CN112138028A - 蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明通过大量实验筛选，通过悬尾实验和强迫游泳实验发现二甲基蟾蜍色胺或三甲基蟾蜍色胺内盐等蟾蜍色胺类物质单次给药即可产生抗抑郁作用，其活性强度相当于氯胺酮，可克服现有常规抗抑郁药起效时间慢，临床用药一周左右时间才能产生药效的不足。且给药后蟾蜍色胺组小鼠体态正常，未见精神状态异常等神经毒性以及其它不良反应表型，安全性好，有望开发成为新的抗抑郁的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的，具有高发性、高自残性、高复发性的精神类疾病。其主要表现为持续心境或情绪低落、思维迟缓、认知功能障碍等，严重者伴有自杀倾向。基于现今对抑郁症的不断探究，学者发现该病为一种多因素疾病，病因复杂，症状多变，发病机制涉及生物、心理、社会等多方面，可能与神经营养因子分泌障碍、肠道菌群的影响、炎症的发生、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失调等有关，但确切致病机理尚未明确。目前，药物治疗为临床常见的治疗手段之一，常用的药物分为三类：单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药，主要通过增加中枢系统中突触间隙的单胺类递质浓度，增强信号传导，从而发挥抗抑郁功效。当前常规抗抑郁药起效时间慢，临床用药一周左右时间，方产生药效，这些传统药物起效时间慢，缓解率低，作用时间长，同时伴随不良反应大、价格昂贵和易产生耐药性等缺陷，极大限制了此病的有效治疗。因此，研究快速有效而作用时间持久的抗抑郁药物已成为现今国内外的热点。
蟾酥作为我国传统名贵的有毒中药之一，具有强心、局部麻醉、抗肿瘤等功效，化学成分主要包含蟾蜍毒素类、蟾毒配基类和蟾蜍色胺类。蟾蜍色胺类物质为具有一定生物活性的吲哚类生物碱，是一类五羟色胺的衍生物。目前，在蟾酥中已分离鉴定出5-羟色胺、N-甲基五羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍色胺内盐、蟾蜍噻咛等十余种吲哚类衍生物。研究发现，该类物质具有镇痛等影响神经系统的作用，然而关于其是否具有抗抑郁的功效尚无报道。因此，本研究通过复制慢性温和不可预见应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)模型小鼠，进一步探讨蟾酥中蟾蜍色胺类物质的抗抑郁作用，以期为开发其新的临床研究应用提供参考依据。
发明内容
发明目的：本发明的目的是在蟾酥现有药理作用的基础上，对蟾酥色胺类物质进行深入研究，开发其在抗抑郁方面中的应用。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
有蟾蜍色胺类成分的蟾蜍、蟾酥、蟾皮提取物在制备抗抑郁药物中的应用。
蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用。
作为特别优选的方案，所述的蟾蜍色胺类物质包括二甲基蟾蜍色胺、三甲基蟾蜍色胺内盐、蟾蜍噻咛和N-甲基五羟色胺等。
二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐结构式如下：
有益效果：
本发明通过大量实验筛选，通过悬尾实验和强迫游泳实验发现二甲基蟾蜍色胺或三甲基蟾蜍色胺内盐等蟾蜍色胺类物质单次给药即可产生抗抑郁作用，其活性强度相当于氯胺酮，可克服现有常规抗抑郁药起效时间慢，临床用药一周左右时间才能产生药效的不足。且给药后蟾蜍色胺组小鼠体态正常，未见精神状态异常等神经毒性以及其它不良反应表型，安全性好，有望开发成为新的抗抑郁的药物。
附图说明
图1为蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠糖水偏爱影响的柱状图。
图2为蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠悬尾不动时间影响的柱状图。
图3为蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠游泳不动时间影响的柱状图。
图4为等剂量蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS模型小鼠糖水偏爱影响的柱状图。
图5为等剂量蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS模型小鼠悬尾不动时间影响的柱状图。
图6为等剂量蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS模型小鼠游泳不动时间影响的柱状图。
图中：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不应解释为限制本发明。
