CN101309682A - 通过pde抑制调节神经发生 - Google Patents

Abstract

本发明描述了通过刺激或提高神经发生治疗中枢和周围神经系统的疾病和病症的方法。本发明包括基于任选与一种或多种其它神经发生剂联合使用PDE药物，以刺激或激活新神经细胞形成的组合物和方法。

Description

通过PDE抑制调节神经发生

相关申请

本申请要求2005年10月21日提交的美国临时专利申请60/729,366、2006年3月21日提交的60/784,605和2006年7月17日提交的60/807,594的优先权。将所有这些申请纳入本文作参考，就像在本文中全部列出的那样。

发明领域

本申请涉及通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶(″PDE″)活性刺激或提高神经发生，从而治疗中枢和周围神经系统的疾病和病症的方法，任选与另一种神经发生剂联用。本申请包括基于应用PDE抑制剂和另一神经发生剂以刺激或激活新神经细胞形成的方法。

发明背景

神经发生在动物和人脑中是一个重要过程，籍此，有机体在整个生命周期中不断产生新的神经细胞。新产生的细胞能够分化成中枢神经系统的功能细胞和整合进脑中已有的神经回路中。在整个成年期，已知神经发生局限在哺乳动物的脑的两个区域：侧脑室的脑室下区(SVZ)和海马齿状回。在这些区域，多能神经祖细胞(NPC)不断分裂形成新的功能性神经元和神经胶质细胞(请参阅Gage 2000的综述)。显示有各种因素能够刺激成年人海马的神经发生，例如，肾上腺切除术、自发锻炼、富有营养的(生长)环境、海马依赖型学习和抗抑郁剂(Yehuda 1989、van Praag 1999、Brown J 2003、Gould 1999、Malberg 2000、Santarelli 2003)。其它因素，如肾上腺激素、应激、年龄和药物滥用均对神经发生有负面影响(Cameron 1994、McEwen1999、Kuhn 1996、Eisch 2004)。

环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，它们在哺乳动物细胞中介导各种过程，包括视觉、嗅觉、血小板聚集、醛固酮合成、胰岛素分泌、T细胞激活和平滑肌松弛。环核苷酸磷酸二酯酶(″PDE″)能通过催化它们水解成相应的5′-单磷酸核苷酸而调节cAMP和cGMP的胞内水平。已经克隆了超过20种PDE基因，它们编码按照序列同源性，以及编码PDE的生化和药理学特性(如对cAMP和/或cGMP的特异性，对调节化合物的反应)分类的11个基因家族(PDE1-PDE11)。

特异性/优选水解cAMP的PDE家族包括PDE4、PDE7和PDE8，而特异性/优选水解cGMP的家族包括PDE5、PDE6和PDE9。PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11家族对cAMP和cGMP都有显著的活性激动作用。许多PDE基因家族包括多种基因，它们产生不同的同工酶。例如，PDE3、PDE6、PDE7和PDE8家族各自包括至少两种基因(3A、3B；6A、6B；7A、7B；8A、8B)，而PDE1家族包括至少三种基因(1A、1B、1C)，PDE4家族包括至少四种基因(4A、4B、4C、4D)。此外，对大多数PDE基因转录物进行可变剪接，使各个家族中产生多种同工酶。在各种组织、细胞类型和亚细胞位置中，PDE同工酶的表达有差异，已经在整个CNS中检测到许多PDE同工酶。

对上述文件的引用并非打算承认任何上述文件是有关的现有技术。所有与日期有关的声明或与这些文件内容有关的陈述，均基于本申请人所获得的信息，而不构成与日期或这些文件内容的正确性有关的任何承认。

发明概述

本文公开了通过刺激或提高神经发生，预防和治疗中枢和周围神经系统的疾病、病症和损伤的组合物和方法。所述方法的方面和所述组合物的活性包括在神经系统的疾病、失调或病症中提高或促进神经发生。本发明实施方式包括治疗下述疾病的方法，所述疾病指神经变性疾病；神经外伤，包括脑或中枢神经系统外伤和/或由所述外伤恢复；抑郁；焦虑；精神病；学习和记忆障碍；以及中枢和/或周围神经系统缺血等。在其它实施方式中，用所述方法改善认知功能表现和心境障碍。

一方面，公开了调节(如刺激或提高)神经发生的方法。神经发生可以在细胞或组织水平。细胞或组织可以存在于动物对象或人类体内，或者可以在体外或离体状态进行。在一些实施方式中，在神经细胞或组织，如动物或人类的中枢或周围神经系统的神经细胞或组织中刺激或提高神经发生。在动物或人的情况下，该方法可用于该动物或人对象中出现的一种或多种神经系统的疾病、失调或病症。因此，本文所述实施方式包括通过给予对环核苷酸磷酸二酯酶(″PDE″)有抑制活性的至少一种神经发生调节剂(下文中称为″PDE药物″)治疗疾病、失调或病症的方法。PDE药物可以单独配制或使用，或者可与一种或多种其它神经发生剂，如另一种PDE药物或非PDE药物联用。

因此，本发明包括使用化学实体作为PDE药物来提高神经发生的方法。在一些实施方式中，用作药剂的化学实体是治疗或药学上可接受的可逆PDE抑制剂。或者，在本发明的一些实施方式中，也可采用可接受的不可逆PDE抑制剂。其它实施方式包括作为能够跨越血脑屏障的叔胺的抑制剂。

虽然可以认为PDE药物是″直接″药剂，因为它通过与PDE的相互作用对PDE产生直接活性，但本发明包括因为不与PDE直接作用而被认为是″间接″药剂的PDE药物。因此，间接药剂对PDE起间接作用，或通过与PDE直接作用的中间药剂的生产、产生、稳定或停留起作用。

本发明实施方式包括PDE药物和本文所述或本领域技术人员已知的一种或多种其它神经发生剂联用。本文所述的其它神经发生剂可以是直接PDE药物、间接PDE药物或不直接或间接通过PDE起作用的神经发生剂。因此，在一些实施方式中，其它神经发生剂是通过PDE以外的机制直接或间接作用的神经发生剂。本文所述的其它神经发生剂可能是通过已知受体起作用的神经发生剂或已知能治疗疾病或病症的神经发生剂。本发明还包括含有PDE药物与一种或多种其它神经发生剂的组合的组合物。

第二方面，本发明包括减轻和/或减缓对象或患者的认知功能下降或降低的方法。在一些情况下，可应用所述方法，以维持和/或稳定对象或患者的认知功能。所述方法可包括将任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物给予对象或患者，其用量能有效减轻或减缓认知功能的下降或降低。

另一方面，本发明包括任选与一种或多种其它神经发生剂联合使用PDE药物治疗心境障碍的方法。在一些实施方式中，可采用该方法缓解或减轻对象或患者的心境障碍。非限制性例子包括患有或诊断有本文所述疾病或病症的对象或患者。在其它实施方式中，可采用该方法改善、维持或稳定对象或患者的情绪。当然，该方法可任选地与用于治疗心境障碍的任何其它治疗或条件联用。

第三方面，所述方法包括鉴定患有一种或多种疾病、失调或病症，或其症状的患者，并且如本文所述给予该患者PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。在一些实施方式中，本文所述的方法包括鉴定需要提高神经发生的对象，并且给予该对象PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。在其它实施方式中，所述对象是患者，如人患者。

本发明另一方面描述的方法包括将PDE药物给予神经发生的量或水平不足的对象，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。在一些实施方式中，该对象可以是已给予降低或抑制神经发生的药剂的对象。神经发生抑制剂的非限制性例子包括阿片类受体激动剂，如吗啡等μ受体亚型激动剂。在其它情况下，需要额外神经发生的是可检测到认知功能下降，非限制性的例子例如由于衰老相关性认知下降、阿耳茨海默病、癫痫症或与癫痫症有关的病症引起的认知下降。

以类似方式，方法可包括将PDE药物给予将要给予降低或抑制神经发生的药剂的对象或人，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。非限制性实施方式包括要将吗啡或另一种阿片类受体激动剂，如另一种阿片制剂给予对象或人，以便降低或抑制神经发生的实施方式。非限制性例子包括与手术过程联用吗啡或其它阿片制剂之前、同时或之后，给予对象PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。

第五方面，本发明包括制备适合移植的神经干细胞群的方法，所述方法包括体外培养神经干细胞(NSC)群，使培养的神经干细胞与PDE药物相接触，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。在一些实施方式中，制备干细胞，然后转移到受体宿主动物或人体中。制备的非限制性例子包括1)接触PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，直到细胞完成神经发生，例如可通过目测或细胞计数检测到神经发生，或者2)接触PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，直到足以刺激或诱导细胞向神经发生转化或进行神经发生。任选于在给予对象另一种神经发生剂之前、同时或之后，将以这种非限制性方式制备的细胞移植给对象。虽然神经干细胞可以是体外培养物或细胞系的形式，但在其它实施方式中，该细胞可以是随后转移到对象体内的组织的一部分。

另一方面，本发明包括通过任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物调节(如刺激或提高)对象的神经发生的方法。在一些实施方式中，神经发生与刺激血管新生一起出现，刺激血管新生使新细胞能进入循环系统。

附图和以下描述中列出了其它实施方式的详情。从附图和详述、以及权利要求书中可以明显看出这些实施方式的其它特征、目的和优点。

附图简要说明

图1是剂量反应曲线，显示了与单用相比，联用神经发生剂卡托普利(血管紧张素转化酶(或ACE)抑制剂)与异丁司特(PDE抑制剂)对神经元分化的影响。独立作用时，在0.01μM-10.0μM范围内检测异丁司特的浓度反应曲线(CRC)，在0.01μM-31.6μM范围检测卡托普利的CRC。联用时，异丁司特的浓度反应曲线范围是0.003μM-10.0μM，在每个点以高3.16倍的浓度加入卡托普利(例如，联用曲线的第一个点反映了0.003μM异丁司特和0.01μM卡托普利联用的情况)。数据表示为减掉了基础培养基值后，占神经元阳性对照的百分数。单独使用时，当卡托普利浓度为3.8μM或异丁司特浓度为6.2μM时观察到测试细胞的EC₅₀。联用时，联用的卡托普利浓度为0.15μM、异丁司特浓度为0.05μM时观察到EC₅₀。

