RS63296B1 - Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2 - Google Patents

Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2

Info

Publication number
RS63296B1
RS63296B1 RS20220487A RSP20220487A RS63296B1 RS 63296 B1 RS63296 B1 RS 63296B1 RS 20220487 A RS20220487 A RS 20220487A RS P20220487 A RSP20220487 A RS P20220487A RS 63296 B1 RS63296 B1 RS 63296B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
use according
formula
depression
acid
Prior art date
Application number
RS20220487A
Other languages
English (en)
Inventor
Justine M Kent
Wayne C Drevets
Boer Peter De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS63296B1 publication Critical patent/RS63296B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovo otkrić e, koje je definisano patentnim zahtevima, je usmereno, između ostalog, na metode za lečenje depresije. Reference na metode lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u metodi za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.
POZADINA
[0002] Oreksini (takođe poznati kao hipokretini) su neuropeptidi koje eksprimiraju neuroni u periforničnom području, dorzomedijalnom hipotalamusu i bočnom hipotalamusu (de Lecea et al., 1998; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 935, 3272- Sakaurai et al, 1998, Cell 92, 573-585). Oreksinergički neuroni projektuju se u mnoga područja mozga uključujuć i druga jezgra hipotalamusa, srednji paraventrikularni talamus, jezgra moždanog stabla, ventralnu tegmentalnu oblast i nucleus accumbens školjku. (Peiron et al., 1998, J. Neuroscy. 18, 9996-10016) Oreksin neuropeptidi, klasifikovani kao oreksin-A ili oreksin-B, vezuju se za sedam transmembranskih receptora vezanih za G-protein oreksin-1 (OX1R) i oreksin -2 (OX2R) (de Lecea et al., 1998; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 322-327; Sakaurai et al., 1998, Cell 92, 573-585). Dok oreksin-A nije selektivan za OX1R i OX2R, oreksin-B pokazuje već i afinitet za OX2R (Sakaurai et al, 1998, Cell 92, 573-585). Antagonisti receptora za oreksin su klasifikovani kao pojedinačni oreksin receptori (SORAs) ili dvojni receptorski antagonisti (DORAs).
[0003] Hipotalamusni oreksinergični neuroni koji izražavaju pražnjenje tokom aktivnog buđenja, praktično su tihi tokom sna bez brzih pokreta očiju i pokazuju prolazna pražnjenja tokom sna sa brzim pokretima očiju (Lee, 2005, J. Neuroscience 25(8): 6716 - 6720; Takahashi, 2008, Neuroscience, 153: 860 -870). Ovaj obrazac aktivnosti podržava ideju da su oreksini endogeni, moć ni peptidi koji promovi šu uzbuđenje (budnost). Studije koje koriste snimke pojedinačnih jedinica takođe pokazuju da se neuroni koji sadrže OX prvenstveno aktiviraju tokom nagrađivanja apetitivnog ponašanja (Hassani et al., 2016. J Neuroscience 36(5): 1747-1757). Međutim, takođe se pretpostavlja da oreksini igraju ulogu u prekomernom uzbuđenju (npr. hiperbudnost, anksioznost, somatska napetost, agitacija i/ili prekomerna ruminacija) koja se javlja kod podgrupa pacijenata sa poremeć ajima raspoloženja. Do danas se veruje da intrinzična antidepresivna aktivnost selektivnog antagonista OXR2 nije klinički istražena. US2014171430A1 opisuje "disupstituisana jedinjenja oktahidropirolo[3,4-c]pirola, koja su korisna kao modulatori oreksin receptora. Takva jedinjenja mogu biti korisna u farmaceutskim kompozicijama i metodama za le čenje bolesnih stanja, poremeć aja i stanja posredovanih aktivnoš ć u oreksina, kao nesanica“. Izmenjen opis za AR1
[0004] Kao što je poznato u tehnici, klinički značajno poboljšanje simptoma depresije kod subjekata sa dijagnozom velikog depresivnog poremeć aja (MDD) može potrajati 4-6 nedelja nakon početka lečenja trenutno dostupnim antidepresivima. Stoga se ne očekuje da ć e ispitanici sa MDD imati koristi od kra ć ih perioda terapije antidepresivima, posebno na 2 nedelje ili manje. Ostaje velika, nezadovoljena medicinska potreba da se obezbedi efikasan tretman za depresiju.
REZIME
[0005] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, za upotrebu u postupcima le čenja depresije. Ove metode obuhvataju davanje subjektu kome je potreban takav tretman efikasne koli čine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata, gde su R<1>-R<4>ovde definisani, i pri čemu se jedinjenje formule (I) primenjuje pre spavanja.
[0006] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I) za upotrebu prema ovde opisanim metodama gde se ne pati od poremeć aja nesanice niti je dijagnostikovan poreme ć aj.
[0007] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I) za upotrebu prema ovde opisanim metodama se daje noć u.
KRATAK OPIS SLIKA
[0008] Ovo otkrić e se može lakše razumeti pozivanjem na slede ć i detaljan opis uzet u vezi sa prate ć im slikama i primerima, koji čine deo ovog otkrić a. Podrazumeva se da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične uređaje, metode, aplikacije, uslove ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani, i da je terminologija korišć ena ovde u svrhu opisivanja određenih realizacija samo kao primer i nema nameru da ograničava pronalazak za koji se traži. Takođe, kako se koristi u specifikaciji uključujuć i priložene tvrdnje, oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju množinu, a upuć ivanje na određenu numeričku vrednost uključuje u najmanjem tu određenu vrednost, osim ako kontekst jasno diktira drugačije. Kada se izrazi opseg vrednosti, druga realizacija uključuje od jedne određene vrednosti i/ili do druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao aproksimacije, korišć enjem prethodnika "oko", bi ć e razumljivo da određena vrednost čini drugu realizaciju. Svi opsezi su inkluzivni i mogu se kombinovati.
[0009] Rezime, kao i sledeć i detaljan opis, dalje se razume kada se čita zajedno sa priloženim slikama:
SLIKE 1-2 su srednji profili koncentracije u plazmi-vreme za [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro- Formulacije 2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon (jedinjenje A).
SLIKE 3-8 su kompozitni profili koncentracije u plazmi i vremena za formulacije jedinjenja A. SLIKE 9-11 su individualni i srednji farmakokinetički parametri plazme u odnosu na dijagrame tretmana za formulaciju jedinjenja A.
SLIKA 12 je linijski grafikon vremena (min) od isključenja svetla do 10 minuta spavanja u odnosu na promenu u odnosu na početnu vrednost na dan 10/11.
SLIKA 13 je linijski grafikon vremena (min) ukupnog spavanja u odnosu na promenu u odnosu na početnu vrednost na dan 10/11.
SLIKA 14 je linijski grafikon promene latencije do trajnog sna (LPS) u rezultatu Hamiltonove skale za procenu depresije (HAM-D6) u odnosu na početnu vrednost na dan 10/11 naspram promene HAM-D6 u odnosu na početnu vrednost 11. dana.
SLIKA 15 je linijski grafikon promene ukupnog vremena spavanja (TST) u rezultatu HAM-D6 u odnosu na početnu vrednost na dan 10/11 naspram promene rezultata HAM-D6 u odnosu na početnu vrednost na dan 11.
SLIKA 16 je dijagram toka procesa koji se odnosi na pripremu tableta koje se ovde koriste.
DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA
I. Definicije
[0010] Termin "depresija" uključuje veliki depresivni poremeć aj, perzistentni depresivni poreme ć aj, depresiju povezanu sa bipolarnim poremeć ajem (aka bipolarna depresija), sezonski afektivni poreme ć aj, psihotičnu depresiju, postporođajnu depresiju, predmenstrualni disforični poremeć aj, situacionu depresiju, anhedoniju, melanholiju, depresiju u srednjim godinama, depresiju u kasnom životnom dobu, depresiju zbog prepoznatljivih stresora, depresiju otpornu na lečenje ili njihove kombinacije. U određenim realizacijama, depresija je veliki depresivni poremeć aj. U drugim realizacijama, glavni depresivni poremeć aj je sa melanholičnim osobinama ili anksioznim stresom.
[0011] Metode opisane ovde su korisne u lečenju osnovnih (ili psihičkih) simptoma depresije. Ovi simptomi uključuju depresivno raspoloženje i gubitak interesovanja ili zadovoljstva za skoro sve aktivnosti.
[0012] Termin "početak spavanja" odnosi se na prelazak iz budnosti u san bez brzog pokreta očiju (NREM); a „spavanje“ se generalno odnosi na spavanje bez brzog pokreta očiju (NREM) ili brzog pokreta očiju (REM).
[0013] Termin "budan" opisuje razumno budno stanje svesti koje karakteri šu alfa i beta talasi koji se detektuju elektroencefalogramom, voljnim brzim pokretima očiju i/ili treptajem oka. U drugim realizacijama, budno stanje se može okarakterisati kao odsustvo NREM ili REM spavanja.
[0014] Termin "noć " uključuje vremenski period od zalaska do izlaska sunca, koji se javlja jednom u dvadeset četiri sata. U nekim realizacijama, noć se odnosi na vremenski okvir u dvadeset četiri perioda u danu koji prethodi spavanju subjekta.
[0015] „Poremeć aj nesanice“ se odnosi na dijagnozu koja koristi kriterijume pronađene u petom izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremeć aje (DSM-V) Američkog psihijatrijskog udruženja i treć em izdanju Međunarodne klasifikacije poreme ć aja spavanja Svetske zdravstvene organizacije (ICSD-3). U nekim realizacijama, "poremeć aj nesanice" uključuje poteško ć e pri započinjanju ili održavanju sna i preranom buđenju i/ili dobijanju nerestorativnog sna, gde teškoć a sa spavanjem rezultira nekim oblikom teškoća tokom dana.
[0016] Neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalifikovani terminom "oko". Podrazumeva se da bez obzira da li se termin „oko“ koristi eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde data treba da se odnosi na stvarnu datu vrednost, a takođe znači da se odnosi na aproksimaciju takvoj datoj vrednosti o kojoj bi se razumno moglo zaključiti na osnovu uobičajnog znanja u ovoj oblasti, uključujuć i aproksimacije zbog eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost.
[0017] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, termini "lečenje", "tretman" i slično ć e uključivati zbrinjavanje i negu subjekta ili pacijenta (po željno sisara, poželjnije čoveka) u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremeć aja i uključuju primenu jedinjenja opisanog ovde da bi se sprečio početak simptoma ili komplikacija, ublažili simptomi ili komplikacije ili eliminisali bolest, stanje ili poremeć aj. Slično, "lečenje" se koristi da obuhvati (a) smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma; (b) smanjenje težine jednog ili više simptoma; (c) odlaganje ili izbegavanje razvoja dodatnih simptoma; i/ili (d) odlaganje ili izbegavanje razvoja poremeć aja ili stanja, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0018] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, termini "subjekat" i "pacijent" mogu se koristiti naizmenično i odnose se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. U nekim realizacijama, subjekt ili pacijent je do živeo i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremeć aja koji treba lečiti i/ili sprečiti. Stručnjak u ovoj oblasti ć e dalje prepoznati da su metode lečenja usmerene na subjekte ili pacijente kojima je potreban takav re žim lečenja, prevencije ili doziranja, tačnije na subjekte ili pacijente kojima je dijagnostikovan ili pokazuju najmanje jedan simptom depresije (poželjno, susret sa kriterijumi za veliki depresivni poremeć aj ili epizodu) bez obzira na vrstu ili osnovni uzrok. U daljim realizacijama, subjekt ne pati od poremeć aja nesanice ili mu je isti dijagnostikovan.
