal¡na; 2-(4,6-dimetilpinmidin-2-¡l)-5-{[2-(1H-p¡razol-1-il)fen¡l]carbon¡l}octahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetoxip¡rimid¡n-2-¡l)-5-[(2-fluoro-6-pir¡m¡d¡n-2-ilfenil)carbon¡l] octahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-d¡metoxip¡rim¡din-2-il)-5-[(2-pir¡d¡n-2-¡lfen¡l)carbonil]octah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-pinmidin-2-ilfenil)carbonil] octah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-d¡metoxip¡rimidin-2-¡l)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡l]carbonil}octahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-il)-5-[(2-fluoro-6-p¡rimid¡n-2- ¡lfenil)carbonil]octahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilp¡rim¡din-2-¡l)-5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbon¡l]octahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡l]carbon¡l}octahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-d¡met¡lp¡rimidin-2-il)-5-[(2-etilfenil)carbon¡l]octahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-d¡metilpirimidin-2-¡l)-5-[(2-etox¡naftalen-1-il)carbon¡l]octahidro-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-dimetox¡p¡r¡midin-2-il)-5-{[2-(1 H-pirazol-1 -¡l)fenil]carbonil}octah¡dro-p¡rrol [3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenil-1 ,3-oxazol-4-il)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenilisoxazol-4-il)carbonil]octah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; [5-(2-isopropil-6-met¡l-p¡rimidin-4-il)- hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; 2-[(2-bromofenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1l2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[5-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol- 3- il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina; 2-[5-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoxifenil)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(4-fluoronaftalen-1-il)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metiletil)fenil]carbonil}octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-metoxi-2-metilfenil)carbonil]octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-1 -ilcarbonil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[5-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(trifluorometil)quinoxalina; 2-metil-3-[5-{[2-(4H-1 ,2,4-triazc)l-3-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina; 2-[6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[6-metil-2-(trifluorometN)pinmidin- 4- il]-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin- 4-¡l]octahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]octahidropirro c]pirrol; 2-(6-metilpirazin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2 il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(3,6-dimet¡lpiraz¡n-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenil]carbon¡l} octah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡dÍn-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil] octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(3,6-dimetilpirazin-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil] octahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(3,6-d¡met¡lp¡raz¡n-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilp¡r¡m¡d¡n-2-il)-5-{[5-yodo-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenil] carbonil}octah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol; 4-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-¡l)fen¡l]carbon¡l}hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; 2-(4,6-dimetilp¡rim¡d¡n-2-¡l)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil] carbonil}octahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; N,N-dimet¡l-4-{5-[(5-met¡l-2-p¡r¡mid¡n-2-ilfen¡l)carbon¡l]hexah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-¡l}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; 4-{5-[(5-fluoro-2-pirim¡din-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-N,N-dimetil-6-(tr¡fluorometil)p¡rimid¡n-2-amina; 4-[5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; 4-[5-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fenil]carbon¡l}hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l]-N,N-dimet¡l-6- (tr¡fluorometil)pir¡m¡din-2-amina; 2-[(5-metil-2-pir¡midin-2-¡lfen¡l)carbon¡l]-5-[6-met¡l-2-(trifluoromet¡l) p¡rim¡din-4-¡l]octah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2- {[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2-(tnfluorometil)pinmidin-4-il]octahiclropirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(2,6-dimetil-pifimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(5-fluoro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; 4-{5-[(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina 2-[(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-[6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil] carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; N,N,6-trimetil-2-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidro pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il]pirimidin-4-amina; N,N,4-trimetil-6-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]pinmidin-2-amina; N,N-dimetil-4-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-(trifluorometil)pinmidin-2-amina; 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(5-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; 2-[5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N,6-trimetilpirimidin-4-amina; 2-(5-metoxipindin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidropirrolo [3,4-c]pirrol; 2-[(2-etoxinaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-fenilpinmidin-2-il)octahidro pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; (4-cloro-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil] carbonil}octah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-¡l)fen¡l] carbon¡l}octahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidro pirrolo[3,4-cjpirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-[(2-tiofen-2-ilfen¡l)carbonil]-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidro pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(6-metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metilpir¡mid¡n-2-¡l)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)fenil]carbonii}octah¡dro pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-[(2-t¡ofen-2-ilfen¡l)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(6-metoxipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro pirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4,6-dirnetoxipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octahidro p¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l}-1 ,3-benzoxazol; 2-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]-5-[3-(trifluorometil)piridin-2-¡l]octahidro pirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(4-fenil-pir¡mid¡n-2-¡l)-hexah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-fenil]-metanona; 2-(4,6-dimetoxipirim¡d¡n-2-¡l)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-met¡l-1 ,3-tiazol-4-il]carbonil}octahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2- ¡l)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-1 ,3-benzoxazol; 2-{5-[(2-etoxinaftalen-1-il)carbon¡l]hexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2-{5-[(5-fluoro-2-pinmid¡n-2-ilfen¡l)carbonil]hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡IJquinoxalina; 2-(6-etoxip¡ridin-2-¡l)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡l]carbonil}octahidro pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(5-fluoro-2-pirimid¡n-2- ilfenil)carbonil]-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirro 2-[5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina 2-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidro pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-(trifluorometil)pinmidin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metoxip¡rimid¡n-2-il)-5-{[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)fen¡l]carbon¡l} octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(3,6-dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)fenil]carbonil}octa hidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-metoxipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1 , 2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa hidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[5-cloro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l]carbonil}-5-(6-met¡lpirazin-2-¡l)octahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil] carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(4,6-dimetil-pirimidin^-i -hexahidro-pirroloIS^-clpirrol^-ill-ÍS-metoxi^-II ^.Sltriazol^-il-fenil)-metanona; (2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; 6-cloro-2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-1 ,3-benzot¡azol¡ 2-(b¡fen¡l-2-¡lcarbon¡l)-5-(4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-2-il)octah¡dropirrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-{5-[(2,6-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina; 2- [(2,6-dimetoxifenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo [3,4-c]pirrol; 2-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octahidropirrolo [3,4-c]pirrol; 2-[5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinoxalina; 2-[5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-1 ,3-benzotiazol; 2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-4-metilquinolina; 2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-6-metoxi-1 ,3-benzotiazol; 2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-6-metil-1,3-benzotiazol; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(6-metilpiridin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-cjpirrol; 2-[5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]quinolina; 2-[5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-fluoro-1 ,3-benzotiazol; 2-(bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[5-(bifenil-2-ilcarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-4-metilquinolina; (2,4-dimetoxi-fenil)-[5-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona; (2-piridin-3-il-fenil)-(5-quinoxalin-2-il- exahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(1 H-imidazol-2-il)-fenil]-metanona; (5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona; (5-benzooxazol-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-bifenil-2-il-metanona; (2,4-dimetoxi-fenil)-[5-(6-metil-piridin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (2,4-dimetoxi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; Bifenil-2-il-[5-(6-metoxi-benzot¡azol-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l]-metanona; B¡fenil-2-il-[5-(6-metil-benzótiazol-2-¡l)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-¡l]-metanona; [5-(6-cloro-benzotiazol-2-¡l)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2,6-dimetoxi-fenil)-metanona¡ bifenil-2-il-[5-(6-cloro-benzotiazol-2-il)- exahidro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; (5-benzooxazol-2-¡l-hexah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,6-dimetoxi-fen¡l)-metanona; (4'-metil-bifenil-2-il)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-¡l)-metanona; (5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-il)-metanona; (4'-rrietn-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pinmidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; [5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona; (4-metoxi-2-metil-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; (3'-cloro-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (2-metoxi-fenil)-[5-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (2-metoxi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2Hl)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-metoxi-fenil)-metanona; 2-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;-2-carbonil]-benzonitrilo; cinnolin-4-il-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (5-fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-[5-(6-metil-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-fenil)-metanona; [5-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,4]tr¡azol-1-il-fenil)-metanona; [5-(4,6-d¡metox¡-pirimid¡n-2-¡l)-hexah¡clro-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡IÍ-(3-fenil-piridin-2-il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(3-fenil-piridin-2-il)-metanona; [5-(6-metil-2-propil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [5-(2-metil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [5-(6-metil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [5-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(5-fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanona; [5-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenil]-metanona; [5-(2-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2^ il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-nitro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-furan-2-il-fenil)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-il)-metanona; 2-[(2,3-dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2-metilfenil)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(4-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2- [(5-cloro-2-metilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2,5-dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpinmidih-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2,6-dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-metilfenil)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2,4-dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2,5-dietoxifenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2,6-dietoxifenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-yodofenil)metanona; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirro^^ il)piridin-3-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanona; (2-(I H-pirazol-S-i piridin-S-i^S^^-dimetilpirimidin^-i hexahidropirroloIS^-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l)(5-(4,5,6-tr¡metilpir¡mid¡n-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3 c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fen¡¡)(5-(6-fluoroquinazolin^-i hexahidropirroloIS^-clpirrol^íl HJ-ilJmetanona; (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (2-bromo-3-fluorofenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (2-bromopiridin-3-il)(5-(4,5,6-tnmetilpirimidih-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (2-(1 -(tetrahidro-2H-pirari-2-il)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (2-(1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; 6-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona; 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 6-[5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1 ,3-tiazol-4- il]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona; 6-{5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il}-2-metilpirimidin-4(3H)-ona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H- 1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;. (2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(5-nitropirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; metil 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pinmidina-5-carboxilato; ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazo!-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4-(tnfluorometil)pirimidina-5-carboxilico; (2-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilico; (4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazoM-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-metil-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)fenil)metanona; 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-N,N,6-trimetilpirimidina-4-carboxamida; 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-N,N-d¡metil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(mesitil)metanona; (2,3-difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2- (pirimidin-2-il)fenil)metanona; (2)3-dimetoxifenil)(5-(4)6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-(trifluorometoxi)fenil)metanona; [5-(4,6-dimetil-pinmidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-piridin-3-il)-metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-metoxi-4-metilfenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-4-metilfenil)metanona; (2,6-difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; 2-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-metilpirimidina-4-carbonitrilo; 2-[4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-il]-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6-metilpirimidin- 4- ol; (2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4-(furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)- 5- [(3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{t3- metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metoxi-2-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoropinmidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,5-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metoxi-6-metilpinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-etil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1 -metiletil)pirimidin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[4-metil-6-(1-metiletil)pinmidin-2-il]-5-{[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[5-(1-metiletil)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2- il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-terc-butil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metil-1 ,3,5-triazin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metil-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-tnazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6-trimetilpinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6-tnmetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-tnazol-3-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5- {[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-f!uoro-6-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-S-^-iS-metil-l ^^-oxadiazol-S-i fenilJcarbonilJoctahidropirrolotS^-cJpirrol; 4-metil-2-[5-{[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; 2-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{[3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-5-(4,5,6-trimetilpinmidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1 ,2l3-triazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1 ,2,3-tnazol-2-il)pindin-2-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(9H-fluoren-4-ilcarbonil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; [5-(4,6-dimetil-pinmidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(5-[1,2,3]triazol-2-il-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(8-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftalen-1 -il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4-[1 ,2,3]triazol-1 -il-piridin-3-il)-metanona; (5-terc-butil-2-metox¡-fen¡l)-[5-(4,6-d¡met¡l-pir¡mid¡n-2-¡l)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftalen-1-il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- exahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(3,4c-[1 ,2,3]triazol-2-il-piridin-3-il)-metanona; (2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6-il)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(6-metilpir¡din-2-il)fenil)metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(6-metil-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-piridin-3-il)-metanona; (1-bromo-naftalen-2-il)-[5-(4,6-dimetil-pinmidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(3-metoxi-naftalen-2-il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2Hl]-(8-[1 ,2,3]triazol-2-il-naftalen-1-il)-metanona; [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1-metoxi-naftalen-2-il)-metanona; (4,5-dimetoxi-2-[1 ,2)3]triazol-1-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (4,5-dimetoxi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-propoxipindin-2-il)metanona; (3-propoxipiridin-2-il)(5-(5-(tnfluorometil)pirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona; (3-propoxipiridin-2-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-N)metanona; 2-(5-([1 , 1 '- bifen¡l]-2-¡lsulfonil)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-¡l)quinoxal¡na; 2-[(2,6-dimetoxifenil)carbon¡l]-5-[5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; (2,6-dimetoxifenil)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-¡l)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona¡ (2,6-d¡metoxifen¡l)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona¡ (5-(4,6-d¡met¡lpir¡mid¡n-2-il)hexah¡dropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-metilfuran-2-¡l)metanona; 2-[(3-metilfuran-2-il)carbonil]-5-[5-(tr¡fluorometil)pir¡d¡n-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; (3-met¡lfuran-2-¡l)(5-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rim¡din-2-¡l)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)metanona; (3-metilfuran-2-il)(5-(qu¡noxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; 2-([1 , 1 '-bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-([1 ,1 '-b¡fen¡l]-2-¡lsulfon¡l)-5-(5-(tr¡fluorometil)pir¡m¡d¡n-2-¡l)octah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-([1 , 1 '-b¡fen¡l]-2-ilsulfonil)-5-(4,6-d¡met¡lpir¡mid¡n-2-¡l)octah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimet¡lp¡rim¡d¡n-2-il)-5-((2-metox¡fen¡l)sulfonil)octahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol; 2-((2-metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-((2-metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(tr¡fluorometil)p¡nd¡n-2-il)octahidrop¡rroio[3,4-c]pirrol; 2-(5-((2-metoxifen¡l)sulfon¡l)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l)qu¡noxal¡na; (S.e'-dimetil-^.S'-bipiridinl^'-i ÍS-íquinoxalin^-i hexahidropirrolofS^-cJpirrol-2(1 H)-¡l)metanona; (S.e'-dimetil-^.S'-bipiridinl^'-i ÍS-ÍS-ítrifluorometi pirimidin-2-il)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)metanona; (3,6'-dimetil-[2,3'-bipindin]-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona; [2,3'-bipiridin]-2'-il(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (2-(3-cloropiridin-2-il)-3-fluorofenil)(5-(4I6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 ?)-il)(3-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanopa; 2-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,5-dimetilpinmidin-2-il)-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(3-propoxipiridin-2-il)carbonil]-5-[5-(trifluorometil)pindin-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[2-fluoro-6-(2H-1 ,2,3-triazol- 2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-{4,6-b¡s[(2H3)metil](2H)p¡r¡mid¡n-2-il}-5-{[4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]carbonil}octahidropirrolo[3,4-c]pirrol; (5-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(6-(dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(6-(dimetilamino)-2-metilpinmidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5-(6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona; (5-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5-(5-cloro-4-metilpirimidin-2-il)hexahidropirrolC)[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pinmidin-2-il)fenil)metanona; (3-fluoro-2-(pirimidin- 2-¡l)fenil)(5-(5-fluoro-4-metilp¡r¡midin-2-il)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-¡l)metanona; (5-(4,5-dimetilpirimidin-2-¡l)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimet¡lpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-¡l)fenil)metanona; (5-(4,6-dimet¡lpir¡mid¡n-2-¡l)hexahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpinmidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)liexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-fluoro-2- (oxazol-2-il)fenil)metanona; (3,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)metanona; y [5-(4,6-dimetil-pirimidinr2- il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona-HCM .65H20.