图2是剂量反应曲线，显示了与单用相比，联用神经发生剂卡托普利(ACE抑制剂)和依诺昔酮(PDE-3抑制剂)对神经元分化的影响。独立作用时，在0.01μM-31.6μM范围内检测各化合物的浓度反应曲线。联用时，各点上以相同浓度联用化合物(例如，联用曲线的第一个点由0.01μM卡托普利和0.01μM依诺昔酮的测试组成)。数据表示为减掉基础培养基值后，占神经元阳性对照的百分数。单独使用时，当卡托普利浓度为3.8μM或依诺昔酮浓度为6.8μM时观察到测试细胞的EC₅₀。联用时，联用的卡托普利和依诺昔酮浓度各自为1.1μM时观察到EC₅₀。

图3是类似于图2的剂量反应曲线，显示了与单用相比，联用神经发生剂5-羟色胺和依诺昔酮(PDE-3抑制剂)对神经元分化的影响。单用时，在5-羟色胺浓度为7.4μM或依诺昔酮浓度为6.8μM时观察到测试细胞的EC₅₀。联用时，联用的5-羟色胺和依诺昔酮浓度各自为0.74μM时观察到EC₅₀。

图4是类似于图2和3的剂量反应曲线，显示了与单用相比，联用神经发生剂5-羟色胺和咯利普兰(PDE-4抑制剂)对神经元分化的影响。单用时，在5-羟色胺浓度为7.4μM或咯利普兰浓度为2.3μM时观察到测试细胞的EC₅₀。联用时，联用的5-羟色胺和咯利普兰浓度各自为0.58μM时观察到EC₅₀。

图5是类似于图2-4的剂量反应曲线，显示了与单用相比，联用神经发生剂丁螺环酮(5-HT1a受体激动剂)和咯利普兰(PDE-4抑制剂)对神经元分化的影响。单用时，在丁螺环酮浓度为9.4μM或咯利普兰浓度为2.3μM时观察到测试细胞的EC₅₀。联用时，联用的丁螺环酮和咯利普兰浓度各自为0.74μM时观察到EC₅₀。

图6是类似于图1的剂量反应曲线，显示了与单用相比，联用神经发生剂异丁司特(PDE抑制剂)和坎地沙坦(血管紧张素II AT1受体拮抗剂)对神经元分化的影响。单用时，在坎地沙坦浓度为2.2μM或异丁司特浓度为6.2μM时观察到测试细胞的EC₅₀。联用时，联用的坎地沙坦浓度为0.35μM和异丁司特浓度为0.11μM时观察到EC₅₀。

定义

在本文中将″神经发生″定义为神经细胞在体内或体外增殖、分化、迁移和/或存活。在一些实施方式中，神经细胞是成人、胎儿或胚胎神经干细胞或细胞群。该细胞可位于动物或人的中枢神经系统或其它地方。该细胞也可以在组织，如神经组织中。在一些实施方式中，神经细胞是成人、胎儿或胚胎祖细胞或细胞群，或者包含干细胞和祖细胞混合物的细胞群。神经细胞包括所有脑干细胞、所有脑祖细胞和所有脑前体细胞。神经发生包括在正常发育过程中的神经发生，以及疾病、损伤或治疗性干预(如本文所述治疗)后发生的神经再生。

将″神经发生剂″定义为与没有该物质或试剂时神经发生的数量、程度或特性相比，可促进、刺激或增加体内或离体或体外神经发生的数量或程度或特性的化学物质或试剂。在一些实施方式中，如果与没有该物质时神经发生的数量、程度和/或特性相比，在用于检测或测定神经发生的方法条件下使神经发生促进了至少约5％，至少约10％，至少约25％，至少约50％，至少约100％，至少约500％或更高，则该神经发生剂的治疗能增加神经发生。本文所述能促进、刺激或提高神经发生的数量或程度或特性的PDE药物是神经发生剂。

根据″星形细胞发生″定义了术语″星形细胞发生的″，″星形细胞发生″指星形细胞的体内或体外激活、增殖、分化、迁移和/或存活。星形细胞的非限制性例子包括：星形细胞、活化的小胶质细胞，星形细胞前体和增效细胞(potentiatedcell)，以及星形细胞祖细胞和衍生细胞。在一些实施方式中，星形细胞是成人、胎儿或胚胎星形细胞或星形细胞群。星形细胞可以位于动物或人的中枢神经系统或其它地方。星形细胞也可以在组织如神经组织中。在一些实施方式中，星形细胞可以是成人、胎儿或胚胎祖细胞或细胞群，或含有能够发育成星形细胞的干细胞和/或祖细胞混合物的细胞群。星形细胞发生包括星形细胞如同在正常发育过程中那样增殖和/或分化，以及疾病、损伤或治疗性干预后发生的星形细胞发生。

本文采用的术语“干细胞”(或神经干细胞(NSC))指能够自我更新和分化成神经元、星形细胞和/或少突胶质细胞的未分化细胞。

本文采用的术语“祖细胞”(例如神经祖细胞)指本身不是干细胞的衍生自干细胞的细胞。一些祖细胞能够产生能够分化成一种以上细胞类型的后代。

术语″动物″或″动物对象″指非人哺乳动物，如灵长动物、犬科动物或猫科动物。在其它实施方式中，该术语指饲养动物(如家畜)或由人照料和/或抚养的动物(如动物园动物和其它展示动物)。在其它非限制性例子中，该术语指反刍动物或肉食动物，如狗、猫、鸟、马、牛、绵羊、山羊、海洋动物和哺乳动物、企鹅、鹿、麇和狐狸。

本文所用术语″PDE药物″包括接触PDE(包括一种或多种已知同工酶)后可引发可观察反应的本文所述的神经发生剂。用于本文所述方法的″PDE药物″包括在某些条件下可用作PDE活性的调节剂或抑制剂(能够通过(例如)竞争性或非竞争性结合于PDE、PDE配体和/或下游信号转导分子调节或抑制PDE的一种或多种特征活性)的化合物或物质。

术语″PDE抑制剂″通常指与没有该物质时的PDE活性相比，能降低PDE活性的本文所述的神经发生剂。在一些实施方式中，使PDE活性降低至少约50％，或至少约75％，或至少约90％。在其它实施方式中，PDE活性降低至少约95％，或至少约99％。用于本文所述方法的PDE抑制剂可用作竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、变构抑制剂和/或抑制目标PDE活性的任何机制。

在各种实施方式中，PDE药物可直接对抗PDE，或与辅因子、底物或其它分子联用间接对抗PDE。例如，通过内源性激活物和/或抑制剂对一些PDE同工酶进行变构调节，其中变构调节剂的结合能调节酶活性。进行变构调节的PDE的例子包括被Ca²⁺/钙调蛋白变构激活的PDE1、以及被cGMP变构激活的PDE2和PDE5。变构调节剂常常调节PDE对特定抑制剂抑制作用的易感性。例如，cGMP与PDE5变构位点的结合增强了如昔多芬等PDE5抑制剂的结合。因此，在一些实施方式中，与目标PDE的变构调节剂，或者调节目标PDE的内源性变构调节剂的活性和/或水平的药物(如钙通道调节剂、环核苷酸环化酶激活剂)联合给予PDE药物。检测与PDE变构结合的方法参见例如Weeks等，Methods Mol Biol.2005；307：239-62。在一些实施方式中，PDE药物可通过对另一种化合物或治疗方案的反应调节PDE活性。

在其它实施方式中，与对另外一种或多种PDE同工酶的活性程度和/或特性相比，用于本文所述方法的PDE药物在某些条件下对一种或多种PDE同工酶具有″选择性″活性。在某些实施方式中，一种或多种PDE药物的选择性活性导致功效提高、副作用较少、有效剂量较低、给药频率较低或其它需要的属性。

术语″cGMP-特异性PDE″和″cAMP-特异性PDE″分别指特异性和/或优选水解cGMP或cAMP的PDE。在一些实施方式中，如果非优选底物核苷酸的Km比优选底物的Km高2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或更多倍，那么PDE优选或特异性水解特定环核苷酸。例如，对cAMP有选择性的PDE4对cGMP的Km比cAMP高约1000倍，而对cGMP有选择性的PDE5对cAMP的Km比cGMP高约100倍。在一些实施方式中，如果优选底物核苷酸的V_max比非优选底物的V_max高2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或更多倍，那么PDE优选或特异性水解特定环核苷酸。例如，优先水解cAMP的PDE3对cAMP和cGMP的Km基本类似，但对cAMP的V_max约高5倍。在一些实施方式中，由于其它和/或额外因素，如PDE在细胞中的定位、PDE与内源性调节剂的相互作用等，PDE特异性/优选水解cAMP或cGMP。术语″双特异性PDE″通常指在生理相关条件下能够水解cAMP和cGMP的PDE。通常，PDE1、PDE2、PDE10和PDE11是双特异性PDE，PDE3、PDE4和PDE8是cAMP-特异性PDE，PDE5、PDE6和PDE9是cGMP-特异性PDE。PDE的底物特异性可能取决于若干因素，例如测定它们的条件、物种差异、组织特异性或疾病特异性同种型/剪接变体等。因此，上述定义不是普遍适用的。在一些实施方式中，用于本文所述方法的PDE药物对其它受体(即非PDE)，如毒蕈碱受体、5-HT受体、多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、谷氨酸受体等基本无活性。然而，在其它实施方式中，PDE药物对一种或多种其它受体亚型有活性。