[0019] Stručnjak u ovoj oblasti ć e prepoznati da tamo gde su opisane metode prevencije, subjekat kome je to potrebno (tj. subjekat kome je potrebna prevencija) uklju čuje svakog subjekta koji je iskusio ili pokazao najmanje jedan simptom poremeć aja, bolesti ili stanje koje treba spre čiti. Dalje, subjekt kome je to potrebno može dodatno biti subjekt (poželjno sisar, poželjnije čovek) koji nije pokazao nikakve simptome poremeć aja, bolesti ili stanja koje treba sprečiti, ali za koga je lekar, kliničar ili neko drugi iz medicinske profesije procenio da je u opasnosti od razvoja navedenog poremeć aja, bolesti ili stanje. Na primer, može se smatrati da je subjekt izložen riziku od novih epizoda depresije (i stoga mu je potrebna sekundarna prevencija ili preventivni tretman) kao posledica zdravstvene istorije subjekta, uklju čujuć i, ali ne ograničavajuć i se na, porodičnu istoriju, predispoziciju, koegzistiraju ć i (komorbidni) poreme ć aj ili stanje, genetsko testiranje i slično.
[0020] Dalje, neki od kvantitativnih izraza ovde su navedeni kao opseg od pribli žno vrednosti X do približno vrednosti Y. Podrazumeva se da kada se navodi opseg, opseg nije ograničen na navedene gornje i donje granice, već pre uključuje ceo opseg od približno vrednosti X do približno vrednosti Y, ili bilo koju vrednost ili opseg vrednosti u njemu.
[0021] Kako se ovde koristi, termini "uključuje", "sadrži" i "sadržavajući" se ovde koriste u svom širokom, neograničavajuć em smislu.
II. Jedinjenja
[0022] Kao što je napred navedeno, ovde opisana jedinjenja su antagonisti oreksin-2 i mogu se koristiti u lečenju depresije. U nekim realizacijama, jedinjenja se primenjuju tako da imaju vreme do maksimalne koncentracije u plazmi manje od oko 3 sata, manje od oko 2 sata, a po željno manje od oko 1 sat, tj. manje od oko 45 minuta, manje od oko 30 minuta, između ostalog manje od 15 minuta. U drugim realizacijama, jedinjenje ima poluvreme eliminacije od oko 4 sata i obi čno manje od oko 4 sata. Na primer, određena jedinjenja prema ovom pronalasku imaju poluživot od oko 2 do oko 3 sata, na primer, oko 2 sata, oko 2,1 sat, oko 2,2 sata, oko 2,3 sata, oko 2,4 sata, oko 2,5 sata, oko 2,6 sata. sati, oko 2,7 sati, oko 2,8 sati, ili oko 2,9 sati do oko 3 sata. S obzirom na kratko vreme poluživota, količina jedinjenja koja ostaje u subjektu nakon buđenja je obično ispod praga potrebnog za farmakodinamički efekat. Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku obično imaju farmakodinamički efekat od nivoa doze već eg od oko 5 mg.
[0023] Prema ovom pronalasku, jedinjenje ima strukturu formule (I):
[0024] R<1>je C1-4alkil. U nekim realizacijama, R<1>je CH3.
[0025] R<2>je C1-4alkil. U nekim realizacijama, R<2>je CH3.
[0026] R<3>je H ili halogen. U nekim realizacijama, R<3>je halogen. U drugim realizacijama, R<3>je fluor. U daljem R<3>je H.
[0027] R<4>je H ili C1-4alkoksi. U nekim realizacijama, R<4>je H. U daljim realizacijama, R<4>je C1-4alkoksi. U drugim realizacijama, R je metoksi.
[0028] "Alkil" se odnosi na alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil i grupe koje bi se u svetlu uobičajenih veština u ovoj oblasti i učenja datih ovde smatrali ekvivalentnim bilo kojoj od njih od navedenih primera.
[0029] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasić eni ili delimično zasi ć eni, monociklični, fuzionisani policiklični ili spiro policiklični karbocikl koji ima od 5 do 7 atoma u prstenu po karbociklu. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju sledeć e entitete, u obliku pravilno vezanih delova:
[0030] "Heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu prstenastu strukturu koja je zasić ena ili delimično zasić ena i ima od 4 do 7 atoma u prstenu po strukturi prstena odabranoj od atoma ugljenika i do dva heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora. Prstenasta struktura može opciono da sadrži do dve okso grupe na članovima sumpornog prstena. Ilustrativni entiteti, u obliku pravilno vezanih delova, uključuju:
[0031] Termin "heteroaril" se odnosi na monociklični, fuzionisani biciklični ili fuzionisani policiklični aromatični heterocikl (struktura prstena koja ima atome prstena izabrane između atoma ugljenika i do četiri heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora) koji imaju od 3 do 12 atoma u prstenu po heterociklu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeć e entitete, u obliku pravilno vezanih delova:
[0032] Stručnjaci ć e prepoznati da heteroarilne, cikloalkilne i heterocikloalkilne grupe koje su navedene ili ilustrovane iznad nisu iscrpne, i da dodatne vrste u okviru ovih definisanih termina tako đe mogu biti odabrane.
[0033] "Alkoksi" uključuje alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca sa terminalnim kiseonikom koji povezuje alkilnu grupu sa ostatkom molekula. Alkoksi uključuje metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, tbutoksi i tako dalje.
[0034] "Halogen" predstavlja hlor, fluor, brom ili jod.
[0035] Kada se poziva na bilo koju formulu datu ovde, izbor određene grupe sa liste moguć ih vrsta za određenu varijablu nije namenjen da definiše izbor iste vrste za promenljivu koja se pojavljuje negde drugde. Drugim rečima, kada se promenljiva pojavljuje više puta, izbor vrste sa određene liste je nezavisan od izbora vrste za istu promenljivu negde drugde u formuli, osim ako nije drugačije navedeno.
[0036] Nomenklatura "Ci-j" sa j > i, kada se ovde primenjuje na klasu supstituenata, ima za cilj da se odnosi na realizacije za koje je svaki od broja ugljenikovih članova, od i do j uključujuć i i i j, samostalno se realizuje. Kao primer, termin C1-3se nezavisno odnosi na realizacije koje imaju jedan ugljenični član (C1), realizacije koje imaju dva ugljenikova člana (C2) i realizacije koje imaju tri ugljenična člana (C3).
[0037] Termin Cn-malkil se odnosi na alifatski lanac, bilo da je ravan ili razgranat, sa ukupnim brojem N ugljenikovih članova u lancu koji zadovoljava n ≤ N ≤ m, sa m > n.
[0038] Bilo koja formula data ovde treba da predstavlja jedinjenje koje ima strukturu prikazanu strukturnom formulom kao i određenim varijacijama ili oblicima. Posebno, jedinjenje bilo koje formule date ovde može imati asimetrične centre i stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja opšte formule i njihove smeše se smatraju da su u okviru formule. Prema tome, bilo koja formula data ovde treba da predstavlja racemat, jedan ili vi še enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblika, jedan ili više atropizomernih oblika i njihove smeše. Štaviše, određene strukture mogu postojati kao geometrijski izomeri (tj., cis i trans izomeri), kao tautomeri ili kao atropizomeri.
[0039] Jedinjenja mogu uključiti ona opisana u US patentu br. 8,653,263 i objavi patenta US br.
2014/0171430. U nekim realizacijama, jedinjenje je 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1, 2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugim realizacijama, jedinjenje je 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[ 1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon. U daljim realizacijama, jedinjenje je 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1, 2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon hidrohlorid. U jo š drugim realizacijama, jedinjenje je (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-1) ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U daljim realizacijama, jedinjenje je (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-1) ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. U određenim realizacijama, jedinjenje je (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-) 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon hidrat. U drugim realizacijama, jedinjenje je (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-) 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon hidrohlorid hidrat. U daljim realizacijama, jedinjenje je (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-1, 2,3-triazol-2-il)fenil)metanon hidrobromid hidrat.
[0040] Pored toga, bilo koja formula data ovde je namenjena da se odnosi i na hidrate, solvate i polimorfe takvog jedinjenja i njihove smeše, čak i ako takvi oblici nisu eksplicitno navedeni. Jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu se dobiti kao solvati. Solvati obuhvataju one koji nastaju interakcijom ili kompleksiranjem jedinjenja sa jednim ili vi še rastvarača, bilo u rastvoru ili u čvrstom ili kristalnom obliku. U nekim realizacijama, rastvarač je voda, a zatim solvati su hidrati. Pored toga, kristalni oblici jedinjenja Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule (I) mogu se dobiti kao ko-kristali. U određenim realizacijama, jedinjenje Formule (I) se dobija u kristalnom obliku. U drugim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule (I) je kubi čne prirode. U drugim realizacijama, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) se dobijaju u kristalnom obliku. U još drugim realizacijama, jedinjenja Formule (I) se dobijaju u jednom od nekoliko polimorfnih oblika, kao mešavina kristalnih oblika, kao polimorfni oblik, ili kao amorfni oblik. U drugim realizacijama, jedinjenje Formule (I) se u rastvoru pretvara između jednog ili više kristalnih oblika i/ili polimorfnih oblika.
[0041] Bilo koja formula data ovde je takođe namenjena da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja koja su ovde opisana uklju čuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<31>P ,<35>S,<18>F,<36>Cl,<125>I, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), studijama kinetike reakcije (sa, na primer,<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT) uključujuć i testove distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Posebno,<18>F ili<11>C obeleženo jedinjenje može biti posebno poželjno za PET ili I<123>za SPECT studije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da pruži određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz već e metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za dozom. Izotopski obeležena jedinjenja koja su ovde opisana i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama ili u primerima i preparatima opisanim u nastavku zamenom lako dostupnih izotopski obele ženih reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens.
[0042] Takođe su uključeni farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) i specifičnih jedinjenja koja su ovde prikazana kao primeri, kao i metode lečenja korišć enjem takvih soli.
[0043] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so slobodne kiseline ili baze jedinjenja predstavljenog Formulom (I) koje je netoksično, biološki podnošljivo ili na drugi način biološki pogodno za primenu subjektu. Videti, generalno, G.S. Paulekuhn, „Trendovi u izboru soli aktivnih farmaceutskih sastojaka na osnovu analize baze podataka Orange Book", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1- 19, i Handbook of Pharmaceutical Solts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH i VHCA, Cirih, 2002. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su one koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima pacijenata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora.