  30. 30. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad de la orexina; que comprende: (a) una cantidad efectiva de al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula (I): en donde: R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos miembros Ra y sustituido en la posición orto con R ; Ra es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -H, halo, alquilo de C-M, alcoxi de C-u, y -NO2, en donde dos miembros adyacentes Ra pueden unirse para formar un anillo aromático de seis miembros; Rb es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: a) halo, alcoxi de Ci-4, alquilo de Ci-4, -CF3, -OCF3, o -CN; b) un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene un oxígeno o un miembro de azufre; c) un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de nitrógeno, opcionalmente contiene un miembro de oxígeno, sustituido o no sustituido con halo o alquilo de C1.4; y d) fenilo no sustituido o sustituido con halo, -CH3, o -CF3; B) piridina no sustituida o sustituida con uno o dos miembros Rc y sustituida con Rd, en donde Rd se coloca adyacente al punto de unión por R1; Rc es alquilo de C - ; Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) anillo heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 1H-1 ,2,3-triazol-1-¡lo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, piridinilo, 3-metil-piridin-2-ilo; 1 -(tetra h id ro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il), fenilo, y pirimidin-2-ilo; y b) -CF3, -Br y alcoxi de C1.4; C) anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-1 ,3-tiazol-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, oxazol, isoxazolilo, tiofen-2-ilo, y furan-2-ilo, cada uno sustituido con fenilo no sustituido o sustituido con -F; y D) anillo de arilo o heteroarilo de 5-13 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 3-metilfuran-2-ilo, 9H-fluoreno, quinolina, cinnolina; 3-(1 H-pirrol-1-il)tiofen-2-ilo, 8-[1 ,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ilo, 2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-5-¡lo, 1 H-indol-7-ilo, 4-fluoronaftalen-1-ilo, y naftalen-1-??; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene dos miembros de nitrógeno sustituidos con uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, alquilo de C1-4, -CD3, -D, alcoxi de C1-4, ciclopropilo, morfolin-2-ilo, -C02alquilo de C-M, -C02H, -CH2OH, -C(0)N(alquilo de C^)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(alquilo de C -4)2, fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, y pirrolidin-1-ilo; B) piridína sustituida con uno o dos miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4l alcoxi de Ci-4, y -CF3; C) anillo heteroarilo de 9 miembros seleccionado del grupo que consiste en: benzooxazol-2-ilo, 2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 6-fluoro-1 ,3-benzotiazol, 1 ,3-benzotiazol, 6-metoxi-1,3-benzotiazol, 6-metil-1,3-benzotiazol, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, y 4- metil-67-dihidro-5H-ciclopenta[d]pinmidina; D) anillo heteroarilo de 10 miembros seleccionados del grupo que consiste en: quinoxalin-2-ilo, 3-metilquinoxalin-2-ilo, 6,7-difluoroquinoxalin-2-ilo, 3-(trifluorometil)quinoxalina, quinolina, 4-metilquinolina, y 6-fluoroquinazolin-2- ilo; y E) 4-metil-1 ,3,5-triazin-2-ilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I); y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  31. 31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos una entidad química de la reivindicación 29, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  32. 32. El uso de al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula (I): en donde: R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos miembros Ra y sustituido en la posición orto con Rb; Ra es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -H, halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C- , y -NO2, en donde dos miembros adyacentes Ra pueden unirse para formar un anillo aromático de seis miembros; R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) halo, alcoxi de C1-4, alquilo de ?µ, -CF3) -OCF3, o -CN; b) un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene un oxigeno o un miembro de azufre; c) un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de nitrógeno, opcionalmente contiene un miembro de oxígeno, sustituido o no sustituido con halo o alquilo de C-i-4; y d) fenilo no sustituido o sustituido con halo, -CH3, o -CF3; B) piridina no sustituida o sustituida con uno o dos miembros R° y sustituida con Rd, en donde Rd se coloca adyacente al punto de unión por R1; Rc es alquilo de C-u; Rd es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: a) anillo heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 1H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 2H-1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, piridinilo, 3-metil-piridin-2-ilo; 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il), fenilo, y pirimidin-2-ilo; y b) -CF3, -Br y alcoxi de C-i. 4; C) anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-1 ,3-tiazol-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, oxazol, isoxazolilo, tiofen-2-ilo, y furan-2-ilo, cada uno sustituido con fenilo no sustituido o sustituido con -F; y D) anillo de arilo o heteroarilo de 5-13 miembros seleccionado del grupo que consiste en: 3-metilfuran-2-ilo, 9H-fluoreno, quinolina, cinnolina; 3-(1 H-pirrol-1-il)tiofen-2-ilo, 8-[1 ,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 1H-indol-7-ilo, 4-fluoronaftalen-1-ilo, y naftalen-1-ilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: A) anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene dos miembros de nitrógeno sustituidos con uno o más miembros independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halo, alquilo de C1-4, -CD3l -D, alcoxi de Ci^, ciclopropilo, morfolin-2-ilo, -C02alquilo de Ci^, -C02H, -CH2OH, -C(0)N(alquilo de C1-4)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(alquilo de Ci-4)2, fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, y pirrolidin-1-ilo; B) piridina sustituida con uno o dos miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halo, alquilo de C- , alcoxi de C1-4, y -CF3; C) anillo heteroarilo de 9 miembros seleccionado del grupo que consiste en: benzooxazol-2-ilo, 2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 6-fluoro-1,3-benzotiazol, 1 ,3-benzotiazol, 6-metoxi-1 ,3-benzotiazol, 6-metil- 1 ,3-benzotiazol, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, y 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; D) anillo heteroarilo de 10 miembros seleccionados del grupo que consiste en: quinoxalin-2-ilo, 3-metilquinoxalin-2-ilo, 6,7-difluoroquinoxalin-2-ilo, 3-(trifluorometil)quinoxalina, quinolina, 4-metilquinolina, y 6-fluoroquinazolin-2- ilo; y E) 4-metil-1 ,3,5-triazin-2-ilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que sufre o ha sido diagnosticado una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad de la orexina.