在其它实施方式中，本文所用的PDE药物包括生产、产生、稳定或增加接触PDE时导致神经发生反应的中间体的停留时间，而引发可观察的神经发生反应的神经发生调节剂(如本文所述)。本文所用术语“增加保留时间”或该术语的变型或术语″保留″指减少中间体的降解或提高中间体的稳定性。

在一些情况下，与单独使用神经发生调节剂(如较高剂量)相比，由于(如)在特定组织和/或细胞类型中差异表达的协同活性和/或分子靶向和/或活性，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物导致功效提高、副作用较少、有效剂量较低、给药频率较低和/或其它需要的作用。

术语″PDE药物与一种或多种其它神经发生剂神经发生性联合用药″指联合使用神经发生调节剂。在一些实施方式中，与不进行该联合用药相比，按照本文所述方法进行神经发生性或神经调节性联合用药能将靶组织和/或细胞类型中的神经发生调节至少约50％、至少约75％或至少约90％或更多。在其它实施方式中，将神经发生调节至少约95％，或至少约99％或更多。

可采用神经调节性联合用药抑制神经细胞的增殖、分裂或细胞周期进程。或者，可采用神经调节性联合用药刺激神经细胞的存活和/或分化。另外，例如，可采用神经调节性联合用药抑制、减少或防止星形细胞活化和/或星形细胞发生或星形细胞分化。

″IC₅₀″指能将PDE活性降低到最大值一半水平的PDE抑制剂浓度。如本文所述，可采用体外试验(如无细胞试验)或细胞试验测定IC₅₀值。如果不局限于理论且想要深化对本发明的理解，无细胞试验通常检测对PDE活性直接行使其作用和/或需要辅因子的化合物，而细胞试验则检测直接和/或间接行使其作用的化合物。本领域知道检测和定量对各种PDE活性的抑制活性的实验，参见例如6,348,602、5,932,465、US20030190672、US20020115176、US20040018542、US20050009062、Loughney等，J. Biol.Chem.，271，第796-806页(1996)，Thompson等，Biochemistry 10：311-316(1971)，Kincaid等，J BiolChem.，259(8)：5158-66(1984)，Davis等，Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)和Kincaid等，Methods Enzymol.，159：457-70(1988)，将所有这些文献纳入本文作参考。可在体内检测PDE活性，参见例如Rich等，J.Gen.Physiology，118(1)；63-78(2001)，纳入本文作参考。

本文所述方法所用的PDE抑制剂对CNS中一种或多种目标PDE活性的IC₅₀值优选小于约10μM，或小于约1μM，或小于约0.1μM。在一些实施方式中，PDE抑制剂的IC₅₀小于约50nM，或小于约10nM，或小于约1nM。在一些实施方式中，按照本文所述方法给予PDE抑制剂能使靶组织内的PDE活性降低至少约50％，或至少约75％，或至少约90％。在其它实施方式中，使PDE活性降低至少约95％，或至少约99％。在一些实施方式中，在低于产生另一种无关生物作用所需的抑制剂浓度的浓度下，PDE抑制剂具有所需活性。在一些示范性实施方式中，PDE抑制活性所需的抑制剂浓度比产生无关生物作用所需的浓度低至少约2倍，或低至少约5倍，或低至少约10倍，或低至少约20倍。

可通过目标PDE的IC₅₀：非目标PDE的IC₅₀的比值确定同工酶选择性。本领域已知测定同工酶选择性的方法，参见例如，刊于Weeks等，Int J Impot Res.2005年1月-2月；17(1)：5-9和Gupta等，Methods Find Exp Clin Pharmacol.2005年3月；27(2)：101-18。在一些实施方式中，″同工酶-选择性″PDE药物的同工酶选择性小于约1∶2，或者小于约1∶5，或者小于约1∶10，或者小于约1∶50。在其它实施方式中，由于(如)组织和/或细胞特异性PDE同工酶的靶向，相对于非选择性抑制剂，本文所述方法所用的PDE药物的同工酶选择性活性导致功效提高、副作用较少、有效剂量较低、给药频率较低和/或其它需要的属性。

″IC₅₀″和″EC₅₀″值也指PDE药物与一种或多种其它神经发生剂联用时，分别将神经发生或另一种生理活性(如受体活性)降低和促进到最大值的一半水平时药物的浓度。可以在各种环境，包括无细胞环境、细胞环境(如细胞培养实验)、多细胞环境(如组织或其它多细胞结构)和/或体内检测IC₅₀和EC₅₀值。在一些实施方式中，联用的一种或多种神经发生调节剂或本文所述方法的IC₅₀或EC₅₀值各自小于约10μM、小于约1μM或小于约0.1μM或更低。在其它实施方式中，联用药物的IC₅₀小于约50nM、小于约10nM、或小于约1nM、或更低。

在一些实施方式中，PDE药物与一种或多种其它神经发生剂联用时，相对于不良作用的IC₅₀或EC₅₀值，通过所需作用(如调节神经发生)的IC₅₀或EC₅₀值的比值单独测定一种或多种药物的选择性。在一些实施方式中，联用的″选择性″药物的选择性小于约1∶2，小于约1∶10，小于约1∶50，或小于约1∶100。在一些实施方式中，与另一种器官、组织和/或细胞类型相比，联用的一种或多种药物对一种或多种器官、组织和/或细胞单独产生选择性活性。例如，在一些实施方式中，联合用药中的一种药物在脑的神经发生区中选择性调节神经发生，所述神经发生区如海马区(如齿状回)、脑室下区和/或嗅球。

在其它实施方式中，通过联合用药在含有受疾病或损伤影响的神经细胞的区域、含有与疾病作用或过程有关的神经细胞的区域、或含有影响对神经细胞有害的其它事件的神经细胞的区域中调节。这类事件的非限制性例子包括该区域发生中风或进行放疗。在其它实施方式中，神经调节性联合用药主要调节两种或多种生理活性或靶分子，而对一种或多种其它分子和/或活性基本无活性。

术语″认知功能″指动物或人类对象关于信息收集和/或加工；理解、推理和/或应用信息和/或想法；提取或描述想法和/或信息；产生创造力、解决问题和可能的直觉的心理过程；和诸如学习、感知和/或了解想法和/或信息的心理过程。心理过程不同于信仰、欲望等。在一些实施方式中，可通过一项或多项认知功能的测试或试验评估和确定认知功能。认知功能的测试或试验的非限制性例子包括CANTAB(参见例如Fray等，″CANTAB battery，proposed utility inneurotoxicology(CANTAB电池，神经毒理学中的建议用途)″NeurotoxicolTeratol.1996；18(4)：499-504)、斯特鲁测验、连线测验(Trail Making)、韦氏数字广度测验(Wechsler Digit Span)或CogState计算机化认知测验(也参见Dehaene等，″Reward-dependent learning in neuronal networks for planning anddecision making.(用于计划和制定决策的神经元网络中的奖励依赖性学习)″Prog Brain Res.2000；126：217-29；Iverson等，″Interpreting change on theWAIS-m/WMS-III in clinical samples.″(解释临床样本中WAIS-m/WMS-III的改变)Arch Clin Neuropsychol.2001；16(2)：183-91；和Weaver等，″Mild memoryimpairment in healthy older adults is distinct from normal aging.″(健康老年人的中度记忆损伤不同于正常衰老)Brain Cogn.2006；60(2)：146-55)。

本发明实施方式的详述

概述

可采用本文所述方法治疗促进或刺激或提高神经发生会产生有益作用的疾病或病症。本文所述方法的一个焦点是通过调节PDE活性刺激或提高神经发生，从而获得治疗效果。因此，可采用本文所述的某些方法治疗易于通过提高神经发生水平治疗的疾病或病症。

在一些实施方式中，将所述方法以体内、体外或离体方式应用于调节性神经发生。在体内实施方式中，细胞可以是动物或人类对象的组织或器官的细胞。细胞的非限制性例子包括能够神经发生，例如通过分化或者分化和增殖导致神经细胞分化的细胞。本文所述的神经发生包括神经细胞沿不同的可能谱系分化。在一些实施方式中，神经干细胞或祖细胞沿神经元谱系分化，以产生神经元。在其它实施方式中，沿神经元和胶质细胞谱系分化。在其它实施方式中，本发明还包括沿神经元谱系分化，以排除胶质细胞谱系的一种或多种细胞类型。胶质细胞类型的非限制性例子包括少突胶质细胞和放射状胶质细胞，以及据报道是″星形细胞谱系″的星形细胞。因此，本发明实施方式包括沿神经元谱系分化，以排除选自少突胶质细胞、放射状胶质细胞或星形细胞的一种或多种细胞类型。

应用于动物或人类时，本发明包括使细胞接触有效量的PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的方法，与没有该药物或联合用药时相比能导致神经发生增加。非限制性例子是将该药物或药物组合给予动物或人。也可将这类接触或给药描述为通过外部将该药物组合提供给细胞或组织。

本发明实施方式包括治疗认知功能下降或损伤、或减轻其水平的方法。也包括治疗心境障碍的方法。在其它实施方式中，用所述方法治疗疾病或病症涉及疼痛和/或成瘾，但与已知方法相反，所述治疗基本上通过提高神经发生水平介导。作为另一非限制性例子，本文所述方法可包括离体提高神经发生水平，以便随后将含有神经干细胞、神经祖细胞和/或分化的神经细胞的组合物给予个体，以治疗疾病或病症。

在其它实施方式中，本文所述方法能够通过直接补充、替换和/或增加神经元和/或胶质细胞治疗以疼痛、成瘾和/或抑郁为特征的疾病。在其它实施方式中，本文所述方法能增强现有神经细胞的生长和/或存活，和/或减慢或逆转神经变性疾病中这类细胞的损失。