实施例1
1.3实验动物
昆明小鼠，饲养一周后适应环境后，随机分成6组。除空白组外，其余各组小鼠均单笼饲养。各造模组造模30天后，各组腹腔注射给药一次，正常组与模型组给予等量的生理盐水。
2实验方法
2.1实验分组与给药
基于造模前糖水偏爱基线测试结果，将昆明小鼠随机分为6组，即为正常组(Normal，不给与刺激，该组单次灌胃等量生理盐水)、CUMS模型组(Model，在造模组造模30天后,该组单次灌胃等量生理盐水)、氯胺酮阳性对照组(Ketamine,在造模组造模30天后,该组单次灌胃氯胺酮，20mg/kg)、二甲基蟾蜍色胺低剂量组(Bufotenine，在造模组造模30天后，该组单次腹腔注射蟾蜍色胺5mg/kg)、二甲基蟾蜍色胺高剂量组(Bufotenine，在造模组造模30天后,该组单次腹腔注射蟾蜍色胺15mg/kg)、三甲基蟾蜍色胺内盐组(Bufotenidine，在造模组造模30天后,该组单次腹腔注射蟾蜍色胺15mg/kg)。其余模型组、阳性药物组、各给药组小鼠，单笼饲养并进行CUMS造模；正常组小鼠，放置另外房间正常饲养，不做任何处理。造模成功后，实验各组按照上述给药剂量分别腹腔注射单次给药，进行抗抑郁结果评价。
2.2不可预见应激(CUMS)模型小鼠的建立
本实验造模方法参照Willner[Willner P.Validity,reliability andutilityofthe chronic mild stress model ofdepression:a 10-yearreview and evaluation[J].Psychopharma cology,1997,134(4):319]应激方法进行处理，具体应激因素包括：禁食(24h)、禁水(24h)、冷水游泳(4℃，5min)、热水游泳(42℃，5min)、动物叫声(0.5h)、束缚(6h)、昼夜颠倒、湿笼、饲养笼倾斜24h。每日随机选择一种刺激，并尽量使应激程序符合不可预测的特点，以避免动物产生适应性。
2.3糖水消耗实验
糖水消耗，造模30天，单次给药后，禁水24小时后，给予1％蔗糖水100nl，测定1小时内饮用量。
2.4悬尾实验
实验各组于造模结束后，第3天开始此实验。各组小鼠于腹腔单次注射给药1h后进行悬尾实验。将胶布贴于距小鼠尾尖部约1cm处，使小鼠倒挂于悬尾箱支架上，传感器接收小鼠挣扎时的张力变化信号，将信号处理转化后送往计算机，小鼠悬尾实时检测分析处理系统自动记录小鼠不动时间，时长共5min，适应2min后系统自动统计小鼠后4min内悬尾累积不动时间(具体评价标准：小鼠停止挣扎不动或无任何行为活动)。
2.5强迫游泳实验
实验各组于造模结束后第4天开始实验。参见Porsolt等【PorsaltR D.Behavioraldespair in mice:aprimary screening test for antidepressants.[J].Arch IntPharmacody n,1977,229.】报道的方法，各组小鼠于腹腔单次注射给药1h后，进行强迫游泳实验，利用计算机图像实时检测分析处理系统自动分析记录动物运动状态。将小鼠放入小鼠强迫游泳仪器中(高20cm，直径18cm，水深12cm)，保持水温(23～25℃)。动物适应2min后，录像记录动物后4min内的累积不动时间(具体评价标准：小鼠四肢有轻微动作以保持头部在水面，或其呈停止挣扎状态，或其呈漂浮状态)。
2.6统计学处理
实验数据采用SPSS 16.0软件进行统计学处理，进行单因素方差分析，以P<0.05为具有统计学差异。
3实验结果
3.1蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠糖水偏爱的影响
由表1和图1可知，与空白对照组相比，CUMS模型组小鼠糖水偏爱指数显著降低(P<0.01)。蟾蜍色胺低剂量给药组(5mg/kg)与高剂量给药组(15mg/kg)均可以升高CUMS小鼠的糖水偏爱指数，与模型组相比差异显著(P<0.05)。表明蟾蜍色胺对由慢性应激导致的小鼠糖水偏爱指数下降具有抵抗作用，进一步说明蟾蜍色胺具有改善由抑郁导致的糖水偏爱功能失常的药理活性。
表1蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠糖水偏爱指数的影响(
n＝10)
注：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01
3.2蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠悬尾不动时间的影响
由表2和图2可知，与空白对照组相比，CUMS模型组小鼠悬尾不动时间显著升高(P<0.01)。蟾蜍色胺低剂量给药组(5mg/kg)和高剂量给药组(15mg/kg)均可以降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，但仅高剂量组与模型组相比有统计学差异(P<0.01)。与空白对照组相比，蟾蜍色胺和氯胺酮阳性药物组均无显著差异。表明一定剂量的蟾蜍色胺可以降低由慢性应激导致的小鼠悬尾不动时间，即具有较好的抗抑郁药效。