  33. 33. El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos del ciclo sueño-vigilia, insomnio, síndrome de los pies inquietos, desfase horario, sueño interrumpido, y trastornos del sueño como consecuencia de trastornos neurológicos, manías, depresiones, depresión maniaca, esquizofrenia, y síndromes de dolor, fibromialgia, dolor neuropático, catatonía, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, ansiedad, delirio, demencias, sobrepeso u obesidad y las afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, dificultad para respirar, taquicardia, esterilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas y osteoartritis, hipertensión, taquicardia, arritmias, angina de pecho, insuficiencia cardíaca aguda, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea y reflujo gastroesofágico.
  34. 34. El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es el insomnio
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012004753A (es) 2009-10-23 2012-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina.
US9586962B2 (en) * 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
CA2846568C (en) 2011-11-08 2020-01-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-(1,2,3-triazol-2-yl)benzamide and 3-(1,2,3-triazol-2-yl)picolinamide derivatives as orexin receptor antagonists
BR112014019426A8 (pt) 2012-02-07 2017-07-11 Eolas Therapeutics Inc Prolinas/ piperidinas substituídas como antagonistas do receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
EA029899B1 (ru) 2012-06-04 2018-05-31 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Производные бензимидазол-пролина
AU2013302497A1 (en) * 2012-08-16 2015-03-05 The Scripps Research Institute Novel kappa opioid ligands
AR092955A1 (es) 2012-10-10 2015-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antagonistas de receptores de orexina los cuales son derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)-pirrolidin-1-il]-metanona
CN103012293A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 同济大学 一种抗失眠药物mk-4305中间体的合成方法
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
JP6647592B2 (ja) * 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
MY179605A (en) 2013-12-04 2020-11-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
WO2016020403A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
JP6715239B2 (ja) 2014-09-11 2020-07-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用
AU2016295693B2 (en) 2015-07-17 2020-05-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
WO2017088759A1 (en) * 2015-11-23 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CN107207516B (zh) * 2015-11-24 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
KR20180107232A (ko) 2016-02-12 2018-10-01 아스트라제네카 아베 오렉신 수용체 조정제로서의 할로-치환된 피페리딘
WO2017156266A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
EP3455226B1 (en) 2016-05-12 2020-12-30 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
CN105949203B (zh) * 2016-05-24 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
CN107759620B (zh) * 2016-08-16 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN108299437B (zh) * 2017-01-13 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201702174D0 (en) * 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
MX2019012902A (es) 2017-05-03 2019-12-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Preparacion de derivados de acido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico .
GB201707504D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
CR20200088A (es) 2017-08-29 2020-04-08 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
EP3675847B1 (en) 2017-08-29 2023-07-12 H. Lundbeck A/S Spirocycle compounds and methods of making and using same
CN111132975B (zh) 2017-09-28 2023-05-23 勃林格殷格翰国际有限公司 N-(2,2-二氟乙基)-n-[(嘧啶基氨基)丙基]芳基甲酰胺
CN109988169B (zh) * 2017-12-29 2022-02-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988171A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988170B (zh) * 2017-12-29 2022-04-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
US20210169883A1 (en) * 2018-07-27 2021-06-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
JOP20210110A1 (ar) * 2018-11-14 2023-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv تحسين الأساليب الاصطناعية لإعداد مركبات حلقية متغايرة منصهرة كمُعدِّلات مستقبلات الأوريكسين
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
CN112142713A (zh) * 2019-06-27 2020-12-29 山东润博生物科技有限公司 一种咪草烟的合成方法
MX2022001615A (es) * 2019-08-07 2022-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos sintéticos mejorados para la elaboración de compuestos de (2h 1,2,3-triazol-2-il)fenilo como moduladores del receptor de orexina.