当方法包括使神经细胞与PDE药物接触时，结果可以是神经分化增加。可采用该方法，通过与PDE药物联用的一种或多种其它药物促进神经细胞的增殖，从而促进神经发生。因此，本发明包括采用PDE药物(任选与也能提高神经分化的一种或多种其它神经发生剂联用)维持、稳定、刺激或提高细胞或组织的神经分化的方法。所述方法可包括使细胞或组织与PDE药物相接触，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，以便维持、稳定、刺激或提高细胞或组织的神经分化。

本发明方法包括使细胞或组织与PDE药物(与一种或多种其它神经发生剂联用)相接触，其中联合用药能刺激或提高神经细胞的增殖或细胞分裂。神经增殖的增加可能是由一种或多种其它神经发生剂和/或PDE药物引起的。在一些情况下，包括这种联合用药的方法可用于在神经细胞群体中产生神经发生(在这种情况下产生神经分化和/或增殖)。在一些实施方式中，该细胞或组织是动物对象或人类患者的细胞或组织，如本文所述。非限制性例子包括用化疗或放疗，或其他对损伤认知功能的治疗或病症的人类患者；或诊断患有癫痫症、癫痫症相关性疾病或癫痫症相关性发作的人类患者。

可以在另一种药物、条件或治疗之前、之后或同时，任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物。在一些实施方式中，总体联合用药可以是PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。

使用PDE药物

本发明第一方面的实施方式包括通过使一种或多种神经细胞接触PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用而调节神经发生的方法。可选择PDE药物的用量，或与一种或多种其它神经发生剂联合用药的用量，以便有效改善治疗对象，或在体外产生可检测到的神经发生。在一些实施方式中，所述用量是将该抑制剂给予对象时最大程度减少临床副作用的用量。

如果不局限于理论且想要深化对本发明的理解，认为抑制磷酸二酯酶能通过攻击第二信使系统下游神经递质和其他信号转导分子，而促进神经发生。环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)都是这类第二信使的例子，抑制PDE可能延长cAMP和cGMP信号，并可增加通过神经发生信号转导通路的信号转导。

认知功能

在其它实施方式中，如果与认知功能水平降低相比，本发明方法可用于提高或改善对象或患者中降低的认知功能。该方法可包括将任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物给予对象或患者，以提高或改善由降低认知功能的治疗和/或条件引起的认知功能下降或降低。本发明其它方法包括治疗以影响或维持对象或患者的认知功能。在一些实施方式中，可以将认知功能维持或稳定在没有接受降低认知功能的治疗和/或条件的对象或患者中的水平，或其附近。在其它实施方式中，维持或稳定在接受降低认知功能的治疗和/或条件的对象或患者中的水平，或其附近。

在其它实施方式中，如果与由降低认知功能的治疗和/或条件引起的认知功能水平降低相比，本发明方法可用于提高或改善对象或患者中降低的认知功能。该方法可包括向对象或患者给予PDE药物，或者与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物，以提高或改善由所述治疗或条件引起的认知功能下降或降低。所述给药可以是与所述治疗或条件联合给药。

这些方法任选包括给予该治疗之前、期间或之后评估和测定对象或患者的认知功能，以检测或测定它对认知功能的影响。因此，在一个实施方式中，所述方法可包括：i)治疗以前评估过认知功能的对象或患者和ii)在治疗过程期间或之后重新评估对象或患者的认知功能。所述评估可以测定认知功能，与没有给予PDE药物、或没有与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物的对象或患者的对照或标准值(或范围)作比较。可采用这种方法评估单用或联用PDE药物减轻认知功能下降的作用。

心境障碍

在其它实施方式中，可采用所述方法缓解或减轻对象或患者的心境障碍，如本文所述。因此，本发明包括治疗这类对象或患者的心境障碍的方法。所述方法的非限制性例子包括向正在接受导致心境障碍的治疗和/或条件的对象或患者给予PDE药物，或者与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物。所述药物可以与任何药物联合给药和/或给药量能有效改善心境障碍。

本文描述了代表性和非限制性的心境障碍。心境障碍的非限制性例子包括抑郁、焦虑、轻躁狂、惊恐发作、过度情感高涨、季节性情绪(或情感)障碍、精神分裂症和其它精神病、无脑回畸形综合征、焦虑综合征、焦虑症、恐怖症、压力和相关综合征、攻击、非老年性痴呆、疼痛后抑郁和它们的组合。

鉴定对象和患者

本发明方法包括鉴定患有一种或多种疾病、失调或病症，或其症状的个体和给予对象或患者PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，如本文所述。本领域实践者可采用本领域已知方式鉴定患有一种或多种疾病、失调或病症，或其症状的个体。本发明也包括鉴定或诊断患有一种或多种疾病、失调或病症，或其症状的对象或患者，且适合或最好通过提高该对象或患者的神经发生进行治疗或处理。

随后可根据对象或患者的鉴定或诊断结果，认为需要PDE药物或联合用药提供的一种或多种作用，而单独或如本文所述联合给予PDE药物。所述作用的非限制性例子包括神经发生活性和/或促进神经发生。

在一些实施方式中，鉴定需要调节神经发生的患者包括鉴定已经接触或将要接触已知会抑制神经发生的因素或条件的患者，所述因素或条件包括但不限于：压力、衰老、失眠、激素改变(例如与青春期、孕期或衰老(如绝经期)有关的激素改变)、缺乏锻炼、缺少环境刺激(如社会隔离)、糖尿病和药物滥用(如酒精，特别是长期服用酒精；阿片制剂和阿片类；精神兴奋药)。在一些情况下，患者被鉴定为对靶向治疗疾病的初始药物的治疗不反应(例如对治疗抑郁的抗抑郁剂不反应)，则在一种方法中给予PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，以提高患者对同时存在或预先存在治疗方案的反应。

在其它实施方式中，所述方法或治疗包括联合给予靶向治疗疾病的初始药物或治疗与PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。例如，在抑郁或相关性神经性精神病的治疗中，可与以下治疗方法一起，或除以下治疗方法外另外进行联合用药，这些治疗方法是电休克治疗、单胺氧化酶调节剂和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的选择性再摄取调节剂。

在其它实施方式中，需要调节神经发生的患者患有经前综合征、产后抑郁或妊娠相关性疲劳和/或抑郁，所述治疗包括给予治疗有效量的PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用。如果不局限于理论且想要深化对本发明的理解，认为在妊娠期间或妊娠后的月经周期中如雌激素等类固醇激素的水平升高，这类激素对神经发生有调节作用。

在一些实施方式中，患者是娱乐性药物使用者，所述药物包括但不限于酒精、安非他明、PCP、可卡因和阿片制剂。如果不局限于理论且想要深化对本发明的理解，认为一些药物滥用对神经发生有调节作用，这种作用与抑郁、焦虑和其它心境障碍有关联，并能损害认知、学习和记忆能力。而且，心境障碍是药物滥用的病因因素/风险因素，药物滥用是心境障碍常见的行为症状(如自我治疗)。因此，药物滥用和心境障碍可能互相加强，使得产生两种病症的患者对治疗无反应。因此，在一些实施方式中，PDE药物任选与一种或多种其它神经发生剂联用，以治疗患有药物滥用和/或心境障碍的患者。在其它实施方式中，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物可与选自下组的一种或多种其它药物联用：抗抑郁剂、抗精神病药、心境稳定剂或已知能治疗该患者的一种或多种症状的任何其它药物。在一些实施方式中，PDE药物与能治疗患有药物滥用和/或心境障碍的患者的这两种病症的一种或多种其它药物有协同作用。

在其它实施方式中，患者正在进行共同存在和/或预先存在的治疗方案，包括给予一种或多种对神经发生有调节作用的处方药。例如，在一些实施方式中，患者患有慢性疼痛，开给一种或多种阿片制剂/阿片类药物；和/或患有ADD、ADHD或相关疾病，并开给精神兴奋药，如利他林、右旋苯丙胺硫酸盐、艾德洛(adderall)或抑制神经发生的相似药物。如果不局限于理论且想要深化对本发明的理解，认为这类药物可能对神经发生有调节作用，导致抑郁、焦虑和其它心境障碍，以及认知、学习和记忆的缺陷。因此，在一些优选实施方式中，将任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物给予目前或已经开给对神经发生有调节作用的药物的患者，以治疗抑郁、焦虑和/或其它心境障碍，和/或提高认知水平。

在其它实施方式中，患者患有慢性疲劳综合征；睡眠疾病；缺乏锻炼(如老年人、虚弱的人或身体残疾的患者)；和/或缺少环境刺激(如社会隔离)；该治疗包括任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予治疗有效量的PDE药物。

在更多实施方式中，患者是患有或可能发生涉及神经变性、神经损伤和/或神经脱髓鞘的疾病的患者。

在其它实施方式中，对象或患者包括测定与神经发生有联系的行为的人类和动物。本领域技术人员了解示范性的人和动物试验。

在其它实施方式中，鉴定需要调节神经发生的患者包括选择与患有同一疾病或病症的其它患者相比，对治疗顺应性高和/或不易产生副作用的患者群体或亚群体，或者患者个体。在一些实施方式中，鉴定顺应任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物治疗的患者，包括鉴定接触了已知能增强神经发生的因素的患者，这些因素包括但不限于：作为现有治疗方案一部分的锻炼，激素或其它内源性因素和药物。在一些实施方式中，通过取得预期患者的细胞或组织样品、分离和培养来自样品的神经细胞、测定联合给药对细胞的神经发生程度和特性的影响、以选择治疗剂对神经发生有显著影响的患者，从而将某患者亚群鉴定为更顺应任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物的神经发生调节作用。有利的是，与采用相同或相似化合物的已知方法相比，选择需要或顺应任选与一种或多种其它神经发生剂联用进行本发明PDE药物治疗的患者或患者群体，能够更有效地治疗治疗靶向的疾病或病症。

