CN117338772B - 一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用。所述药物组合物包括：氯胺酮，以及药学上可接受的咪唑克生盐或其衍生物。本发明中的药物组合物中的盐酸咪唑克生可以有效促进氯胺酮的抗抑郁效应，并显著降低氯胺酮发挥抗抑郁作用时的使用剂量，延长抗抑郁作用的持续时间。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
重性抑郁障碍又称临床抑郁症，主要症状有快感缺失、行为绝望、社交回避、认知损害等，严重者出现自杀行为。流行病学调查显示，在过去30年里，全球病例数量增加了近50％，目前约有2.8亿各个年龄段的人受到影响。但传统抗抑郁药物，如三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂等，起效缓慢、治愈率低、不良反应多。直到2019年，艾司氯胺酮正式被批准作为新兴抗抑郁药物上市，不同于传统抗抑郁药物，氯胺酮起效迅速、作用持久，是本世纪抑郁症治疗领域内里程碑式的科学发现。但作为全身麻醉药和抗精神疾病药物，氯胺酮的副作用不容小觑，比如：药物依赖风险、类精神病症状、恶心呕吐、头晕、溃疡性膀胱炎、复视、视力模糊等等。因此，如何减少氯胺酮的使用剂量，延长氯胺酮的作用时间成为减少氯胺酮不良反应的重大途径。复合用药是减少药物副作用的常用策略，所以研发直接调控氯胺酮效用时间和药物使用量的辅助药物，即提供一种新的抗抑郁组合物成为亟待解决的问题，对于抗抑郁药物临床使用效果也具有重要现实意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种药物组合物及其在制备抗抑郁药物中的应用，以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种药物组合物，其包括：氯胺酮，以及，药学上可接受的咪唑克生盐或其衍生物。
本发明实施例还提供了前述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明首次提出药物组合物(包括氯胺酮，以及，药学上可接受的咪唑克生盐或其衍生物)在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用，经实验表明，小鼠腹腔注射盐酸咪唑克生可以促进氯胺酮抗抑郁效应，盐酸咪唑克生可以显著降低氯胺酮发挥抗抑郁作用时的使用剂量，延长抗抑郁作用的持续时间，增加易感小鼠治疗期间社交区停留时间、糖水偏好指数和水中挣扎时间。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A、图1B、图1C-图1D分别为本发明一典型实施方案中正常小鼠氯胺酮抗抑郁作用剂量筛选实验结果图、盐酸咪唑克生对氯胺酮抗抑郁作用剂量的影响图、盐酸咪唑克生对氯胺酮抗抑郁持续时间的影响图；
图2A-图2B、图2C、图2D、图2E分别为本发明一典型实施方案中抑郁小鼠氯胺酮抗抑郁作用的剂量筛选实验结果图、盐酸咪唑克生增加氯胺酮治疗期间易感小鼠社交区停留时间、盐酸咪唑克生增加氯胺酮治疗期间易感小鼠糖水偏好指数、盐酸咪唑克生增加氯胺酮治疗期间易感小鼠水中挣扎时间；
图3A、图3B、图3C分别为本发明一典型实施方案中盐酸咪唑克生不影响易感动物的情绪状态(社会交互实验、糖水偏好实验、强迫游泳实验)的实验结果图。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
具体的，作为本发明技术方案的一个方面，其所涉及的是一种药物组合物包括：氯胺酮，以及，药学上可接受的咪唑克生盐或其衍生物。
在一些优选实施方案中，所述氯胺酮与药学上可接受的咪唑克生盐或其衍生物的摩尔比为1.23～4.94：1。
在一些优选实施方案中，所述药物组合物包括55-83wt％氯胺酮及17-45wt％药学上可接受的咪唑克生盐或其衍生物。
在一些优选实施方案中，所述药学上可接受的咪唑克生盐为盐酸咪唑克生。
进一步地，所述氯胺酮与盐酸咪唑克生的质量比为2.5-5：1。
进一步地，所述盐酸咪唑克生具有如式(I)所示的结构：