WO2021104294A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORMS OF OCTAHYDROPYRROLO [3,4-c] PYRROLE DERIVATIVES
CN112876481B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876479B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876478B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876480B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2022122009A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡咯类衍生化合物的晶型及其制备方法
US20240208981A1 (en) * 2021-03-16 2024-06-27 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic polycyclic compound, preparation method therefor, and application thereof
CN114063673B (zh) * 2021-11-09 2023-03-03 万华化学集团股份有限公司 一种反应釜温度控制方法、系统及存储介质
WO2023163964A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of seltorexant
WO2023180556A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating agitation in subjects with mild cognitive impairment or major neurocognition disorder
TW202409039A (zh) * 2022-07-15 2024-03-01 美商百健Ｍａ公司 依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途
TW202416988A (zh) * 2022-09-14 2024-05-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜環的多環化合物的游離鹼晶型及其製備方法
CN118556061A (zh) * 2022-11-23 2024-08-27 江苏恩华药业股份有限公司 一种二取代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯甲基酮衍生物及其应用
WO2024125395A1 (zh) * 2022-12-12 2024-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种取代四氢环戊基[c]吡咯衍生物、制备方法、中间体及其应用

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503310A (nl) 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
CA2222322A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
GB9519563D0 (en) 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US6375897B1 (en) 2000-02-14 2002-04-23 Ansys Technologies, Inc. Urine collection cup
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
CA2408343A1 (en) 2000-05-11 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002070527A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Akzo Nobel N.V. Mass-selective purification of organometallics
BR0207952A (pt) 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
HUP0400326A2 (hu) 2001-06-28 2004-09-28 Smithkline Beecham P.L.C. Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6455722B1 (en) 2001-06-29 2002-09-24 Pabu Services, Inc. Process for the production of pentaerythritol phosphate alcohol
GB2383315B (en) 2001-12-18 2005-04-06 Christopher Donald Clarke Vehicle imaging system
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
AU2003246657A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives
BR0315115A (pt) 2002-10-11 2005-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios em que se requer um antagonista de receptores de orexina humana, processo para a fabricação de composições farmacêuticas, e, uso de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602004021786D1 (de) 2003-03-26 2009-08-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisochinolylacetamidderivate zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten
ES2297413T3 (es) 2003-04-28 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de quinoxalinona-3-ona utilizados como antagonistas del receptor de orexina.
US20040242641A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
WO2005005439A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
TW200507850A (en) 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
WO2005023231A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Polypyrimidine tract binding protein promotes insulin secretory granule biogenesis
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
AU2004305563C1 (en) 2003-12-11 2011-07-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
CN1926109B (zh) 2004-03-01 2011-04-13 埃科特莱茵药品有限公司 经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1778688A1 (en) 2004-07-22 2007-05-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
NZ565002A (en) 2004-07-22 2009-08-28 Cumbre Ip Ventures L P (R/S) Rifamycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005305140A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Arylalkyl ureas as CB1 antagonists
JP2008520644A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ファイザー・インク オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体
DE102004061344A1 (de) 2004-12-20 2006-07-06 Siemens Ag Verfahren zur sicheren Auslegung eines Systems, zugehörige Systemkomponente und Software
WO2006124897A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
BRPI0611439A2 (pt) 2005-05-13 2010-09-08 Lexicon Pharmaceuticals Inc compostos multicìclicos e métodos para uso dos mesmos
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US20080175795A1 (en) 2005-06-30 2008-07-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
AU2006282955A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Merck & Co., Inc. Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2896799B1 (fr) 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
AU2007245037A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepan orexin receptor antagonists
US20090105318A1 (en) 2006-03-29 2009-04-23 Coleman Paul J Amidoethylthioether Orexin Receptor Antagonists
CA2647077A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2007146761A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
PL2049529T3 (pl) 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
JP2009543790A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ２−置換プロリンビス−アミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2009543785A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
ATE500250T1 (de) 2006-08-15 2011-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidinverbindungen als orexin-rezeptor- antagonisten
CA2659352A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
JP2010503714A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、抗ウイルス剤としてのそれらの使用
DE602007009284D1 (de) 2006-09-29 2010-10-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicycloä3.1.0ühexanderivate
WO2008052139A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
AU2007325403A1 (en) 2006-11-07 2008-06-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008070795A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
JP2010513466A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
WO2008134480A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
KR20100030635A (ko) 2007-07-03 2010-03-18 글락소 그룹 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
CN101730696B (zh) 2007-07-03 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷化合物
GB0712888D0 (en) 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009011775A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Amidoethyl alkylamino orexin receptor antagonists
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2693820A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives
EP2185503A1 (en) 2007-08-02 2010-05-19 F. Hoffmann-Roche AG Monoamide derivatives as orexin receptor antagonists
US20110263662A1 (en) 2007-08-15 2011-10-27 Hamed Aissaoui 1,2-diamido-ethylene derivatives as orexin antagonists
US8288411B2 (en) 2007-09-24 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
CA2703904A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
DE102007052177A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Novega Produktionssysteme Gmbh Ortungsbake
EP2058001A1 (en) 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Enhancement of immunogenicity of antigens
JP5395808B2 (ja) 2007-12-21 2014-01-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール誘導体
BRPI0821676A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-16 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação dos compostos.