在一些实施方式中，患者患有CNS伤害，如CNS损伤、发作(如电击试验处理；癫痫发作)、放疗、化疗和/或中风或其它缺血性伤口。如果不局限于理论且想要深化对本发明的理解，认为一些CNS伤害/损伤导致神经干细胞增殖增加，但得到的神经细胞形成异常连接，可导致CNS功能受损和/或疾病，如颞叶癫痫症。在其它实施方式中，将任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物给予患有或可能患有CNS伤害或损伤的患者，以刺激神经发生。有利的是，用任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物刺激神经干细胞分化，能激活祖细胞有效迁移并掺入现有神经网络或阻断不适当的增殖所必需的信号传导途径。

阿片制剂或基于阿片类的镇痛剂

此外，所述方法采用任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物，治疗对象或患者中由阿片制剂或基于阿片类的镇痛剂的抗神经发生作用引起的病症。在一些实施方式中，将阿片制剂或基于阿片类的镇痛剂，如吗啡等阿片制剂或其它阿片类受体激动剂给予对象或患者，导致神经发生的降低或抑制。阿片制剂或基于阿片类的止痛剂会降低任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物的抗神经发生作用。一个非限制性例子是在手术后与阿片类受体激动剂联合给药(如用于治疗术后疼痛)。

因此，所述实施方式包括通过联合给予阿片制剂或基于阿片类的止痛剂与PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，治疗对象或患者的术后疼痛的方法。在联合给药之前、同时或之后给予所述止痛剂。在一些情况下，所述止痛剂或阿片类受体激动剂是吗啡或另一种阿片制剂。

其它公开的实施方式包括在包括使用阿片类受体激动剂的其它情况下治疗或预防神经发生的降低或抑制的方法。所述方法包括给予PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，如本文所述。非限制性例子包括使用能降低或抑制神经发生和药物成瘾、药物康复和/或防止成瘾复发的阿片类受体激动剂。在一些实施方式中，阿片类受体激动剂是吗啡、鸦片或另一种阿片制剂。

在其它实施方式中，本发明包括治疗神经发生降低或神经变性增加的细胞、组织或对象的方法。在一些情况下，细胞、组织或对象应用或接触降低或抑制神经发生的药物。一个非限制性例子是已经给予吗啡或其它能降低或抑制神经发生的药物的人对象。其它药物的非限制性例子包括阿片制剂和阿片类受体激动剂，如抑制或降低神经发生的μ受体亚型激动剂。

因此，在其它实施方式中，可采用该方法治疗患有或诊断有降低或抑制神经发生的吗啡或其它药物产生的抑郁或其它断瘾症状的对象。这与治疗患有或诊断有与阿片制剂无关的抑郁的对象(如精神病学特性的对象)不同，如本文所述。在其它实施方式中，可采用该方法治疗一种或多种化学物质，如吗啡或其它阿片制剂成瘾或依赖的对象，其中通过提高神经发生改善或减轻成瘾性和依赖性。

移植

在其它实施方式中，本文所述方法包括采用任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物体外或离体调节神经发生，以便随后将含有神经干细胞、神经祖细胞和/或分化神经细胞的组合物给予个体，以治疗疾病或病症。在一些实施方式中，治疗方法包括以下步骤：使神经干细胞或祖细胞与PDE药物相接触，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，以调节神经发生；并将该细胞植入需要治疗的患者。本领域了解移植干细胞和祖细胞的方法，参见例如美国专利5,928,947；5,817,773和5,800,539以及PCT公开号WO 01/176507和WO01/170243，将所有这些文献全文纳入本文作参考。在一些实施方式中，本文所述方法能够通过直接补充、替换和/或增加受损或功能障碍性神经元而治疗疾病或病症。在其它实施方式中，本文所述方法能提高现有神经细胞的生长和/或存活，和/或减缓或逆转神经变性或其它病症中这类细胞的损失。

在另一种实施方式中，治疗方法包括体外或离体鉴定、产生和/或繁殖接触与任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物的神经细胞并将该细胞植入对象体内。在另一实施方式中，治疗方法包括以下步骤：使祖细胞的神经干细胞接触PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，以刺激神经发生或神经分化，并且将该细胞植入需要治疗的患者体内。本发明还公开了制备适合移植的神经干细胞群的方法，该方法包括体外培养神经干细胞(NSC)群，使培养的神经干细胞接触PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，如本文所述。本发明还包括治疗本文所述的疾病、失调和病症的方法，该方法将这类治疗的细胞植入对象或患者体内。

伴有血管新生的神经发生

在其它实施方式中，本发明包括刺激或增加对象或患者的神经发生、并刺激对象或患者的血管新生的方法。可采用这种共同刺激提供分化和/或增殖的细胞，更多进入循环系统。例如，采用(如本文所述)任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物调节PDE活性，从而引起神经发生。可通过本领域技术人员已知的方式介导血管新生增加，包括给予血管新生因子或用血管新生疗法治疗。血管新生因子或条件的非限制性例子包括血管内皮生长因子(VEGF)、促血管生成素-1或-2、红细胞生成素、锻炼或其组合。

因此，在一些实施方式中，本发明方法包括给予对象或患者i)任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物，和ii)一种或多种血管新生因子。在其它实施方式中，本发明方法包括给予对象或患者i)任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物，并且ii)用一种或多种血管新生条件治疗所述对象或患者。对象或患者如本文所述。

共同治疗对象或患者的非限制性例子包括同时治疗或连续治疗。在连续治疗的情况下，可以在给予血管新生因子或条件之前或之后，与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物。当然，在联合使用PDE药物和一种或多种其它神经发生剂的情况下，PDE药物可以与所述一种或多种其它药物分开给药，以便在给予血管新生因子或条件之前或之后给予所述一种或多种其它药物。

其它疾病和病症

如本文所述，所公开的实施方式包括任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物，治疗中枢和/或周围神经系统(分别为CNS和PNS)疾病、紊乱和病症的方法。本文所使用的“治疗”包括通过客观和/或主观标准的测定，防止、改善、缓和和/或消除所治疗疾病、紊乱或病症，或一种或多种所治疗疾病、紊乱或病症的症状，同时提高患者的总体良好状态。在一些实施方式中，治疗用于逆转、削弱、最小化、抑制或阻断中枢和/或周围神经系统疾病、紊乱或病症非期望的或有害的效应或其进展中的非期望的或有害的效应。在其它实施方式中，当额外的神经发生将替换、补充或增加在非限定性实施例中由于损伤或疾病造成的细胞损失，宜使用所述治疗方法。

PDE药物的量，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，可为任一引起可测量的本文所述疾病状况减轻的量。在一个非限制性实施例中，用于抑郁症的汉密顿抑郁量表(HAM-D)评分改善可用于测定(如定量地)或检测(如定性地)对象抑郁改善的测量水平。

可用本文所述方法治疗的症状的非限制性例子包括行为异常、行动异常、多动、幻觉、急性错觉、好斗、敌意、消极、淡漠、隔离、记忆缺陷、感官缺陷、认知缺陷和紧张。行为异常的非限制性例子包括易怒、冲动控制差、注意力分散和好斗。用本文公开方法治疗的结果包括与未治疗组比较，认知功能或能力的改善。

用本文所述方法治疗的其它疾病和病症包括但不限于：神经变性疾病和神经疾病，如痴呆(如老年性痴呆、记忆混乱/记忆丢失、神经变性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森紊乱、亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症)、洛盖赫里格病、多发性硬化、匹克氏病、帕金森痴呆综合征))引起的痴呆)、进行性皮层下胶质过多、进行性核上性麻痹、丘脑变性综合征、遗传性失语症、肌萎缩侧索硬化、Shy-Drager综合征和路易体疾病；血管病症(如梗死、出血、心脏紊乱)；混合型血管和阿尔茨海默病；细菌性脑膜炎；克雅病和库欣病。

本文公开的实施方式也用于治疗神经损伤、细胞变性、精神病症、细胞(神经学的)外伤和/或损伤(如硬膜下出血或外伤性脑损伤)、毒性化合物(如重金属、酒精和一些药物)、CNS缺氧、或其它神经学相关症状相关的的神经系统疾病。实践中，本文公开的组合物和方法可用于罹患或诊断为一种或多种中枢或周围神经系统疾病任意组合的对象或患者。应用本领域的熟练技术人员使用已知和常规的鉴别和/或区分此类神经系统紊乱与其它病症的方法进行诊断。

细胞变性相关神经系统紊乱的非限制性例子包括神经变性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞疾病、视网膜退行性疾病和缺血性疾病。在一些实施方式中，缺血性疾病包含氧和血管新生不足或缺少，非限制性例子包括脊椎缺血、缺血性中风、大脑梗死、多梗阻痴呆。虽然这些病症会分别表现于某个对象或患者，但本发明公开的方法也提供治疗某一罹患或诊断为多于一种此类病症任意组合的对象或患者。

精神病相关性神经系统疾病的非限制性例子包括精神病和情感障碍。如本文所用情感障碍指心境障碍，例如但不限于抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、轻躁狂、惊恐发作、过度情感高涨、双相抑郁、双相情感障碍(躁狂-抑郁)和季节性情绪(或情感)障碍。其他非限制性例子包括精神分裂症和其它精神病、无脑回综合征、焦虑综合征、焦虑症、恐怖症、压力和相关综合征(如惊恐障碍、恐怖病、适应障碍、偏头痛)、认知功能障碍、侵略性、药物和酒精滥用、药物成瘾和药物诱导的神经损伤、强迫行为综合征、边缘型人格障碍、非老年性痴呆、疼痛后抑郁、产后抑郁和大脑性麻痹。