[0044] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodidate, dekalat acetate, propionate, acetate, propionde, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, hidrobenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, g-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, metan-sulfonate, naftan-sulfonate, naft-2- mandelate.
[0045] Željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim metodom dostupnim u struci, za na primer, tretman slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirć etna kiselina, fenilsir ć etna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, jantarna kiselina, valerinska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirugrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina , palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidil kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je mandelna kiselina, limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina, glutarna kiselina, ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftojeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, bilo koja kompatibilna smeša kao ona ovde data za primer, i bilo koje druge kiseline i njihove mešavine koje se smatraju ekvivalentima ili prihvatljivim zamenama u svetlu uobičajene prakse u ovoj tehnologiji.
[0046] Kada je jedinjenje Formule (I) kiselina, kao što je karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim metodom, na primer, tretmanom slobodne kiseline neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala, hidroksid zemnoalkalnog metala, bilo koja kompatibilna me šavina baza kao što su one koje su ovde date kao primeri, i bilo koja druga baza i sme ša istih koje se smatraju kao ekvivalenti ili prihvatljive zamene u svetlu uobičajene prakse u ovoj tehnologiji. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju organske soli izvedene iz amino kiselina, kao što su N-metil-D-glukamin, lizin, holin, glicin i arginin, amonijak, karbonati, bikarbonati, primarni, sekundarni i tercijarni amini i cikli čni amini, kao što su kao trometamin, benzilamini, pirolidini, piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli izvedene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvo žđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0047] Takođe se razmatraju farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja formule (I) i postupci le čenja koji koriste takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Termin "prolek" označava prekursor određenog jedinjenja koji, nakon davanja subjektu, daje jedinjenje in vivo putem hemijskog ili fiziolo škog procesa kao što je solvoliza ili enzimsko cepanje, ili pod fiziološkim uslovima (npr. do fiziološkog pH se konvertuje u jedinjenje Formule (I). „Farmaceutski prihvatljiv prolek“ je prolek koji je netoksi čan, biološki tolerantan i inače biološki pogodan za primenu subjektu. Ilustrativne procedure za selekciju i priprema odgovarajuć ih derivata prolekova opisana je, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0048] Primeri prolekova uključuju jedinjenja koja imaju aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) amino kiselinskih ostataka, kovalentno spojenih preko amidne ili estarske veze sa slobodnim amino, hidroksi, ili grupa karboksilne kiseline jedinjenja formule (I). Primeri aminokiselinskih ostataka uključuju dvadeset aminokiselina koje se javljaju u prirodi, koje se obično označavaju simbolima od tri slova, kao i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobutirna kiselina, citrulin homocistein, homozerin, ornitin i metionin sulfon.
[0049] Dodatni tipovi prolekova se mogu proizvesti, na primer, derivatizacijom slobodnih karboksilnih grupa struktura Formule (I) kao amida ili alkil estara. Primeri amida uključuju one izvedene iz amonijaka, primarne C1-6alkil amine i sekundarne di(C1-6alkil) amine. Sekundarni amini obuhvataju 5- ili 6-člane heterocikloalkil ili heteroaril prstenaste delove. Primeri amida uključuju one koji su izvedeni iz amonijaka, C1-3alkil primarnih amina i di(C1-2alkil)amina. Primeri estara uključuju C1-7alkil, C5-7cikloalkil, fenil i fenil(C1-6alkil) estre. Poželjni estri uključuju metil estre. Prolekovi se takođe mogu pripremiti derivatizacijom slobodnih hidroksi grupa korišć enjem grupa uključuju ć i hemisukcinate, fosfatne estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, sledeć i procedure kao što su one navedene u Fleisher, Adv. Drug Deliveri Rev. 1996, 19, 115-130. Derivati karbamata hidroksi i amino grupa takođe mogu dati prolekove. Derivati karbonata, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksi grupa tako đe mogu da obezbede prolekove. Derivatizacija hidroksi grupa kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etri, pri čemu acil grupa može biti alkil estar, opciono supstituisan sa jednim ili vi še etara, amina ili karbona funkcionalnosti ksilne kiseline, ili pri čemu je acil grupa estar amino kiseline kao što je napred opisano, takođe je korisno za dobijanje prolekova. Prolekovi ovog tipa mogu se pripremiti kako je opisano u Robinson, J. Med. Chem.
1996, 39(I),10-18. Slobodni amini takođe mogu biti derivatizovani kao amidi, sulfonamidi ili fosfonamidi. Svi ovi delovi prolekova mogu da inkorporiraju grupe uključujuć i etar (-O-), amin (-N-) i funkcionalnosti karboksilne kiseline (COO-).
III. Kompozicije
[0050] Jedinjenja koja su ovde opisana, uključujuć i jedinjenja formule (I), mogu biti formulisana kao farmaceutska kompozicija za davanje subjektu. Shodno tome, farmaceutska kompozicija mo že da sadrži (a) efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na supstancu koja je netoksična, biološki podnošljiva i inače biološki pogodna za primenu subjektu, kao što je inertna supstanca, dodata farmakološkoj kompoziciji ili na drugi način korišć ena kao nosač ili razblaživač da bi se olakšalo davanje agensa i koji je kompatibilan sa njim. Primeri ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šeć ere i vrste skroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
[0051] Oblici za isporuku farmaceutskih kompozicija koji sadrže jednu ili više doznih jedinica ovde opisanih jedinjenja mogu se pripremiti korišć enjem odgovaraju ć ih farmaceutskih ekscipijenata i tehnika mešanja poznatih ili koje postaju dostupne stručnjacima u ovoj oblasti. Kompozicije se mogu primeniti prema inventivnim metodama odgovarajuć im putem, npr. oralnim, parenteralnim, rektalnim, lokalnim, okularnim putevima ili inhalacijom.
[0052] Preparat može biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražeja, praha, granula, pastila, praha za rekonstituciju ili tečnih preparata. U nekim realizacijama, kompozicije su formulisane za intravenoznu infuziju, lokalnu primenu ili oralnu primenu. U određenim realizacijama, kompozicije su formulisane za trenutno oslobađanje.
[0053] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu obezbediti u obliku tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija ili suspenzija. U određenim realizacijama, jedinjenja se mogu uzimati sa hranom.
[0054] Oralne tablete mogu uključivati jedinjenje pomešano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni punioci, razblaživači, agensi za dezintegraciju, vezivni agensi, agensi za podmazivanje, zaslađivači, agensi za ukus, agensi za bojenje, klizači i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, laktozu monohidrat, skrob, šeć er, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, hipromelozu i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenata uključuju etanol, glicerol, vodu i slično. Skrob, polivinil-pirolidon, natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, krospovidon (umreženi polivinil N-pirolidon ili PVP) i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegraciju. Vezivni agensi mogu uključivati hipromelozu (hidroksipropil metilcelulozu ili HPMC), skrob i želatin. Sredstvo za podmazivanje, ako postoji, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Klizač, ako je prisutan, može biti silicijum dioksid (SiO2) kao što je koloidni silicijum dioksid. Po želji, tablete mogu biti obložene materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene enteričkom prevlakom.
[0055] Kapsule za oralnu primenu uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Za pripremu tvrdih želatinskih kapsula, jedinjenje se može pomešati sa čvrstim, polučvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja sa vodom, uljem kao što je ulje od kikirikija ili maslinovo ulje, tečnim parafinom, mešavinom mono i di-glicerida kratkolančanih masnih kiselina, polietilen glikolom 400 ili propilen glikolom.
[0056] Tečnosti za oralnu primenu mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti liofilizovane ili predstavljene kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosa čem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su agensi za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel i slično); nevodeni nosači, npr. ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol ili voda; konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); sredstva za vlaženje kao što je lecitin; i, po želji, arome ili boje.
[0057] Ovde opisana jedinjenja se takođe mogu davati neoralnim putevima. Na primer, jedinjenja se mogu formulisati za rektalnu primenu. Za parenteralnu upotrebu, uključujuć i intravenske, intramuskularne ili intraperitonealne puteve, jedinjenje se mo že obezbediti u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim do odgovarajuć eg pH i izotoničnosti ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici ć e biti predstavljeni u obliku jedinične doze kao što su ampule ili uređaji za injekcije za jednokratnu upotrebu, u oblicima sa više doza kao što su bočice iz kojih se može povuć i odgovaraju ć a doza, ili u čvrstom obliku ili predkoncentratu koji se može koristiti za pripremu formulacija za injekcije. Ilustrativne doze infuzije mogu da se kreć u od oko 1 do 1000 mg/kg/min jedinjenja, pome šane sa farmaceutskim nosačem tokom perioda koji se kre ć e od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0058] Za topikalnu primenu, jedinjenja se mogu mešati sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0,1 % do oko 10 % leka u nosaču. Drugi način primene jedinjenja može da koristi formulaciju flastera da utiče na transdermalnu isporuku.
[0059] Jedinjenja se alternativno mogu davati inhalacijom, nazalnim ili oralnim putem, npr., u formulaciji spreja koja takođe sadrži odgovarajuć i nosač.
VI.Metode lečenja depresije
[0060] Kao što je ovde opisano, pronalazači su pronašli iznenađujuć i, snažan antidepresivni efekat kada su koristili jedinjenja opisana na subjektima sa dijagnozom depresije. Iako nema nameru da bude ograničen teorijom, veruje se da je, pošto je aktivnost neurona koji sadrže oreksin, zanemarljiva tokom spavanja (obično noć u), antidepresivna efikasnost jedinjenja o kojima se ovde govori je iznena đuju ć a. Kao što je ovde otkriveno, primena jedinjenja iz ovog otkrić a pre spavanja (tipi čno no ć u) je povezana sa statistički značajnom antidepresivnom efikasnošć u, pri čemu ta efikasnost nije povezana sa efektom na stavke spavanja.
[0061] Prema tome, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, za upotrebu u postupcima lečenja depresije. Ove metode obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno tretman efektivnom količinom jedinjenja opisanog ovde. U određenim realizacijama, jedinjenje je formule (I).
[0062] Jedinjenje se poželjno daje jednom dnevno i daje se subjektu pre spavanja. Na primer, jedinjenje se primenjuje u roku od oko 2 sata spavanja, u roku od oko 1 sat, ili u roku od oko 30 minuta pre spavanja. U drugim realizacijama, jedinjenje se daje najmanje oko 4 sata pre nego što se subjekt probudi ili namerava da se probudi iz sna, uključujuć i oko 5 sati, oko 5,5 sati, oko 6 sati, oko 6,5 sati, oko 7 sati, oko 7,5 sati, oko 8 sati, oko 8,5 sati, oko 9 sati, oko 9,5 sati, oko 10 sati, oko 10,5 sati, oko 11 sati, oko 11,5 sati ili oko 12 sati pre nego što se subjekt probudi ili namerava da se probudi iz sna. U određenim realizacijama, jedinjenje se primenjuje najmanje 6 sati do oko 12 sati pre nego što se subjekt probudi ili namerava da se probudi iz sna. U poželjnim izvođenjima, jedinjenje se primenjuje noć u.