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009145900A1 (en) 2008-05-27 2009-12-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
KR101359852B1 (ko) 2008-07-29 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US20100267730A1 (en) 2008-10-09 2010-10-21 Giuseppe Alvaro Novel compounds
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
WO2010048013A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
AU2009307915A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
AU2009307913A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
AU2009307921A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted azepan orexin receptor antagonists
JP2012506377A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，４−二置換フェニルカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト
WO2010048016A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
US8399494B2 (en) 2008-10-30 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
NZ592544A (en) 2008-10-30 2013-01-25 Merck Sharp & Dohme Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CA2741649A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2010060471A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2010060472A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Imidazopyridazine derivatives acting as orexin antagonists
JP2012509910A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
EA201170741A1 (ru) 2008-12-02 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламина и их применения
MX2011005800A (es) 2008-12-02 2011-06-20 Glaxo Group Ltd Derivados de n{[(1r,4s,6r)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4. 1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina y sus usos.
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US20100214135A1 (en) 2009-02-26 2010-08-26 Microsoft Corporation Dynamic rear-projected user interface
EA201171293A1 (ru) 2009-04-24 2012-05-30 Глэксо Груп Лимитед 3-азабицикло[4.1.0]гептаны, применяемые в качестве антагонистов орексина
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
JP2013502448A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体
MX2012004753A (es) 2009-10-23 2012-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina.
JP5848251B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-27 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
US8680275B2 (en) 2009-10-23 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2011050199A1 (en) 2009-10-24 2011-04-28 Anantha Shekhar Methods and compositions for panic disorders
TWI410630B (zh) 2009-11-10 2013-10-01 Ct Lab Inc 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物
WO2011079274A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
RU2013132930A (ru) 2010-12-17 2015-01-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное пиразола
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
WO2012153729A1 (ja) 2011-05-10 2012-11-15 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環誘導体
WO2013005755A1 (ja) 2011-07-05 2013-01-10 大正製薬株式会社 メチルピペリジン誘導体
US9029364B2 (en) 2011-10-21 2015-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted thiomorpholine orexin receptor antagonists
BR112014019426A8 (pt) 2012-02-07 2017-07-11 Eolas Therapeutics Inc Prolinas/ piperidinas substituídas como antagonistas do receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US9493481B2 (en) 2012-02-23 2016-11-15 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
AU2013275210B2 (en) 2012-06-15 2017-08-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaromatic methyl cyclic amine derivative
RU2015101115A (ru) 2012-06-15 2016-08-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероароматическое циклическое производное с алкильной разветвленной цепью
JP2014015452A (ja) 2012-06-15 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体を含有する医薬
JP2014111586A (ja) 2012-11-09 2014-06-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
EP2925321A4 (en) 2012-11-27 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
JP2016028017A (ja) 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2014141480A (ja) 2012-12-28 2014-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd メチルピペリジン誘導体を含有する医薬
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
WO2015018027A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole orexin receptor antagonists
CA3148303C (en) 2013-12-03 2024-02-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of bipolar disorders
WO2015088865A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists
JP2015131802A (ja) 2013-12-13 2015-07-23 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
JP5930010B2 (ja) 2013-12-13 2016-06-08 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬
US9617246B2 (en) 2013-12-18 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists
TW201613891A (en) 2014-02-12 2016-04-16 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
JP2017100950A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキソ複素環誘導体
CN105377840B (zh) 2014-05-28 2017-12-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US20160051533A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Ladd Research LLC Diagnosis and pharmacological treatment of seasonal affective disorder and symptoms of seasonality
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
AU2016295693B2 (en) 2015-07-17 2020-05-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
WO2017156266A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
GB201820458D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists

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