细胞或组织外伤和/或损伤相关性神经系统疾病的例子包括但不限于：神经性外伤和损伤、手术相关性外伤和/或损伤、视网膜损伤和外伤、癫痫相关性损伤、髓损伤(cord injury)、脊髓损伤、脑损伤、脑手术、外伤相关性脑损伤、脊髓损伤相关性外伤、癌症治疗相关性脑损伤、癌症治疗相关性脊髓损伤、感染相关性脑损伤、炎症相关性脑损伤、感染相关性脊髓损伤、炎症相关性脊髓损伤、环境毒素相关性脑损伤和环境毒素相关性脊髓损伤。

其它与神经相关病症有关的神经系统疾病的非限制性例子包括学习障碍、记忆障碍、衰老相关记忆损伤(AAMI)或衰老相关记忆丢失、孤独症、学习或注意力缺陷病(ADD或注意力缺陷多动症，ADHD)，嗜睡、睡眠障碍和缺乏睡眠(如失眠、慢性疲劳综合征)、认知障碍、癫痫症、癫痫症相关性损伤和颞叶癫痫症。

可用本文所述方法治疗的疾病和病症的其他非限制性例子包括但不限于激素变化(如抑郁和其它青春期、孕期或衰老(如绝经期)相关心境障碍；和缺乏锻炼(如老年人、瘫痪或生理残疾患者中的抑郁或其它精神障碍)；感染(如HIV)；遗传学异常(唐氏综合征)；代谢性异常(如维生素B 12或叶酸缺乏)；脑水肿；非痴呆性记忆丢失，包括轻度认知功能障碍(MCI)，衰老相关的认知下降和使用常用麻醉药、化疗、放疗、手术后外伤或治疗干预引起的记忆丢失；和周围神经系统(PNS)疾病，包括但不限于：PNS神经病(如血管神经病、糖尿病神经病、淀粉样神经病等)、神经痛、肿瘤、髓磷脂相关性疾病等。

其它可受益于增加神经发生治疗的病症为本领域所知(参见如美国公开号20020106731、2005/0009742和2005/0009847、20050032702、2005/0031538、2005/0004046、2004/0254152、2004/0229291和2004/0185429，将其全文纳入本文作参考)。

PDE药物

本发明PDE药物是调节一种或多种PDE同工酶活性的配体。在一些情况下，所述配体可作为抑制剂结合或作用于PDE。在其它情况下，所述药物可间接调节其活性，如本文所述。在一些实施方式中，所述药物是一种或多种同工酶的抑制剂。在其它实施方式中，所述药物是PDE活性的阻断剂或抑制剂。

用于本文所述方法的PDE药物包括在酶水平(如直接结合于PDE)、转录和/或翻译水平(如防止PDE基因表达)和/或其它方式(如结合于PDE的底物或辅因子、或调节直接或间接调节PDE活性的药物活性)调节PDE活性的药物。例如，在一些实施方式中，PDE药物是调节内源性PDE抑制剂的活性的化合物。PDE药物可以是任何物质，包括但不限于：化合物、蛋白质或多肽、肽模拟物、或反义分子或核酶。本领域已知具有PDE抑制活性的许多结构上不同的分子。在本文文本和引用的参考文献中描述了用于本文所述方法的PDE药物的结构、合成方案、安全性概况、生物学活性数据、生物学活性测定方法、药物制剂和给药方法，将所有这些文献全文纳入本文作参考。

用于本发明实施方式的PDE配体包括非选择性抑制剂，如异丁司特或MN-166，或迪普莱达莫(潘生丁)；PDE1抑制剂，如长春西丁；PDE3抑制剂，如依诺昔酮、米力农、匹莫苯、氟司喹南、左西孟旦、维司力农、奥普力农、氨力农、因那尼农(inamnirone)、阿那格雷、西洛他唑或伊马唑旦；PDE4抑制剂，如西洛司特、罗氟司特、咯利普兰、MEM 1414、MEM 1971、NIK 616、GK 07294A、256066、GW 842470、ONO 6126、PLX369、HT-0712、IPL 455903、IC 485或NVP-ABE171；或者PDE5抑制剂，如拉瓦迪(revatio)、西里斯(cialis)(塔达拉芬(tadalafil))、乐福坦(levitra)(伐地那非)、DA-8159、达泊西汀、阿瓦纳氟(avanafil)(TA-1790)、SCH-466132或ABT-670。

在一些实施方式中，将PDE配体和另一种药物联合用于本文所述组合物、制剂和方法。一个非限制性例子是将PDE抑制剂与ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或维生素联用，所述PDE抑制剂如异丁司特，不仅限于具体PDE亚型(抑制剂)。用于这类联合用药的ACE抑制剂的非限制性例子包括卡托普利、依那普利、群多普利或培哚普利，而血管紧张素受体拮抗剂的非限制性例子包括坎地沙坦或替米沙坦。可用于这类联合用药的HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性例子是阿托伐他汀，而维生素的非限制性例子是叶酸。

在其它实施方式中，本发明的联合用药含有PDE3抑制剂如依诺昔酮，或PDE4抑制剂如咯利普兰和第二种药物。联合用药中第二种药物的非限制性例子包括ACE抑制剂、SSRI或5HT1a受体激动剂。ACE抑制剂的非限制性例子包括卡托普利和本文所述的其它抑制剂，而5HT1a受体激动剂的非限制性例子包括丁螺环酮和本文所述的其它激动剂。

在另一种实施方式中，本发明包括单独或与另一种药物联合使用PDE配体，其中该配体能影响一种以上PDE同工酶的活性。换句话说，该配体可以是在PDE调节作用上没有选择性的配体。这类配体的非限制性例子包括异丁司特和迪普莱达莫。在一些情况下，非选择性配体是对PDE5和一种或多种PDE其它同工酶有PDE调节活性，如抑制活性的配体。在其它情况下，非选择性配体对PDE11和一种或多种其它PDE同工酶有PDE调节活性。本发明范围包括调节或抑制选自下组的两种或多种PDE同工酶的非选择性配体：PDE5、PDE6、PDE8、PDE10和PDE11、或者PDE1a、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5和PDE11。

在其它实施方式中，PDE抑制剂抑制了cAMP-特异性PDE。用于本文所述方法的cAMP特异性PDE抑制剂的例子包括吡咯烷酮，如5,665,754、US20040152754和US20040023945所述的化合物；喹唑啉酮，如6,747,035、6,828,315、WO 97/49702和WO 97/42174所述的化合物；黄嘌呤衍生物；苯基吡啶，如6,410,547、6,090,817和WO 97/22585所述的化合物；二氮杂

衍生物，如WO 97/36905所述的化合物；肟衍生物，如5,693,659和WO 96/00215所述的化合物；萘啶，如5,817,670、6,740,662、6,136,821、6,331,548、6,297,248、6,541,480、6,642,250、6,900,205、Trifilieff等，Pharmacology，301(1)：241-248(2002)和Hersperger等，J Med Chem.，43(4)：675-82(2000)所述的化合物；苯并呋喃，如5,902,824、6,211,203、6,514,996、6,716,987、6,376,535、6,080,782、6,054,475、EP819688、EP685479和Perrier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：323-326(1999)所述的化合物；菲啶，如6,191,138，6,121,279和6,127,378所述的化合物；苯并噁唑，如6,166,041和6,376,485所述的化合物；嘌呤衍生物，如6,228,859所述的化合物；苯甲酰胺，如5,981,527、5,712,298、WO95/01338、WO97/48697和Ashton等，J.Med Chem 37：1696-1703(1994)所述的化合物；取代的苯基化合物，如6,297,264、5,866,593,65 5,859,034、6,245,774、6,197,792、6,080,790、6,077,854、5,962,483、5,674,880、5,786,354、5,739,144、5,776,958、5,798,373、5,891,896、5,849,770、5,550,137、5,340,827、5,780,478、5,780,477、5,633,257和WO95/35283所述的化合物；和取代的联苯基化合物，如5,877,190所述的化合物；奎尼啉酮(quinilinone)，如6,800,625和WO 98/14432所述的化合物。

用于本文所述方法的cAMP特异性PDE抑制剂的其它例子包括6,818,651、6,737,436、6,613,778、6,617,357、6,146,876、6,838,559、6,884,800、6,716,987、6,514,996、6,376,535、6,740,655、6,559,168、6,069,151、6,365,585、6,313,116、6,245,774、6,011,037、6,127,363、6,303,789、6,316,472、6,348,602、6,331,543、6,333,354、5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,580,888、6,680,336、6,569,890、6,569,885、6,500,856、6,486,186、6,458,787、6,455,562、6,444,671、6,423,710、6,376,489、6,372,777、6,362,213、6,313,156、6,294,561、6,258,843、6,258,833、6,121,279、6,043,263、RE38,624、 6,297,257、6,251,923、6,613,794、6,407,108、6,107,295、6,103,718、6,479,494、6,602,890、6,545,158、6,545,025、6,498,160、6,743,802、6,787,554、6,828,333、6,869,945、6,894,041、6,924,292、6,949,573、6,953,810、6,156,753、5,972,927、5,962,492、5,814,651、5,723,460、5,716,967、5,686,434、5,502,072、5,116,837、5,091,431；4,670,434；4,490,371；5,710,160、5,710,170、6,384,236、3,941,785、US20050119225、US20050026913、US20050059686、US20040138279、US20050222138、US20040214843、US20040106631、US20030045557、US20020198198、US20030162802、US20030092908、US20030104974、US20030100571、20030092721、US20050148604、WO99/65880、WO00/26201、WO98/06704、WO00/59890、WO9907704、WO9422852、WO98/20007、WO02/096423、WO98/18796、WO98/02440、WO02/096463、WO97/44337、WO97/44036、WO97/44322、EP0763534，Aoki等，J Pharmacol Exp Ther.，295(1)：255-60(2000)，Del Piaz等，Eur.J.Med.Chem.，35；463-480(2000)和Barnette等，Pharmacol.Rev.Commun.8：65-73(1997)所述的化合物。