[0063] Nakon primene jedinjenja, jedinjenje prolazi najmanje jedno poluvreme pre nego što se subjekt probudi iz sna. U drugim realizacijama, jedinjenje prolazi kroz najmanje dva poluvremena, a po željno najmanje tri poluvremena pre nego što se subjekt probudi iz sna.
[0064] Poželjno je da je jedinjenje ispod praga potrebnog za farmakodinami čki efekat nakon oko 6 do oko 8 sati nakon primene jedinjenja. Ovo se razlikuje od antidepresiva u poznatih struci koji su napravljeni da postignu stabilnu koncentraciju antidepresiva kod pacijenta. Metode opisane ovde se razlikuju po tome što ć e nakon jednog do osam sati primene leka, koncentracija leka pasti ispod farmakodinami čkih nivoa i ostati na tim nivoima do kraja 24-časovnog perioda lečenja do davanja slede ć e doze leka.
[0065] Terapeutski efikasne količine za jedinjenja koja su ovde opisana uključuju količine koje izazivaju biološki ili medicinski odgovor u tkivnom sistemu, životinjskom ili ljudskom, koji traže istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptomi bolesti ili poremeć aja koji se leče. Optimalne doze koje se primenjuju mogu lako da odrede stručnjaci u ovoj oblasti i mogu varirati u zavisnosti od načina primene, jačine preparata i napredovanja bolesti. Takvi faktori uključuju konkretnog pacijenta koji se leči, uključujuć i pol, starost, težinu, ishranu, vreme primene i prate ć e bolesti, između ostalog. U određenim realizacijama, efikasna količina svake doze ovde opisanih jedinjenja je oko 0,001 do oko 200 mg jedinjenja po kg telesne težine subjekta dnevno, oko 0,05 do 100 mg/kg/dan, ili oko 1 do 35 mg/ kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim doznim jedinicama (primeri takvih doznih jedinica uklju čuju tablete od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg). Za čoveka od 70 kg, ilustrativni opseg za odgovarajuć u količinu doze je od oko 0,05 do oko 7 g/dan, ili oko 0,2 do oko 2,5 g/dan.
[0066] Efektivna količina jedinjenja opisanog ovde takođe može biti opisana bez pozivanja na težinu subjekta. Shodno tome, efikasna količina jedinjenja je oko 10 do oko 60 mg. U nekim realizacijama, efikasna količina jedinjenja je oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg ili oko 40 mg, ili unutar opsega definisanog sa bilo koje dve od ovih vrednosti.
[0067] Efikasna količina jedinjenja se može primeniti u jednoj dnevnoj dozi. U daljim realizacijama, jedinjenje se primenjuje svakodnevno i jedan ili vi še simptoma depresije se smanjuje ili ublažava u roku od oko 11 dana od prve primene, tj. 1. dana.
[0068] Podešavanje frekvencije se može postić i jednokratnom promenom frekvencije ili se može odrediti tokom dve ili više administracija. Na taj način, lekar ili slično može odrediti optimalnu učestalost primene i na taj način prilagoditi davanje pacijentu.
1
[0069] Ovim metodama se takođe razmatra primena doza za spasavanje jedinjenja koja su ovde opisana. Termin "doza za spasavanje" kako se ovde koristi odnosi se na jednu ili više dodatnih doza jedinjenja opisanog ovde pored redovno propisane doze. Količina jedinjenja koja je ovde opisana u dozi za spasavanje može da odredi lekar koji propisuje lek ili kliničar i zavisić e od bilo kog faktora koji se ovde razmatra. U određenim realizacijama, doza za spasavanje jedinjenja koja je ovde opisana je ista kao efektivna doza koja se koristi tokom normalnog rasporeda primene. U drugim realizacijama, doza za spasavanje se razlikuje od efektivne doze koja se koristi tokom normalnog rasporeda primene.
[0070] Stručnjak u ovoj oblasti ć e prepoznati da u metodama koje su ovde opisane, odr žavanje odgovora kod pacijenta može odrediti, na primer, kliničar, lekar, psihijatar, psiholog ili drugi odgovarajuć i medicinski stručnjak. Pored toga, održavanje antidepresivnog odgovora može se utvrditi na primer, odsustvom relapsa depresije (ili jednog ili više simptoma depresije), odsustvom potrebe za dodatnim ili alternativnim tretmanom za depresiju, ili odsustvo pogoršanja depresije. Lekar ili kliničar koji prisustvuje može da koristi bilo koju tehniku poznatu u tehnici uključujuć i, bez ograničenja, opštu procenu pacijenata, dijagnostičke upitnike i procene kao što je skala kliničkog globalnog utiska - ozbiljnosti (CGI-S), EuroQol; 5 dimenzija; 5 nivo (EQ-5D-5L), Upitnik o zdravlju pacijenata - 9 stavki (PHK-9), Sheehanova skala invaliditeta (SDS), Inventar simptoma depresije - ocenjena od strane klini čara, skala od 30 stavki (IDS-C30), Montgomeri - Asbergova skala za procenu depresije (MADRS) upitnik, Hamiltonova skala za procenu depresije (HAM-D ili HDRS) Bekova skala za depresiju ili Brzi popis simptoma depresije (KIDS). Učestalost se može proceniti i/ili promeniti ako se rezultat jedne ili vi še gore navedenih skala ili upitnika promeni.
[0071] Pored toga, jedinjenja se mogu koristiti u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima u le čenju po napred navedenim uslovima. Dodatni aktivni sastojci se mogu davati istovremeno, odvojeno ili uzastopno. U nekim realizacijama, dodatni aktivni sastojci su efikasni u le čenju stanja, poremeć aja ili bolesti posredovanih aktivnošć u oreksina, kao što je drugi modulator oreksina ili jedinjenje aktivno protiv drugog cilja povezanog sa određenim stanjem, poremeć ajem ili boleš ć u. Kombinacija može poslužiti za poveć anje efikasnosti (npr. uključivanjem u kombinaciju jedinjenja koje potencira snagu ili efikasnost jedinjenja ovde), smanjenje jednog ili više neželjenih efekata, ili smanjenje potrebne doze jedinjenja opisanog ovde ili dodatnog aktivnog sredstva. U određenim realizacijama, dodatni aktivni sastojak je antidepresiv. U drugim realizacijama, dodatni aktivni sastojak je monoaminergi čki antidepresiv.
[0072] Shodno tome, jedinjenje formule (I) se može koristiti u kombinaciji sa drugim antidepresivom. Drugi antidepresiv može biti konvencionalni lek koji se koristi za borbu protiv depresije, kao što su antagonisti receptora N-metil-D-aspartata, inhibitori ponovnog uzimanja norepinefrina, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori monoamin oksidaze (MAOI), reverzibilni inhibitori monoamin oksidaze (RIMA), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), noradrenergički i specifični serotonergički antidepresivi (NaSSA), antagonisti faktora oslobađanja kortikotropina (CRF), antagonisti alfa-adrenoreceptora i atipi čni antidepresivi. U nekim realizacijama, antagonist receptora N-metil-D-aspartata (NMDA) je ketamin uključujuć i njegove racemate esketamin, arketamin ili njihove kombinacije. U daljim realizacijama, inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina uključuje amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin, amoksapin, dezipramin, maprotilin, nortriptilin, protriptilin, reboksetin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim realizacijama, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina uklju čuje fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U daljim realizacijama, inhibitor monoamin oksidaze uključuje izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin, selegilin i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U još drugim realizacijama, reverzibilni inhibitor monoamin oksidaze uklju čuje moklobemid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U još daljim realizacijama, inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina uključuje venlafaksin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim realizacijama, atipični antidepresiv uključuje bupropion, litijum, nefazodon, trazodon, viloksazin, sibutramin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U daljim realizacijama, drugi antidepresiv uklju čuje adinazolam, alaproklat, amineptin, kombinaciju amitriptilina/hlordiazepoksida, atipamezol, azamijanserin, bazinaprin, befuralin, bifemelan, binodalin, bipenamol, bro-propion, cepropionin, kemopropionin, kemopropionin, kloridazepoksid, citalopram, klemeprol, klovoksamin, dazepinil, deanol, demeksiptilin, dibenzepin, dotiepin, droksidopa, enefeksin, estazolam, etoperidon, femoksetin, feng-abin, fezolamin, fluotracen, idazoksan, indeloepratilin, idazoksan, indeloepratilin, indeloepratindo foksamin, metapramin, metralindol, mianserin, milnacipran, minaprin, mirtazapin, monirelin, nebracetam, nefopam, nialamid, nomifenzin, norfluoksetin, orotirelin, oksaflozan, pinazepam, pinazepam, pirlintiremin, sebutan, pirlintiner, sebutan, pirlintiren, sulpirid, teniloksazin, tozalinon, timoliberin, tianeptin, tiflukabin, tofenacin, tofisopam, toloksaton, tomoks etin, veraliprid, vikvalin, zimelidin zometapin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; ili trava kantariona, Hipericum perforatum, ili njeni ekstrakti.
[0073] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I) se primenjuje zajedno sa esketaminom. U daljim realizacijama, jedinjenje formule (I) se primenjuje odvojeno od esketamina, kao što je, npr., sekvencijalno. Jedinjenje formule (I) se može primeniti pre ili posle esketamina.
V. Kompleti
[0074] Ovde su takođe opisani kompleti za primenu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja pacijentu za lečenje depresije. Reprezentativni kompleti uključuju jednu ili više doznih jedinica koje sadrže efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja opisanih ovde za davanje pacijentu i na datoj u čestalosti.
[0075] Jedinica doze može biti formulisana za isporuku na bilo koji način. U određenim realizacijama, dozna jedinica je formulisana za oralnu, intravensku, intranazalnu, intramuskularnu, sublingvalnu, transdermalnu, otičku ili rektalnu isporuku. U određenim realizacijama, dozna jedinica je formulisana za oralnu primenu.
[0076] Jedinica doze može biti formulisana tako da sadrži bilo koju količinu jedinjenja opisanog ovde, u zavisnosti od načina primene. Shodno tome, svaka doza ge jedinica može da sadrži potrebnu dozu za pacijenta ili može da sadrži deo ovde opisanog jedinjenja koje je potrebno za jednu dozu.
[0077] Takođe opciono uključen u komplete je upitnik za procenu simptoma depresije. Upitnik mo že da koristi pacijent sam ili u kombinaciji sa lekarom. Upitnik može biti koristan za određivanje nivoa depresije kod pacijenata u bilo kojoj fazi primene jedinjenja. U jednom aspektu, upitnik je jedan ili vi še upitnika koji su ovde navedeni.
[0078] Uputstva za izvođenje postupaka za koje se traže i primenu jedinjenja takođe mogu biti uključena u komplete koji su ovde opisani.
[0079] Kompleti mogu biti organizovani tako da označavaju jednu formulaciju koja sadrži jedinjenje opisano ovde ili kombinaciju formulacija, od kojih svaka sadrži jedinjenje opisano ovde. Kompozicija može biti podeljena tako da sadrži odgovarajuć e količine jedinjenja opisanog ovde. Jedinična doza može biti upakovana u kompozicije kao što su pakovani praškovi, bočice, ampule, napunjeni špricevi, tablete, kapsule ili kesice koje sadrže tečnosti.