在一些优选实施方案中，所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用。
在一些优选实施方案中，所述药物至少能够减少强迫游泳实验中易感小鼠的水中静止时间。
在一些优选实施方案中，所述药物至少能够增加强迫游泳实验中易感小鼠的水中挣扎时间。
在一些优选实施方案中，所述药物至少能够增加社会交互实验中易感小鼠的社交区停留时间。
在一些优选实施方案中，所述药物至少能够增加糖水偏好实验中易感小鼠的糖水偏好指数。
在一些优选实施方案中，所述药物的剂型包括片剂或注射剂。
在一些优选实施方案中，所述药物对小鼠的有效施用量为2mg/Kg体重。
本发明中的药物组合物中的盐酸咪唑克生可以有效促进氯胺酮的抗抑郁效应，所述氯胺酮抗抑郁效应是由氯胺酮诱导产生的逆转抑郁状态效应。
在一些优选实施方案中，采用所述药物组合物时，盐酸咪唑克生能够延长氯胺酮的作用时间。
在一些优选实施方案中，采用所述药物组合物时，盐酸咪唑克生能够促进氯胺酮的抗抑郁效果。
在一些优选实施方案中，采用所述药物组合物时，盐酸咪唑克生能够减少氯胺酮的使用剂量，延长氯胺酮的作用时间。
在一些优选实施方案中，采用所述药物组合物时，盐酸咪唑克生能够增加氯胺酮治疗期间易感小鼠社交区停留时间、糖水偏好指数和水中挣扎时间。
在一些优选实施方案中，单独采用盐酸咪唑克生时不影响易感个体的情绪状态；其中所述情绪状态的行为学指标包括社交实验的社交区停留时间、糖水偏好指数或水中不动时间。
下面结合若干优选实施例及附图对本发明的技术方案做进一步详细说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下面所用的实施例中所采用的实验材料，如无特殊说明，均可由常规的生化试剂公司购买得到。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一、实验步骤
1.实验动物：
C57BL/6J小鼠购自常州卡文斯实验动物技术有限公司，并于徐州医科大学繁殖。小鼠饲养于温度为23±2℃，湿度为40±10％的标准动物房，12h/12h(8：00照明)昼夜节律，自由饮食。本实验经徐州医科大学动物伦理委员会审批，并严格按照国家卫生研究院的实验室动物护理和使用指南执行。
2.试剂：
盐酸咪唑克生购自美国MedChemExpress。
3.小鼠抑郁模型的制备：
慢性社会挫败模型：慢性社交挫败应激抑郁模型按照Nestler实验室建立的方法，实验开始前连续三天筛选具有攻击性的CD1小鼠，三天后将体重25-30g雄性C57BL/6J实验组小鼠放入单独饲养的CD1小鼠笼中5分钟，CD1小鼠会攻击实验组C57BL/6J小鼠，撕咬其颈部、背部和臀部，随后用带孔透明的亚克力隔板将两只小鼠分离，但仍饲养在同一笼中24h，使2只小鼠仍可保持感觉上的接触。第二天，实验组C57BL/6J小鼠被放入另一个新的CD1小鼠的笼中5分钟，重复同样的实验，该模型持续10天。第10天后将C57BL/6J小鼠单独饲养24h。在第11天，C57BL/6J小鼠进行社会交互实验。将上述小鼠放入45*45cm的白色木箱中，该木箱根据社交对象(一只陌生CD1小鼠)的位置划分出一个社交区域和两个边角区域。通过电脑软件(Smart V 3.0)记录小鼠在上述区域停留的时间、整体活动速率和活动距离。通过计算社交比率将动物分为易感和非易感两个亚组。经历社会交互实验后的C57BL/6J小鼠继续单独饲养备用。
4.实验设计：
盐酸咪唑克生通过腹腔注射方式系统给药，给药量为2mg/kg，氯胺酮通过腹腔注射方式系统给药，给药量为2.5，5，10mg/kg。小鼠在注射完毕12h后开始进行情绪行为实验。
5.情绪行为实验：
一般情绪行为的实验具体包括社会交互实验、糖水偏好实验、强迫游泳实验，所有实验在安静的行为学房间进行，且小鼠均需提前24h放置于该房间内适应。社会交互实验中，将小鼠入45*45cm的白色木箱中，该木箱根据社交对象(一只陌生CD1小鼠)的位置划分出一个社交区域和两个边角区域。通过电脑软件(Smart V 3.0)记录小鼠在上述区域停留的时间、整体活动速率和活动距离。糖水偏好实验，将小鼠在实验开始前48h进行双瓶饮水适应，实验当天将其中一瓶换为1％的蔗糖溶液，观察24h后的小鼠饮用量，并按蔗糖饮用量/(蔗糖饮用量+水饮用量)*100％计算糖水偏好指数。强迫游泳实验，将小鼠单个放入敞口透明亚克力桶内(桶高25cm，直径12.5cm，缸内水深15cm，水温25℃，误差为±1℃)，小鼠放入水中适应1min，记录后5min小鼠在水中的静止时间。