在一些实施方式中，cAMP-特异性PDE抑制剂是西洛司特(SB-207499)；非明司特；硫苯司特(LY-186655)；异丁司特；吡拉米司特(RP 73401)；多索茶碱；西潘茶碱(HEP-688)；阿替佐莱(atizoram)(CP-80633)；茶碱；异丁基甲基黄嘌呤；麦素朴莱(Mesopram)(ZK-117137)；扎达维林；长春西丁；咯利普兰(ZK-62711)；阿罗茶碱(LAS-31025)；罗氟司特(BY-217)；普马芬群(BY-343)；登布茶碱；EHNA；米力农；氰胍佐旦；扎普司特；托拉芬群；异丁茶碱；IBMX；1C-485；二羟丙茶碱；维罗茶碱；巴米茶碱；己酮可可碱；恩丙茶碱；丽米斯特(lirimilast)(BAY 19-8004)；非明司特(WAY-PDA-641)；苯芬群；曲喹辛；硝喹宗；西洛酰胺；维司力农；匹罗昔酮；依诺昔酮；氨力农；奥普力农；伊马唑旦和5-甲基-伊马唑旦；吲哚利旦；阿那格雷；卡巴折伦；安皮腙(ampizone)；埃莫丹(emoradan)；莫他匹酮；酞嗪醇(phthalazinol)；利沙齐农(RS 82856)；喹齐酮；备莫丹(bemorandan)(RWJ 22867)；阿地本旦(BM 14,478)；匹莫苯(MCI-154)；沙特力农(BDF 8634)；泰脱米斯特(Tetomilast)(OPC-6535)；苯扎芬林；硫马唑(ARL 115)；瑞维齐农；349-U-85；AH-21-132；ATZ-1993；AWD-12-343；AWD-12-281；AWD-12-232；BRL 50481；CC-7085；CDC-801；CDC-998；CDP-840；CH-422；CH-673；CH-928；CH-3697；CH-3442；CH-2874；CH-4139；Chiroscience 245412；CI-930；CI-1018；CI-1044；CI-1118；CP-353164；CP-77059；CP-146523；CP-293321；CP-220629；CT-2450；CT-2820；CT-3883；CT-5210；D-4418；D-22888；E-4021；EMD 54622；EMD-53998；EMD-57033；GF-248；GW-3600；IC-485；ICI 63197；ICI 153,110；IPL-4088；KF-19514；KW-4490；L-787258；L-826141；L-791943；LY181512；NCS-613；NM-702；NSP-153；NSP-306；NSP-307；Org-30029；Org-20241；Org-9731；ORG 9935；PD-168787；PD-190749；PD-190036；PDB-093；PLX650；PLX369；PLX371；PLX788；PLX939；Ro-20-1724；RPR-132294；RPR-117658A；RPR-114597；RPR-122818；RPR-132703；RS-17597；RS-25344；RS-14203；SCA 40；Sch-351591；SDZ-ISQ-844；SDZ-MKS-492；SKF 94120；SKF-95654；SKF-107806；SKF 96231；T-440；T-2585；WAY-126120；WAY-122331；WAY-127093B；WIN-63291；WIN-62582；V-11294A；VMX 554；VMX 565；XT-044；XT-611；Y-590；YM-58897；YM-976；ZK-62711；3-[6-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-2-基氧基)-2-(3-噻吩基羰基)苯并[b]呋喃-3-基]丙酸甲酯；4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊基氧基)苯基]-2-甲基苯甲酸；3-{2-[(4-氯苯基)羰基]-6-羟基苯并[b]呋喃-3-基}丙酸甲酯；(R^*，R^*)-(±)-3-乙酰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-吡咯烷羧酸甲酯；或4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基氢吡啶并[2，3-b]吡啶-2-酮。

PDE3抑制剂的例子包括二氢喹啉酮类化合物如西洛酰胺、西洛他唑、维司力农和OPC3911；咪唑酮如匹罗昔酮和依诺昔酮；双吡啶如米力农、氨力农和奥普力农；咪唑啉如伊马唑旦和5-甲基-伊马唑旦；哒嗪酮如吲哚利旦和LY181512；异丁司特、伊索马唑、莫他匹酮、酞嗪醇、曲喹辛、利沙齐农(RS82856)、Y-590、SKF94120、喹齐酮、ICI 153,110、备莫丹(RWJ 22867)、氰胍佐旦(SK&F 94836)、阿地本旦(BM 14,478)、匹莫苯(UD-CG 115、MCI-154)、沙特力农(BDF 8634)、NSP-153、扎达维林、喹唑啉、苯扎芬林、硫马唑(ARL115)、ORG9935、CI-930、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、瑞维齐农、NM-702、WIN-62582、ATZ-1993、WIN-63291、ZK-62711、PLX650；PLX369；PLX788；PLX939；阿那格雷、卡巴折伦、ampizone、艾莫拉旦和6,156,753所述的化合物。

PDE4抑制剂的例子包括吡咯烷酮，如5,665,754、US20040152754和US20040023945所述的化合物；喹唑啉酮，如6,747,035、6,828,315、WO 97/49702和WO 97/42174所述的化合物；黄嘌呤衍生物；苯基吡啶，如6,410,547、6,090,817和WO 97/22585所述的化合物；二氮杂衍生物，如WO 97/36905所述的化合物；肟衍生物，如5,693,659和WO 96/00215所述的化合物；萘啶，如5,817,670、6,740,662、6,136,821、6,331,548、6,297,248、6,541,480、6,642,250、6,900,205，Trifilieff等，Pharmacology，301(1)：241-248(2002)和Hersperger等，J Med Chem.，43(4)：675-82(2000)所述的化合物；苯并呋喃，如5,902,824、6,211,203、6,514,996、6,716,987、6,376,535、6,080,782、6,054,475、EP819688、EP685479和Perrier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：323-326(1999)所述的化合物；菲啶，如6,191,138、6,121,279和6,127,378公开的化合物；苯并噁唑，如6,166,041和6,376,485公开的化合物；嘌呤衍生物，如6,228,859公开的化合物；苯甲酰胺，如5,981,527、5,712,298、WO95/01338、WO97/48697和Ashton等，J.MedChem 37：1696-1703(1994)公开的化合物；取代的苯基化合物，如6,297,264、5,866,593，655,859,034、6,245,774、6,197,792、6,080,790、6,077,854、5,962,483、5,674,880、5,786,354、5,739,144、5,776,958、5,798,373、5,891,896、5,849,770、5,550,137、5,340,827、5,780,478、5,780,477、5,633,257和WO95/35283公开的化合物；和取代的联苯基化合物，如5,877,190公开的化合物；奎尼啉酮，如6,800,625和WO 98/14432公开的化合物。

本文所述方法所用的PDE4抑制剂的其它例子包括下述文献公开的化合物：6,716,987、6,514,996、6,376,535、6,740,655、6,559,168、6,069,151、6,365,585、6,313,116、6,245,774、6,011,037、6,127,363、6,303,789、6,316,472、6,348,602、6,331,543、6,333,354、5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,580,888、6,680,336、6,569,890、6,569,885、6,500,856、6,486,186、6,458,787、6,455,562、6,444,671、6,423,710、6,376,489、6,372,777、6,362,213、6,313,156、6,294,561、6,258,843、6,258,833、6,121,279、6,043,263、RE38,624、 6,297,257、6,251,923、6,613,794、6,407,108、6,107,295、6,103,718、6,479,494、6,602,890、6,545,158、6,545,025、6,498,160、6,743,802、6,787,554、6,828,333、6,869,945、6,894,041、6,924,292、6,949,573、6,953,810、5,972,927、5,962,492、5,814,651、5,723,460、5,716,967、5,686,434、5,502,072、5,116,837、5,091,431；4,670,434；4,490,371；5,710,160、5,710,170、6,384,236、3,941,785、US20050119225、US20050026913、WO99/65880、WO00/26201、WO98/06704、WO00/59890、WO9907704、WO9422852、WO98/20007、WO02/096423、WO98/18796、WO98/02440、WO02/096463、WO97/44337、WO97/44036、WO97/44322、EP0763534，Aoki等，J Pharmacol Exp Ther.，295(1)：255-60(2000)，Del Piaz等，Eur.J.Med.Chem.，35；463-480(2000)和Barnette等，Pharmacol.Rev.Commun.8：65-73(1997)。