[0080] Ovde opisano jedinjenje može biti pojedinačna doza ili za kontinuiranu ili periodičnu isprekidanu primenu. Za kontinuiranu primenu, komplet može uključiti jedinjenje opisano ovde u svakoj jedinici doze. Kada su poželjne različite koncentracije jedinjenja opisanog ovde, komponenti kompozicije koja sadr ži ovde opisano jedinjenje, ili relativni odnosi ovde opisanog jedinjenja ili drugih agenasa unutar kompozicije tokom vremena, komplet može da sadrži niz doznih jedinica.
[0081] Komplet može da sadrži pakovanje ili posudu sa jedinjenjem opisanim ovde formulisanim za željeni put isporuke. Komplet takođe može da sadrži uputstva za doziranje, umetak u vezi sa jedinjenjem opisanim ovde, uputstva za prać enje nivoa jedinjenja u cirkulaciji ili njihove kombinacije. Materijali za korišć enje jedinjenja mogu dalje da budu uključeni i uključuju, bez ograničenja, reagense, ploče sa bunarima, kontejnere, markere ili etikete i slično. Takvi kompleti mogu biti upakovani na način pogodan za lečenje željene indikacije.
[0082] Druge pogodne komponente koje treba uključiti u takve komplete bić e lako očigledne stručnjaku u ovoj oblasti, uzimajuć i u obzir željenu indikaciju i put isporuke. Kompleti takođe mogu uključivati, ili biti upakovani sa instrumentima za pomoć pri ubrizgavanju/davanju jedinjenja pacijentu. Takvi instrumenti uključuju, bez ograničenja, inhalator, špric, pipetu, pincetu, mernu kašiku, kapaljku za oči ili bilo koja takva medicinski odobrena sredstva za isporuku. Drugi instrumenti mogu uključivati uređaj koji omoguć ava očitavanje ili prać enje reakcija in vitro.
[0083] Jedinjenje se može obezbediti u sušenom, liofilizovanom ili tečnom obliku. Kada su reagensi ili komponente obezbeđeni u osušenom obliku, rekonstitucija se generalno vrši dodavanjem rastvarača. Rastvarač može biti obezbeđen u drugom sredstvu za pakovanje i može ga izabrati stručnjak.
[0084] Izvestan broj pakovanja ili kompleta je poznat stručnjacima za izdavanje farmaceutskih agenasa. U određenim realizacijama, pakovanje je označeno blister pakovanje, pakovanje sa dozatorom ili boca.
[0085] Metode za optimizaciju doze jedinjenja za pacijenta koji ima ili je predisponiran za depresiju su takođe dati. Ove metode mogu uključiti (a) davanje efikasne količine jedinjenja pacijentu, (b) analizu efekata jedinjenja i (c) davanje efikasne količine jedinjenja pacijentu ređe definisanog trajanja.
[0086] Sledeć i primeri su navedeni da pomognu u razumevanju pronalaska i nisu namenjeni i ne bi trebalo da se tumače da na bilo koji način ograničavaju pronalazak izložen u patentnim zahtevima koji slede nakon toga.
PRIMERI
Primer 1
[0087] Ovaj primer je izveden da bi se odredila farmakokinetika (PK) plazme i biodostupnost čvrste doze formulacije [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirola -2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon (Jedinjenje A) posle primene jedne doze tablete u odnosu na formulaciju suspenzije. Takođe se bavi uticajem polu-postnog stanja na brzinu i obim biodostupnosti formulacije čvrste doze i podnošljivost čvrstih formulacija i formulacija oralne suspenzije.
(i) Reagensi i parametri ispitivanja
[0088] [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3] triazol-2-ilfenil)-metanon (Jedinjenje A) je pripremljen kao što je opisano u metodi B u Primeru 107 US patent br.
8,653,263 sa izuzetkom da je rekristalizacija izvedena korišć enjem etanola umesto mešavine etanol/2-propanol.
[0089] Interni standard je bio označen izotopom [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il] -(2-fluoro-2-[ 1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon koji ima sledeć u strukturu.
[0090] Interni standard je pripremljen opisanom metodom B u Primeru 107 US patent br. 8,653,263 sa izuzetkom da je korak b izveden korišć enjem izotopa označenog intermedijera 92, tj., 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahi -dropirolo[3,4-c]pirol, bis-HCI so, koja je pripremljena kori šć enjem izotopa obeleženog 2-hloro-4,6-dimetil pirimidine sledeć e strukture:
[0091] Tokom svakog perioda tretmana, uzorci krvi su sakupljeni za merenja PK. Konkretno, uzorci venske krvi od po 3 mL su sakupljeni za određivanje koncentracije jedinjenja u plazmi. Sledeć i PK parametri jedinjenja A u plazmi su procenjeni korišć enjem stvarnog vremena uzimanja uzoraka krvi:
• Cmaxpik koncentracije u plazmi.
• Tmaxvreme za dostizanje pika koncentracije u plazmi.
• AUClastpovršina ispod krive koncentracija-vreme u plazmi od 0 do t sati nakon doziranja ispitivanog leka, izračunato prema trapezoidnom sumiranju (vreme t je vreme poslednje kvantitativne koncentracije Clast).
• AUC∞ AUClastekstrapoliran do beskonačnosti, izračunat kao AUClast+ Clast/λz.
• λzkonstanta brzine eliminacije, određena linearnom regresijom terminalnih tačaka ln-linearne krive koncentracije plazme-vreme.
• t1/2terminalni poluživot, definisan kao 0,693/λz.
• CL/F ukupni klirens leka nakon ekstravaskularne primene, nekorigovan za apsolutnu bioraspoloživost,
1
izračunat kao doza/AUC∞.
• Vd/F prividni volumen distribucije nakon ekstravaskularne primene, nekorigovan za apsolutnu bioraspoloživost.
[0092] Nivoi jedinjenja A u plazmi su određeni korišć enjem LC-MS/MS koriste ć i opremu i parametre date u Tabelama 1-4.
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
1
[0093] Dva osnovna rastvora su pripremljena za jedinjenje A i jedan osnovni rastvor za interno standardno jedinjenje B prema sledeć em.
• Osnovni rastvor jedinjenja A: ovaj rastvor je pripremljen rastvaranjem jedinjenja A (1,00 mg) u osnovnom rastvaraču za razblaživanje (10,0 mL)
• Osnovni rastvor jedinjenja A Overcurve: ovaj rastvor je pripremljen rastvaranjem jedinjenja A (2,00 mg) u 2,00 mL osnovnog rastvora za razblaživanje (2,00 mL)
• Osnovni rastvor jedinjenja B: ovaj rastvor je pripremljen rastvaranjem jedinjenja B (1,00 mg) u 10,0 mL osnovnog rastvarača za razblaživanje (2,00 mL).
[0094] Standardni osnovni rastvori su pripremljeni za jedinjenje A i internu referencu prema sledeć em.
• Standardni rastvor jedinjenja A 1 (10,0 µg/mL): Osnovni rastvor jedinjenja A (1000 µL) je kombinovan sa osnovnim rastvaračem za razblaživanje (10,0 mL).
• Standardni rastvor jedinjenja A 2 (1,00 µg/mL): Osnovni rastvor jedinjenja A (100 µL) je kombinovan sa osnovnim rastvaračem za razblaživanje (10,0 mL).
• Standardni rastvor jedinjenja A 3 (0,100 µg/mL): Osnovni rastvor jedinjenja A (10,0 µL) je kombinovan sa osnovnim rastvaračem za razblaživanje (10,0 mL).
• Radni rastvor jedinjenja B (200 µg/mL): Osnovni rastvor jedinjenja B (200 µL) je kombinovan sa osnovnim rastvaračem za razblaživanje (100 mL).
[0095] Uzorci su pripremljeni za testiranje korišć enjem slede ć eg protokola:
(i) Uzorci plazme na sobnoj temperaturi su homogenizovani.
(ii) Uzorci su centrifugirani 5 minuta na oko 2500 x g i 20°C.
(iii) Uzorak plazme (50,0 µL) je pipetiran u okruglu ploču za sakupljanje od 1,2 mL.
(iv) Osnovni rastvarač za razblaživanje (50,0 µL) je dodat u prazne uzorke i radni rastvor internog standardnog jedinjenja je dodat u sve ostale epruvete. Epruvete su zatim vorteksirane 10 sekundi. (v) Acetonitril (100 µL) je dodat u svaku epruvetu i epruvete su ponovo me šane vorteksom 10 sekundi.
(vi) Acetonitril (250 µL) je dalje dodat u svaku epruvetu i epruvete su ponovo me šane vorteksom tokom 60 sekundi.
(vii) Uzorci su centrifugirani 5 minuta na oko 2500 x g i 20°C.
(viii) Supernatant (50,0 µL) je prebačen u ploču za sakupljanje sa okruglim bunarčić em od 1,2 mL koriš ć enjem likvidatora.
(ix) Mravlja kiselina (0,1 %; 400 µL) u vodi je dodata u svaku epruvetu i epruvete su me šane vorteksom 10 sekundi.
[0096] Dijagrame hromatograma i integracije površine pika je uradio Analist (verzija 1.6.2, MDS Sciex, Concord, Kanada). Proračuni su obavljeni korišć enjem Watson 7.3 bioanalitičkog LIMS-a (Thermo Fisher Scientific).
(ii) Kompozicije lekova
[0097] Suspenzija koja sadrži jedinjenje A je pripremljena rekonstituisanjem praha (100 mg jedinjenja A) sa rastvorom hipromeloze (5 mg/ml) da bi se dobila oralna suspenzija od 5 mg/ml jedinjenja A. Hipromeloza koja se koristi za rekonstituciju je 0,5 % rastvor hipromeloze u sterilnoj vodi za injekcije.
[0098] Specifična procedura za pripremu suspenzije je sledeć a:
(i) Prašak koji sadrži jedinjenje A je dodat u bočicu.
(ii) Da bi se postigla željena koncentracija suspenzije, u bočicu je dodata odgovarajuć a količina 0,5 % rastvora HPMC.
(iii) Čista mešalica je dodata u bočicu.
(iv) Pošto je bilo neophodno suspendovati lekovitu supstancu, bočica sa spin šipkom je stavljena na ploču sa magnetnom mešalicom i brzina je podešena tako da se nežno stvori vrtlog u tečnosti. Jednom kada je postignut blagi vrtlog, brzina šipke za mešanje je poveć ana za brz vrtlog na 2500 RPM (oko 2400 do oko 2600).
1
(v) Kompozicija je mešana najmanje oko 24 do oko 36 sati.
(vi) Nakon mešanja, suspenzija je bila spremna za upotrebu i potrebna zapremina je povu čena za doziranje.
[0099] Tablete koje sadrže jedinjenje A sadržale su komponente navedene u tabeli 5.