表2蟾蜍色胺对CUMS小鼠悬尾不动时间的影响(
n＝10)
注：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01
3.3蟾蜍色胺对CUMS模型小鼠游泳不动时间的影响
由表3和图3可知，与空白对照组相比，CUMS模型组小鼠强迫游泳不动时间显著升高(P<0.01)。与CUMS模型组相比，空白组和氯胺酮给药组，小鼠游泳不动时间明显降低，具有极显著差异(P<0.01)。蟾蜍色胺低剂量给药组(5mg/kg)和高剂量给药组(15mg/kg)均可以降低CUMS小鼠的游泳不动时间，但与CUMS模型组相比仅高剂量组有统计学差异(P<0.05)。
表3蟾蜍色胺对CUMS小鼠游泳不动时间的影响(
n＝10)
注：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01
3.4等剂量二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS模型小鼠糖水偏爱的影响
由表4和图4可知，与空白对照组相比，CUMS模型组小鼠糖水偏爱指数显著下降(P<0.01)。等剂量的二甲基蟾蜍色胺给药组(15mg/kg)和三甲基蟾蜍色胺内盐给药组(15mg/kg)均可以升高CUMS模型小鼠的糖水偏爱指数，与模型组相比差异显著(P<0.05)；与空白对照组相比，三甲基蟾蜍色胺内盐给药组，具有极显著差异(P<0.01)。表明等剂量的二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对由慢性应激导致的小鼠糖水偏爱指数下降具有显著的抵抗作用，且三甲基蟾蜍色胺内盐药效更强。
表4等剂量二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS小鼠糖水偏爱指数的影响(
n＝10-15)
注：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01
3.5等剂量二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS模型小鼠悬尾不动时间的影响
由表5和图5可知，与空白对照组相比，CUMS模型组小鼠悬尾不动时间显著升高(P<0.01)。等剂量的二甲基蟾蜍色胺给药组(15mg/kg)和三甲基蟾蜍色胺内盐给药组(15mg/kg)均可以降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，与CUMS模型组相比，有极显著差异(P<0.01)。表明等剂量的二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐均可以较低由慢性应激导致的小鼠悬尾不动时间，即均具有一定程度的抗抑郁药效。
表5等剂量二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS小鼠悬尾不动时间的影响(
n＝10-15)
注：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01
3.6等剂量二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS模型小鼠游泳不动时间的影响
由表6和图6可知，与空白对照组相比，CUMS模型组小鼠强迫游泳不动时间显著升高(P<0.01)。与模型组相比，氯胺酮阳性药给药后，显著降低了CUMS模型小鼠的游泳不动时间(P<0.01)。在等剂量的二甲基蟾蜍色胺给药组(15mg/kg)和三甲基蟾蜍色胺内盐给药组(15mg/kg)给药后，均降低了CUMS模型小鼠的游泳不动时间(P<0.05)。
表6等剂量二甲基蟾蜍色胺和三甲基蟾蜍色胺内盐对CUMS小鼠游泳不动时间的影响(
n＝10-15)
注：与模型组相比，*P<0.05,**P<0.01；与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，例如对蟾酥色胺类成分的常规结构修饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.含有蟾蜍色胺类成分的蟾蜍、蟾酥、蟾皮提取物在制备抗抑郁药物中的应用。
2.蟾蜍色胺类物质在制备抗抑郁药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用；所述的蟾蜍色胺类物质包括二甲基蟾蜍色胺、三甲基蟾蜍色胺内盐、蟾蜍噻咛和N-甲基五羟色胺。
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