6.数据分析：
所有数值采用均数(Mean)±标准差(SD)表示。P＜0.05认为差异有统计学意义。
二、实验结果
1.盐酸咪唑克生对氯胺酮抗抑郁作用剂量、抗抑郁作用持续时间的影响
本案发明人首先探究不同剂量(2.5，5，10mg/kg)氯胺酮对正常小鼠在强迫游泳实验中的影响，结果如图1A所示，5mg/kg和10mg/kg氯胺酮剂量能显著减少正常小鼠在水中的静止时间。在氯胺酮亚有效剂量(2.5mg/kg)下分别检测腹腔注射生理盐水或盐酸咪唑克生小鼠的水中静止时间，结果如图1B所示：给药后第2天，相较于注射生理盐水组小鼠，腹腔注射盐酸咪唑克生的小鼠在水中的静止时间显著减少，说明系统施予盐酸咪唑克生可促进氯胺酮的抗抑郁作用。在氯胺酮有效剂量(10mg/kg)下分别检测腹腔注射生理盐水或盐酸咪唑克生小鼠的水中静止时间，结果如图1C、图1D所示：给药后第4天，与注射生理盐水组小鼠相同，腹腔注射盐酸咪唑克生小鼠在水中的静止时间显著减少，但在给药后第10天，与注射生理盐水组小鼠相比，腹腔注射盐酸咪唑克生小鼠在水中的静止时间仍然显著减少，说明系统施予盐酸咪唑克生可延长氯胺酮的抗抑郁作用。
2.盐酸咪唑克生对氯胺酮治疗期间易感小鼠情绪行为的影响
本案发明人首先探究不同剂量(2.5，5，10mg/kg)氯胺酮对易感小鼠在社会交互实验、强迫游泳实验中的影响，结果如图2A、2B所示，10mg/kg氯胺酮剂量能显著减少易感小鼠在水中的静止时间。在氯胺酮亚有效剂量(5mg/kg)下分别检测腹腔注射生理盐水或盐酸咪唑克生易感小鼠在社会交互实验、糖水偏好实验和强迫游泳实验中的情绪行为状态，结果如图2C、2D、2E所示：相较于注射生理盐水组小鼠，腹腔注射盐酸咪唑克生小鼠在社交区停留时间明显增加、糖水偏好指数增加、水中静止时间减少，说明系统施予盐酸咪唑克生可促进氯胺酮的抗抑郁作用。
3.盐酸咪唑克生系统给药不影响易感动物的情绪状态
为排除盐酸咪唑克生单独使用时对易感小鼠情绪行为学指标可能产生的影响，本案发明人首先探究了盐酸咪唑克生系统给药(腹腔注射)是否影响易感动物的情绪状态，图3A-图3C结果表明：在社会交互实验的社交区停留时间(图3A)、糖水偏好实验的糖水偏好指数(图3B)、强迫游泳实验的静止时间(图3C)等指标上，给予盐酸咪唑克生组易感小鼠与给予生理盐水组易感小鼠均无显著差异，说明盐酸咪唑克生不影响抑郁动物的情绪状态。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
应当理解，本发明的技术方案不限于上述具体实施案例的限制，凡是在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落于本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用，其特征在于：所述药物组合物由氯胺酮以及盐酸咪唑克生组成，其中，所述氯胺酮与盐酸咪唑克生的摩尔比为1.23~4.94:1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物至少能够减少强迫游泳实验中易感小鼠的水中静止时间。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物至少能够增加社会交互实验中易感小鼠的社交区停留时间。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物至少能够增加糖水偏好实验中易感小鼠的糖水偏好指数。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型包括片剂或注射剂。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物对小鼠的有效施用量为2 mg/Kg体重。
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