Tabela 5
[0100] Tablete su pripremljene kao što je opisano na sllici 16 i prema sledeć em direktnom procesu kompresije:
A. Skrining & mešanje
[0101]
1. Svi materijali su propušteni kroz Quadro Comil korišć enjem 07L039R03125 sita na 1000 rpm, sa izuzetkom magnezijum stearata. Sledio je sledeć i redosled dodavanja materijala na ekran:
(i) oko 1/2 laktoze monohidrata
(ii) Jedinjenje A
(iii) Koloidni silicijum dioksid
(iv) Krospovidon
(v) Mikrokristalna celuloza
(vi) Otprilike polovina laktoze monohidrata
2. Smeša je mešana 20 minuta na 20 obrtaja u minuti.
3. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito #40.
4. Mešavina iz koraka 3 je mešana 5 minuta na 20 rpm.
B. Kompresija
[0102] Tablete su komprimovane korišć enjem rotacione prese opremljene okruglim plitkim konkavnim udarcima tipa "D" od 7,0 mm i odgovarajuć im kalupima. Parametri u procesu su navedeni u Tabeli 6.
1
Tabela 6
(iii) Merenje PK parametara
[0103] Osamnaest muških subjekata između 18 i 55 godina starosti, je testirano. Subjekti nisu primili moć ni inhibitor citokroma P450(CYP)3A i CYP2C19 u roku od 14 dana ili u periodu kra ć em od 5 puta u odnosu na poluživot leka (šta god da je bilo duže) ili moć ni induktor CYP3A ili CYP2C19 u roku od 30 dana pre primene ispitivanog leka.
Dan 1. Perioda 1. su isključeni.
[0104] Subjekti su primili jednu oralnu dozu od 20 mg jedinjenja A (suspenzija ili kao formulacija čvrste doze) 1. dana svakog od 3 perioda lečenja. Ukupno trajanje studije za svakog subjekta (uključujuć i skrining i naknadnu posetu) trebalo je da bude oko 7 do 8 nedelja.
[0105] Ova studija se sastojala od 3 faze: skrining pregled podobnosti (između 21 dana i 2 dana pre davanja prve doze), 3-smerna unakrsna faza otvorenog tretmana sa jednom dozom koja se sastojala od 3 perioda tretmana razdvojena ispiranjem period od najmanje 6 dana izme đu doziranja i naknadne posete (u roku od 7 do 14 dana nakon primene poslednje doze).
[0106] Svi uključeni subjekti su nasumično raspoređeni u jedan od tri tretmana:
• Tretman A: formulacija oralne suspenzije od 20 mg jedinjenja A (natašteno)
• Tretman B: 20 mg čvrste formulacije jedinjenja A (natašteno)
• Tretman C: 20 mg čvrste formulacije jedinjenja A (polu-natašteno)
(iii) Rezultati
[0107] Model mešovitog efekta je primenjen na Cmaxi AUC transformisane u prirodnom logu. Model je uključivao sekvencu, period, tretman kao fiksne efekte i subjekt kao nasumični efekat. Za svaki od parametara, poređenja su uključivala:
• Formulacija čvrste doze (natašte) naspram formulacije oralne suspenzije (natašte)
• Čvrsta dozna formulacija (natašte) naspram čvrste dozne formulacije (polu-natašte)
[0108] Posle oralne primene, jedinjenje A se brzo apsorbuje i dostiže Cmaxsa srednjim vrednostima tmaxu rasponu od 0,5 do 1,0 sat. Nakon Cmax, koncentracije jedinjenja A su brzo opadale na monoeksponencijalni način (do 12 sati nakon doze). Srednje vrednosti t1/2za suspenziju (natašte) i tabletu (polu-posto) bile su slične (~2 sata). Međutim, srednja vrednost t1/2za tabletu natašte bila je duža od očekivanog (~5 sati). Produženi niski nivoi koncentracija u plazmi tokom terminalne faze pronađeni su kod nekih subjekata što je rezultiralo vrednostima t1/2u rasponu od 1,9 do 17,3 sata. Vidite, sl. 1-11.
Primer 2
[0109] Ovaj primer je izveden kao multicentrična, dvostruko slepa, difenhidramin i placebo kontrolisana studija. Uključeni su muškarci i žene sa dijagnozom MDD između 18 i 64 godine starosti, uključujuć i. Tokom skrininga, subjekti su imali ukupan skor od ≥ 30 na IDS-C30, što odgovara umerenoj do teškoj depresiji.
[0110] Krv i pljuvačka su prikupljene za procenu biomarkera, između ostalog. Uzorci venske krvi (po 3 mL) su sakupljeni natašte između 8:00 i 10:00 ujutru za određivanje [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-
1
heksahidro-pirolo[3,4- c]pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon koncentracije u plazmi i biomarkeri koji se odnose na aktivnost imunog sistema, hipotalamus hipofizno-nadbubre žnu osovinu (HPA) aktivacije, mereni su neurotropni faktori i metabolički faktori. Uzeti su i farmakokinetički (PK) uzorci krvi. Uzorci plazme su analizirani da bi se odredile koncentracije jedinjenja A kori šć enjem LC-MS/MS. Sakupljena je pljuvačka za merenje koncentracije kortizola. Kao biomarker dodate su koncentracije kortizola u pljuvački.
[0111] Četrdeset osam subjekata je nasumično raspoređeno (u odnosu 2:1:1) na 20 mg jedinjenja A, 25 mg difenhidramina ili placebo q.d. (jednom dnevno) uveče tokom 10 dana za žene sa potencijalom za rađanje (WOCBP) ili 4 nedelje za muškarce i žene bez potencijala za rađanje (WONCBP). Subjekti su primali lek u obliku kapsula koje sadrže 1 tabletu od 20 mg jedinjenja A, 1 tabletu od 25 mg difenhidramina ili placebo. Muškarci i WONCBP su uzimali po 1 kapsulu svake večeri neposredno pre spavanja od 1. do 28. dana. WOCBP su uzimali 1 kapsulu svake večeri neposredno pre spavanja od 1. do 10. dana. Postojale su 2 naknadne posete koje su se desile 3. i 14. dana.
[0112] Za procenu simptoma depresije, procene su urađene tokom skrininga i tokom studije. Konkretno, simptomi depresije su izvedeni korišć enjem Mini međunarodnog neuropsihijatrijskog intervjua (MINI) 6.0 intervjua, ili Hamiltonove skale za procenu depresije-17 (HDRS 17). Takođe, urađena je polisomnografija (PSG) da bi se kvantifikovali faze spavanja, uključujuć i latenciju do trajnog sna (LSP) i ukupno vreme spavanja (TST). Nakon toga, simptomi depresije su se javljali 11. i 29. dana tokom lečenja i 3. i 14. dana nakon tretmana. PSG je zabeležen preko noć i nakon prve i desete doze ispitivanog leka.
(i) Doziranje
[0113] Utvrđeno je da je jedinjenje A oralno aktivan, selektivni antagonist receptora za oreksin-2. Posle oralne primene od 20 mg, jedinjenje A je imalo kratko vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax< 1 sat) i bilo je okarakterisano kratkim poluživotom (2-3 sata). Dnevna primena jedinjenja A izazvala je pospanost kod zdravih subjekata, dok je noć na primena smanjila latenciju do trajnog sna (LPS) i produ žila ukupno vreme spavanja (TST) kod subjekata sa poremeć ajem nesanice (ID). Veličina efekta jedinjenja A na LPS i TST je direktno povezana sa nivoom nesanice na početku. Vidite, sl. 12-15.
[0114] Noć na primena (unutar 30 minuta pre spavanja) je rezultirala povremenim izlaganjem jedinjenja A plazmi. Tako je pokazano da ponovljena (10 dana) dnevna primena doze nije rezultirala akumulacijom.
(ii) HDRS17/HAM-D6
[0115] Ukupan rezultat HDRS17je izračunat sumiranjem rezultata 17 stavki uzetih tokom studije. Ukupan rezultat HDRS17kreć e se od 0 do 52, pri čemu viši rezultati ukazuju na ve ć u težinu depresije. Da bi se ispravio moguć i efekat ispitivanog leka na san, stavke koje se odnose na spavanje su uklonjene iz HDRS17da bi se izračunao HDRS prilagođen (stavka za spavanje). Shodno tome, prilagođeni ukupan rezultat HDRS17izračunat je sumiranjem rezultata predmeta isključujuć i 3 pitanja o nesanici (4-Rana nesanica, 5-Srednja nesanica i 6-Kasna nesanica). Ukupni rezultat prilagođen HDRS17kreć e se od 0 do 46. Podskala od 6 stavki iz HDRS17(HAM-D6) je analizirana i pružila je informacije o osnovnim simptomima depresije i osetljiva je na odgovor na lečenje. Šest stavki uključivalo je depresivno raspoloženje, oseć aj krivice, rad i interesovanja, psihomotornu retardaciju, psihičku anksioznost i opštu somatiku (umor i bol).
1
Tabela 7
[0116] Rezultati u Tabeli 7 ilustruju da poboljšanje u ukupnom HDRS17primeć eno nakon primene 20 mg jedinjenja A uglavnom nije povezano sa promenama u snu (-5,5 naspram -4,5 poena), dok se promene vezane za spavanje čini važnijim za difenhidramin (-4,1 prema -2,3).
[0117] HAM-D6rezultat je izračunat sumiranjem rezultata od 6 stavki, i kreć e se od 0 do 22. Viši rezultati ukazuju na već u ozbiljnost osnovnih simptoma.
Tabela 8
[0118] Rezultati u Tabeli 8 ilustruju da promena u odnosu na početnu vrednost HDRS faktora anksioznosti/somatizacije nije uzela u obzir uočeno poboljšanje ocena depresije u grupi jedinjenja A. Međutim, osnovni simptomi depresije (po HAM-D6) su objasnili uočeno poboljšanje ocena depresije u grupi jedinjenja A.
(iii) Polisomnografija
[0119] Efekti ispitivanog leka na parametre izvedene iz polisomnografije (PSG) procenjeni su preko noć i 1/2 i 10/11 dana. Pored toga, PSG je zabeležen do i nakon prinudnog buđenja tokom noć i 5/6. Napravljena su dva skrining PSG snimka i osnovne vrednosti su izračunate kao prosečne vrednosti zabeležene na skriningu 1 i 2.
2
(a) Ukupno vreme spavanja (TST)
[0120] TST je definisan kao ukupan broj minuta provedenih u brzom pokretu očiju (REM) i ne-REM spavanju. U poređenju sa placebom, i jedinjenje A i difenhidramin su poveć ali TST preko no ć i 1/2 dana. Zbog poveć anja TST-a kod subjekata koji su primali placebo 10/11 dana, relativni efekat jedinjenja A i difenhidramina je bio manje izražen. Videti tabelu 9. Iako ukupna populacija u studiji nije ispunjavala kriterijume za poremeć aj nesanice (TST < 360 minuta), pojedinačni subjekti su imali početne vrednosti TST-a čak 263 minuta. Dakle, populacija je bila mešovita u pogledu prisustva poremeć aja nesanice.
Tabela 9
[0121] Efekat jedinjenja A na TST je proporcionalan trajanju TST na po četku (Slika 13). Međutim, nije primeć ena nikakva veza između veličine promene LPS-a i poboljšanja osnovnih simptoma depresije (Slika 15) koja podržava efekat antidepresiva nezavisno od uticaja na nesanicu.
(b) Latencija do trajnog spavanja
[0122] LPS se definiše kao vreme koje je proteklo (u minutama) od isključenja svetla do 10 minuta neprekidnog spavanja. U poređenju sa placebom, i jedinjenje A i difenhidramin su skromno smanjili LPS preko noć i 1/2 dana. Zbog smanjenja LPS-a kod subjekata koji su primali placebo preko no ć i 10/11 dana, relativni efekat jedinjenja A i difenhidramina je bio manje izra žen. Videti tabelu 10. Sve u svemu, ispitivanu populaciju karakteriše produženi ( > 20 minuta) LPS. Slično kao i za TST, populacija je bila mešovita u pogledu prisustva poremeć aja nesanice na početku sa vrednostima LPS-a od samo 4,5 minuta.
Tabela 10
[0123] Efekat jedinjenja A na LPS je proporcionalan trajanju LPS na po četku (Slika 12). Međutim, nije primeć ena nikakva veza između veličine promene LPS-a i poboljšanja osnovnih simptoma depresije (Slika 14) koja podržava efekat antidepresiva nezavisno od uticaja na nesanicu.
(iv) Rezime
[0124] Ovi rezultati pokazuju da je, u poređenju sa placebom i difenhidraminom, antidepresivni efekat jedinjenja A bio već i i klinički relevantan. Iznenađuju ć e, efekat jedinjenja A je bio u velikoj meri povezan sa efektom na osnovne simptome depresije i uopšteno nepovezan sa njegovim dejstvom na stvari vezane za spavanje. Antidepresivni efekat je trajao najmanje 14 dana nakon prekida terapije. Va žno je da su poboljšanja uočena već 11. dana (prva procena) i zadržala se nakon prekida terapije.
Primer 3
[0125] Ovaj primer je izveden da bi se ilustrovalo da jedinjenje A može da se koristi u dodatnoj terapiji. Konkretno, jedinjenje A je davano subjektima sa dijagnozom MDD (i) kao monoterapija i (ii) u kombinaciji sa poznatim antidepresivom i simptomima depresije kod subjekata procenjenih kori šć enjem HDRS17i HAM-D6skale
[0126] U Grupi 1, trideset sedam subjekata je nasumično raspoređeno (u odnosu 2:1:1) na 20 mg jedinjenja A, 25 mg difenhidramina ili placebo q.d. uveče preko 10 dana. U grupi 2, deset subjekata je nasumično raspoređeno (u odnosu 2:1:1) na 20 mg jedinjenja A, 25 mg difenhidramina ili placebo q.d. uveče preko 10 dana. Svaki ispitanik u Grupi 2 je takođe uzimao količinu antidepresiva odabranog od duloksetina, citaloprama, paroksetina ili sertralina i prema receptu lekara. Za procenu simptoma depresije za obe grupe, procene su nezavisno obavljene na skriningu i 11. dana, tj. jedan dan nakon studije, koristeć i HDRS17i HAM-D6kao što je opisano u Primeru 2. Rezultati evaluacija su sumirani u Tabele 11 i 12. U tabelama 11-12, # označava veličinu Koenovog efekta, ∗ označava P<0,05 (statistički značajno), a∗∗ označava P<0,01.
Tabela 11
Tabela 12
[0127] Ovi rezultati ilustruju da jedinjenje A ima antidepresivnu efikasnost kod nele čenih subjekata i subjekata koji su lečeni antidepresivima sa MDD, podržavajuć i njegovu efikasnost kao monoterapije i kao dodatne terapije.
2

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja depresije, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je potreban takav tretman efektivna količina jedinjenja formule (I):
    pri čemu: R<1>je C1-4alkil; R<2>je C1-4alkil; R<3>je H ili halogen; i R<4>je H ili C1-4alkoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, pri čemu se jedinjenje daje pre spavanja.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu subjekt ne pati od poremeć aja nesanice ili mu je dijagnostikovan poreme ć aj nesanice.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<3>halogen, opciono fluor.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<4>H.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<4>C1-4alkoksi, opciono metoksi.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<3>H.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<1>CH3.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<2>CH3.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje [5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2. -il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2. -il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon hidrohlorid.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanon.
  14. 14. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje primenjuje noć u.
  15. 15. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje daje svakodnevno.
  16. 16. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje daje oralno.
  17. 17. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je efikasna količina od 10 do 40 mg.
  18. 18. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu depresija obuhvata veliki depresivni poremeć aj, depresiju povezanu sa bipolarnim poremećajem ili depresiju rezistentnu na lečenje, opciono pri čemu je depresija veliki depresivni poremeć aj ili depresija rezustentna na le čenje.
  19. 19. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koje dalje obuhvata davanje drugog antidepresiva, opciono, pri čemu je navedeni drugi antidepresiv selektivni inhibitor ponovnog uzimanja serotonina, inhibitor ponovnog uzimanja serotonina i noradrenalina, ili njihove kombinacije.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu subjekt ne pati ili mu je dijagnostikovan poremeć aj nesanice.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili 20, pri čemu se jedinjenje primenjuje noć u.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 9, 20 ili 21, pri čemu je depresija veliki depresivni poremeć aj.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnom zahteva 9 ili od 20 do 22, koje dalje obuhvata primenu drugog antidepresiva.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, pri čemu je drugi antidepresiv selektivni inhibitor ponovnog uzimanja serotonina, inhibitor ponovnog uzimanja serotonina i noradrenalina ili njihove kombinacije.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 23 ili 24, pri čemu je efektivna količina jedinjenja od 10 do 40 mg.
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 23 ili 24, pri čemu je efektivna količina jedinjenja 20 mg.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 25 ili 26, pri čemu se jedinjenje primenjuje jednom dnevno.
RS20220487A 2016-03-10 2017-03-09 Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2 RS63296B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662306487P 2016-03-10 2016-03-10
PCT/US2017/021565 WO2017156266A1 (en) 2016-03-10 2017-03-09 Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
EP17764092.7A EP3426251B1 (en) 2016-03-10 2017-03-09 Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63296B1 true RS63296B1 (sr) 2022-07-29

Family

ID=59776691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220487A RS63296B1 (sr) 2016-03-10 2017-03-09 Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10828302B2 (sr)
EP (2) EP4091634A1 (sr)
JP (4) JP7066622B2 (sr)
KR (4) KR20250083571A (sr)
CN (2) CN108883110B (sr)
AU (3) AU2017231828B2 (sr)
BR (1) BR112018067906A2 (sr)
CA (2) CA3016706A1 (sr)
CL (1) CL2018002533A1 (sr)
CO (1) CO2018009561A2 (sr)
CR (1) CR20180433A (sr)
CY (1) CY1125247T1 (sr)
DK (1) DK3426251T3 (sr)
DO (1) DOP2018000196A (sr)
EA (1) EA201891930A1 (sr)
ES (1) ES2913469T3 (sr)
HR (1) HRP20220642T1 (sr)
HU (1) HUE058759T2 (sr)
IL (3) IL288321B2 (sr)
LT (1) LT3426251T (sr)
MA (2) MA43817B1 (sr)
MD (1) MD3426251T2 (sr)
MX (1) MX2018010852A (sr)
MY (1) MY197558A (sr)
NI (1) NI201800086A (sr)
PH (1) PH12018501903B1 (sr)
PL (1) PL3426251T3 (sr)
PT (1) PT3426251T (sr)
RS (1) RS63296B1 (sr)
SG (1) SG11201807597UA (sr)
SI (1) SI3426251T1 (sr)
SM (1) SMT202200239T1 (sr)
SV (1) SV2018005740A (sr)
UA (1) UA125873C2 (sr)
WO (1) WO2017156266A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012004753A (es) 2009-10-23 2012-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina.
RS63296B1 (sr) * 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2
WO2020023723A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
ES2988132T3 (es) 2018-11-14 2024-11-19 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos sintéticos mejorados para fabricar compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del receptor de orexina
CN113631157A (zh) * 2019-02-17 2021-11-09 诺拉威尔治疗公司 用于治疗抑郁症和其它病症的组合物和方法
PE20220842A1 (es) 2019-08-07 2022-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos sinteticos mejorados para la elaboracion de compuestos de (2h-1,2,3-triazol-2-il)fenilo como moduladores del receptor de orexina
KR102119231B1 (ko) 2019-09-05 2020-06-04 정소진 코르크칩을 이용한 신발용 밑창의 제조방법 및 그 제조방법에 의해 제조되는 신발용 밑창, 이를 포함하는 신발
WO2022122009A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡咯类衍生化合物的晶型及其制备方法
CA3212319A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Hualing XIAO Nitrogen-containing heterocyclic polycyclic compound, preparation method therefor, and application thereof
CN113393944A (zh) * 2021-06-17 2021-09-14 中国科学院长春应用化学研究所 基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法
KR20230074653A (ko) 2021-11-19 2023-05-31 고려대학교 세종산학협력단 신규 우레아계 또는 카바메이트계 p2x7 수용체 길항제 및 이를 유효성분으로 포함하는 주요 우울 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2023180556A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating agitation in subjects with mild cognitive impairment or major neurocognition disorder
CA3266204A1 (en) * 2022-09-14 2025-03-19 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. FREE CRYSTALLINE BASIC FORM OF A POLYCYCLIC NITROGEN HETEROCYCLE COMPOUND AND ITS PREPARATION PROCESS
EP4635949A1 (en) * 2022-12-12 2025-10-22 Jiangsu NHWA Pharmaceutical Co., Ltd Substituted tetrahydrocyclopentyl[c]pyrrole derivative, preparation method, intermediate and use thereof
JP7626487B2 (ja) * 2022-12-16 2025-02-04 株式会社エフアンドエフ 認知症及び／又はうつ病推定ａｉシステム並びに教師データ作成方法
CN121368485A (zh) * 2023-06-29 2026-01-20 詹森药业有限公司 使用赛托雷生治疗抑郁症的方法
CN117338772B (zh) * 2023-11-22 2024-04-09 徐州医科大学 一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用

Family Cites Families (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
WO1996039407A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
GB9519563D0 (en) 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU3555200A (en) 1999-03-17 2000-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US6375897B1 (en) 2000-02-14 2002-04-23 Ansys Technologies, Inc. Urine collection cup
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
EP1288202A4 (en) 2000-05-11 2003-07-02 Banyu Pharma Co Ltd N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002070527A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Akzo Nobel N.V. Mass-selective purification of organometallics
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
US7470710B2 (en) 2001-06-28 2008-12-30 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
US6455722B1 (en) 2001-06-29 2002-09-24 Pabu Services, Inc. Process for the production of pentaerythritol phosphate alcohol
GB2383315B (en) 2001-12-18 2005-04-06 Christopher Donald Clarke Vehicle imaging system
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
ES2278197T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2h-pirrolo(1,2-b)-quinazolinona.
WO2004033418A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20050114242A (ko) 2003-03-26 2005-12-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서 이용되는테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체
CA2520839A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
US20040242641A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
WO2005005439A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
TW200507850A (en) * 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
WO2005023231A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Polypyrimidine tract binding protein promotes insulin secretory granule biogenesis
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
PL1691811T3 (pl) * 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
US7763638B2 (en) 2004-03-01 2010-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US20070270417A1 (en) 2004-07-22 2007-11-22 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
CA2574307A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin derivatives for treating microbial infections
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005305140A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Arylalkyl ureas as CB1 antagonists
CA2587141A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Pfizer Inc. Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives
DE102004061344A1 (de) 2004-12-20 2006-07-06 Siemens Ag Verfahren zur sicheren Auslegung eines Systems, zugehörige Systemkomponente und Software
RU2007146444A (ru) * 2005-05-13 2009-06-20 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Полициклические соединения и способы их применения
US20060258691A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US20080175795A1 (en) 2005-06-30 2008-07-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
JP2009506061A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジアザスピロデカンオレキシン受容体拮抗薬
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2896799B1 (fr) 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20090105318A1 (en) 2006-03-29 2009-04-23 Coleman Paul J Amidoethylthioether Orexin Receptor Antagonists
WO2007126935A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Diazepan orexin receptor antagonists
CN101432285A (zh) 2006-04-26 2009-05-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的吡唑并-四氢吡啶衍生物
WO2007146761A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
DK2049529T3 (da) 2006-07-14 2010-11-29 Merck Sharp & Dohme Substituerede diazepan-orexin-receptor- antagonister
EP2049110B1 (en) 2006-07-14 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
AU2007272795A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
KR101113626B1 (ko) 2006-08-15 2012-02-17 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서 아제티딘 화합물
WO2008026149A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6, 7,8-hexahydro-i^1s-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
DE602007007497D1 (de) 2006-09-18 2010-08-12 Hoffmann La Roche Octahydropyrroloä3,4-cüpyrrolderivate und ihre verwendung als antivirale mittel
TW200823227A (en) 2006-09-29 2008-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
WO2008052139A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
EP2089018A2 (en) 2006-11-07 2009-08-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20110077200A1 (en) 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
CA2669561A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
WO2008134480A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0712888D0 (en) 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2371514T3 (es) 2007-07-03 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de 3-aza-biciclo[3.3.0]octano.
EA201070091A1 (ru) 2007-07-03 2010-06-30 Глэксо Груп Лимитед Производные пиперидина, пригодные в качестве антагонистов рецептора орексина
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009011775A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Amidoethyl alkylamino orexin receptor antagonists
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101874028B (zh) 2007-07-27 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物
US20090036422A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Henner Knust Monoamide derivatives as orexin receptor antagonists
ES2400830T3 (es) 2007-08-15 2013-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 1,2-diamido-etileno como antagonistas de orexina
US8288411B2 (en) 2007-09-24 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
JP2011502146A (ja) 2007-10-29 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
EP2058001A1 (en) 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Enhancement of immunogenicity of antigens
KR20100099742A (ko) 2007-12-21 2010-09-13 아스트라제네카 아베 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에서 사용하기 위한 이환식 유도체
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
USRE48839E1 (en) 2008-05-27 2021-12-07 Intra-Cellular Therapies, Inc Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
MX2011000462A (es) 2008-07-29 2011-04-05 Hoffmann La Roche Pirrolidin-3-ilmetil-amina como antagonista de orexina.
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US20100267730A1 (en) 2008-10-09 2010-10-21 Giuseppe Alvaro Novel compounds
JP2012506374A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2010048014A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8623863B2 (en) 2008-10-21 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted azepan orexin receptor antagonists
EP2350061B1 (en) 2008-10-21 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2739916A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
EP2349270B1 (en) 2008-10-21 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
EP2349262B1 (en) 2008-10-30 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
US8703770B2 (en) 2008-10-30 2014-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
WO2010060470A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012509912A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
JP2012509911A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
AU2009324239A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(IR,4S,6R-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
AU2009324238A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(IR,4S,6R-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0] hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US20100214135A1 (en) 2009-02-26 2010-08-26 Microsoft Corporation Dynamic rear-projected user interface
EA201171293A1 (ru) 2009-04-24 2012-05-30 Глэксо Груп Лимитед 3-азабицикло[4.1.0]гептаны, применяемые в качестве антагонистов орексина
JP2013502447A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体
US20120149711A1 (en) 2009-08-24 2012-06-14 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
MX2012004753A (es) * 2009-10-23 2012-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disustituidos como moduladores del receptor de orexina.
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2011050199A1 (en) 2009-10-24 2011-04-28 Anantha Shekhar Methods and compositions for panic disorders
TWI410630B (zh) 2009-11-10 2013-10-01 Ct Lab Inc 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物
US8563539B2 (en) * 2009-12-23 2013-10-22 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
EP2653469A4 (en) 2010-12-17 2014-05-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PYRAZOLE DERIVATIVE
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
US9586962B2 (en) * 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
JPWO2012153729A1 (ja) 2011-05-10 2014-07-31 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環誘導体
TW201315730A (zh) 2011-07-05 2013-04-16 大正製藥股份有限公司 甲基哌啶衍生物
WO2013059163A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted thiomorpholine orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
RU2014136339A (ru) 2012-02-07 2016-03-27 Иолас Терапьютикс, Инк. Замещенные пролины/пиперидины как антагонисты орексиновых рецепторов
ES2656972T3 (es) 2012-02-23 2018-03-01 Vanderbilt University Análogos de 5-aminotieno [2,3-c] piridazin-6-carboxamida como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina muscarínico M4
WO2013187466A1 (ja) 2012-06-15 2013-12-19 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
JP2014015452A (ja) 2012-06-15 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体を含有する医薬
DK2862860T3 (en) 2012-06-15 2017-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,3-oxazolidine or 1,3-oxazinan compounds as orexin receptor antagonists
JP2014111586A (ja) 2012-11-09 2014-06-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
EP2925321A4 (en) 2012-11-27 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
JP2016028017A (ja) 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2014141480A (ja) 2012-12-28 2014-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd メチルピペリジン誘導体を含有する医薬
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
WO2015018027A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole orexin receptor antagonists
IL321987A (en) 2013-12-03 2025-09-01 Intra Cellular Therapies Inc A long-acting injectable preparation containing polymeric microspheres of modified compressed gamma-carboline heterocyclic compounds or a sustained-release pharmaceutical preparation containing these compounds for use in the treatment of bipolar I and/or bipolar II disorders
WO2015088865A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists
JP5930010B2 (ja) 2013-12-13 2016-06-08 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2015131802A (ja) 2013-12-13 2015-07-23 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
US9617246B2 (en) * 2013-12-18 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists
UY35993A (es) 2014-02-12 2015-08-31 Eolas Therapeutics Inc Prolinas / piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
JP2017100950A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキソ複素環誘導体
WO2015180060A1 (zh) 2014-05-28 2015-12-03 杭州普晒医药科技有限公司 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US20160051533A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Ladd Research LLC Diagnosis and pharmacological treatment of seasonal affective disorder and symptoms of seasonality
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
US10196383B2 (en) 2015-07-17 2019-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
RS63296B1 (sr) * 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2
GB201820458D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CY1125247T1 (el) 2025-03-28
AU2025203695A1 (en) 2025-06-12
EA201891930A1 (ru) 2019-02-28
KR20220136475A (ko) 2022-10-07
US20210052588A1 (en) 2021-02-25
SMT202200239T1 (it) 2022-07-21
CN108883110A (zh) 2018-11-23
EP4091634A1 (en) 2022-11-23
US11241432B2 (en) 2022-02-08
IL288321B2 (en) 2025-08-01
CN115154470A (zh) 2022-10-11
CO2018009561A2 (es) 2018-10-10
DK3426251T3 (da) 2022-06-20
BR112018067906A2 (pt) 2019-01-29
CA3016706A1 (en) 2017-09-14
JP2019511489A (ja) 2019-04-25
EP3426251A4 (en) 2019-09-25
PH12018501903A1 (en) 2019-05-15
MA43817A (fr) 2018-11-28
US20250221992A1 (en) 2025-07-10
NI201800086A (es) 2019-02-18
JP2023012546A (ja) 2023-01-25
MD3426251T2 (ro) 2022-09-30
HRP20220642T1 (hr) 2022-06-24
SG11201807597UA (en) 2018-10-30
KR20180116316A (ko) 2018-10-24
UA125873C2 (uk) 2022-06-29
WO2017156266A1 (en) 2017-09-14
US20220105094A1 (en) 2022-04-07
PT3426251T (pt) 2022-07-27
JP7534373B2 (ja) 2024-08-14
HUE058759T2 (hu) 2022-09-28
AU2017231828A1 (en) 2018-09-20
AU2022279416C1 (en) 2025-09-18
KR20230116948A (ko) 2023-08-04
CR20180433A (es) 2018-11-07
US12201634B2 (en) 2025-01-21
CN115154470B (zh) 2024-09-20
EP3426251A1 (en) 2019-01-16
IL261461A (en) 2018-10-31
AU2022279416B2 (en) 2025-02-20
US10828302B2 (en) 2020-11-10
LT3426251T (lt) 2022-06-27
MA43468A1 (fr) 2019-10-31
MY197558A (en) 2023-06-23
AU2022279416A1 (en) 2023-01-19
IL319248A (en) 2025-04-01
CA2960253A1 (en) 2017-09-10
JP7066622B2 (ja) 2022-05-13
ES2913469T3 (es) 2022-06-02
PL3426251T3 (pl) 2022-07-18
NZ745853A (en) 2025-05-02
IL288321A (en) 2022-01-01
SV2018005740A (es) 2019-03-14
MA43817B1 (fr) 2022-04-29
IL261461B (en) 2022-01-01
MA43468B1 (fr) 2020-08-31
JP2021181474A (ja) 2021-11-25
CN108883110B (zh) 2022-05-27
EP3426251B1 (en) 2022-04-20
KR102559922B1 (ko) 2023-07-25
KR102448342B1 (ko) 2022-09-27
SI3426251T1 (sl) 2022-07-29
IL288321B1 (en) 2025-04-01
PH12018501903B1 (en) 2023-03-17
MX2018010852A (es) 2019-02-07
CL2018002533A1 (es) 2019-02-01
JP2024056847A (ja) 2024-04-23
KR20250083571A (ko) 2025-06-10
NZ785827A (en) 2025-05-02
AU2017231828B2 (en) 2022-09-01
DOP2018000196A (es) 2019-06-30
US20170258790A1 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7534373B2 (ja) オレキシン－２受容体アンタゴニストを用いてうつ病を治療する方法
JP7069253B2 (ja) 統合失調症を治療するための２－（（１－（２（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１－オン
HK40084237A (en) Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
HK40003419A (en) Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
HK40003419B (en) Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
EA044084B1 (ru) Способы лечения депрессии с использованием антагонистов орексиновых рецепторов-2