在一些实施方式中，PDE4抑制剂是西洛司特(SB-207499)；非明司特；硫苯司特(LY-186655)；异丁司特；吡拉米司特(RP 73401)；多索茶碱；西潘茶碱(HEP-688)；阿替佐莱(CP-80633)；茶碱；异丁基甲基黄嘌呤；麦素朴莱(ZK-117137)；扎达维林；长春西丁；咯利普兰(ZK-62711)；阿罗茶碱(LAS-31025)；罗氟司特(BY-217)；普马芬群(BY-343)；登布茶碱；EHNA；米力农；氰胍佐旦；扎普司特；托拉芬群；异丁茶碱；IBMX；1C-485；二羟丙茶碱；维罗茶碱；巴米茶碱；己酮可可碱；恩丙茶碱；丽米斯特(BAY 19-8004)；非明司特(WAY-PDA-641)；苯芬群；曲喹辛；硝喹宗；泰脱米斯特(OPC-6535)；AH-21-132；AWD-12-343；AWD-12-281；AWD-12-232；CC-7085；CDC-801；CDC-998；CDP-840；CH-422；CH-673；CH-928；CH-3697；CH-3442；CH-2874；CH-4139；Chiroscience 245412；CI-1018；CI-1044；CI-1118；CP-353164；CP-77059；CP-146523；CP-293321；CP-220629；CT-2450；CT-2820；CT-3883；CT-5210；D-4418；D-22888；E-4021；EMD 54622；GF-248；GW-3600；IC-485；ICI 63197；DPL-4088；KF-19514；KW-4490；L-787258；L-826141；L-791943；NCS-613；Org-30029；Org-20241；Org-9731；PD-168787；PD-190749；PD-190036；PDB-093；PLX650；PLX369；PLX371；PLX788；PLX939；Ro-20-1724；RPR-132294；RPR-117658A；RPR-114597；RPR-122818；RPR-132703；RS-17597；RS-25344；RS-14203；SCA 40；Sch-351591；SDZ-ISQ-844；SKF-107806；SKF 96231；T-440；T-2585；WAY-126120；WAY-122331；WAY-127093B；V-11294A；VMX 554；VMX 565；XT-044；XT-611；YM-58897；YM-976；3-[6-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-2-基氧基)-2-(3-噻吩基羰基)苯并[b]呋喃-3-基]丙酸甲酯；4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊基氧基)苯基]-2-甲基苯甲酸；3-{2-[(4-氯苯基)羰基]-6-羟基苯并[b]呋喃-3-基}丙酸甲酯；(R^*，R^*)-(±)-3-乙酰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-吡咯烷羧酸甲酯；或4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基氢吡啶并[2，3-b]吡啶-2-酮。

本文所述方法所用的PDE7抑制剂的例子包括BRL 50481；PLX369；PLX788；和6,818,651；6,737,436，6,613,778，6,617,357；6,146,876，6,838,559，6,884,800，US20050059686；US20040138279；US20050222138；US20040214843；US20040106631；US 20030045557；US 20020198198；US20030162802，US20030092908，US 20030104974；US20030100571；20030092721；和US20050148604所述的化合物。

PDE8抑制剂的例子包括迪普莱达莫。

在一些实施方式中，PDE抑制剂抑制了cGMP-特异性PDE。本文所述方法所用的cGMP特异性PDE抑制剂的例子包括嘧啶和嘧啶酮衍生物，如6,677,335、6,458,951、6,251,904、6,787,548、5,294,612、5,250,534、6,469,012、WO94/28902、WO96/16657、EP0702555和Eddahibi，Br.J.Pharmacol.，125(4)：681-688(1988)所述的化合物；灰藤黄酸衍生物，如4,460,765所述的化合物；1-芳基萘木脂素，如Ukita，J.Med.Chem.42(7)：1293-1305(1999)所述的化合物；喹唑啉衍生物，如4-[[3′，4′-(亚甲基二氧)苄基]氨基]-6-甲氧基喹唑啉)和3,932,407、4,146,718和RE31,617所述的化合物；吡咯并喹诺酮和吡咯并吡啶酮，如6,686,349、6,635,638、6,818,646、US20050113402所述的化合物；咔啉衍生物，如6,492,358、6,462,047、6,821,975、6,306,870、6,117,881、6,043,252、3,819,631、US20030166641、WO97/43287、Daugan等，J Med Chem.，46(21)：4533-42(2003)和Daugan等，J Med Chem.，9；46(21)：4525-32(2003)所述的化合物；咪唑衍生物，如6,130,333、6,566,360、6,362,178、6,582,351、US20050070541和US20040067945所述的化合物；和6,825,197、5,719,283、6,943,166、5,981,527、6,576,644、5,859,009、6,943,253、6,864,253、5,869,516、5,488,055、6,140,329、5,859,006、6,143,777、WO96/16644、WO01/19802、WO96/26940、Dunn，Org.Proc.Res.Dev.，9：88-97(2005)和Bi等，Bioorg MedChem Lett，11(18)：2461-4(2001)所述的化合物。

本文所述方法所用的PDE5抑制剂的例子包括嘧啶和嘧啶酮衍生物，如6,677,335、6,458,951、6,251,904、6,787,548、5,294,612、5,250,534、6,469,012、WO94/28902、WO96/16657、EP0702555和Eddahibi，Br.J.Pharmacol.，125(4)：681-688(1988)所述的化合物；灰藤黄酸衍生物，如4,460,765所述的化合物；1-芳基萘木脂素，如Ukita，J.Med.Chem.42(7)：1293-1305(1999)所述的化合物；喹唑啉衍生物，如4-[[3′，4′-(亚甲基二氧)苄基]氨基]-6-甲氧基喹唑啉)和3,932,407、4,146,718和RE31,617所述的化合物；吡咯并喹诺酮和吡咯并吡啶酮，如6,686,349、6,635,638、6,818,646、US20050113402所述的化合物；咔啉衍生物，如6,492,358、6,462,047、6,821,975、6,306,870、6,117,881、6,043,252、3,819,631、US20030166641、WO97/43287，Daugan等，J Med Chem.，46(21)：4533-42(2003)和Daugan等，J Med Chem.，9；46(21)：4525-32(2003)所述的化合物；咪唑衍生物，如6,130,333、6,566,360、6,362,178、6,582,351、US20050070541和US20040067945所述的化合物；和6,825,197、6,943,166、5,981,527、6,576,644、5,859,009、6,943,253、6,864,253、5,869,516、5,488,055、6,140,329、5,859,006、6,143,777、WO96/16644、WO01/19802、WO96/26940、Dunn，Org.Proc.Res.Dev.，9：88-97(2005)和Bi等，Bioorg Med Chem Lett.，11(18)：2461-4(2001)所述的化合物。

在一些实施方式中，PDE5抑制剂是扎普司特；MY-5445；迪普莱达莫；长春西丁；FR229934；1-甲基-3-异丁基-8-(甲基氨基)黄嘌呤；呋喃洛西林(furazlocillin)；Sch-51866；E4021；GF-196960；IC-351；T-1032；昔多芬；塔达拉芬；伐地那非；DMPPO；RX-RA-69；KT-734；SKF-96231；ER-21355；BF/GP-385；NM-702；PLX650；PLX134；PLX369；PLX788；或维司力农。

在一些实施方式中，PDE5抑制剂为昔多芬或5,346,901、5,250,534或6,469,012所述的相关化合物；塔达拉芬或5,859,006、6,140,329、6,821,975或6,943,166所述的相关化合物；或者伐地那非或6,362,178所述的相关化合物。

本文所述方法所用的PDE6抑制剂的例子包括迪普莱达莫和扎普司特。

本文所述方法所用的PDE9抑制剂的例子包括SCH-51866；IBMX；和BAY73-6691。

在一些实施方式中，PDE抑制剂抑制了双特异性PDE。本文所述方法所用的双特异性PDE抑制剂的例子包括本文所述的cAMP-特异性和cGMP-特异性PDE抑制剂；MMPX；KS-505a；W-7；吩噻嗪；Bay 60-7550和Boess等，Neuropharmacology，47(7)：1081-92(2004)所述的相关化合物；UK-235,187和EP 579496所述的相关化合物；和6,930,114、4,861,891、US20020132754、US20040138249、US20040249148、US20040106631、WO 951997和Maw等，Bioorg Med Chem Lett.2003 Apr 17；13(8)：1425-8所述的相关化合物。

PDE1抑制剂的例子包括IBMX；长春西丁；MMPX；KS-505a；SCH-51866；W-7；PLX650；PLX371；PLX788；吩噻嗪；和4,861,891所述的化合物。

PDE2抑制剂的例子包括EHNA；PLX650；PLX369；PLX788；PLX939；Bay 60-7550和Boess等，Neuropharmacology，47(7)：1081-92(2004)所述的相关化合物；和US20020132754所述的化合物。

PDE10抑制剂的例子包括昔多芬；SCH-51866；罂粟碱；扎普司特；迪普莱达莫；E4021；长春西丁；EHNA；米力农；咯利普兰；PLX107；和6,930,114、US20040138249、US20040249148所述的化合物。

PDE11抑制剂的例子包括IC-351和WO 9519978所述的相关化合物；E4021和WO 9307124所述的相关化合物；UK-235,187和EP 579496所述的相关化合物；PLX788；扎普司特；迪普莱达莫；以及US20040106631和Maw等，Bioorg Med Chem Lett.2003年4月17日；13(8)：1425-8所述的相关化合物。

在一些实施方式中，PDE抑制剂是5,091,431、5,081,242、5,066,653、5,010,086、4,971,972、4,963,561、4,943,573、4,906,628、4,861,891、4,775,674、4,766,118、4,761,416、4,739,056、4,721,784、4,701,459、4,670,434、4,663,320、4,642,345、4,593,029、4,564,619、4,490,371、4,489,078、4,404,380、4,370,328、4,366,156、4,298,734、4,289,772、RE30,511、4,188,391、4,123,534、4,107,309、4,107,307、4,096,257、4,093,617、4,051,236或4,036,840所述的化合物。

本文所述的PDE药物包括该药物的药学上可接受的盐、衍生物、前药、代谢物、立体异构体或其它变体。例如，在一些实施方式中，PDE抑制剂是罗氟司特N-氧化物，它是罗氟司特在人体内的主要代谢产物，已证明它在体内效能提高。在一些实施方式中，化学修饰PDE抑制剂，以降低副作用、毒性、溶解度和/或其它特征。例如，在一些实施方式中，使PDE抑制剂苄基化，以降低致吐作用，如纳入本文作参考的6,555,572所述。本领域熟知制备和给予各种化合物的盐、衍生物、前药和代谢产物的方法。

含有手性中心的本文所述化合物包括该化合物的所有可能的立体异构体，包括含有两种对映异构体的外消旋混合物的组合物，以及单独含有各对映异构体，基本不含其它对映异构体的组合物。因此，例如，本文考虑的是包含基本不含R对映异构体的S对映异构体，或者基本不含S对映异构体的R对映异构体的组合物。如果标示化合物包含一个以上手性中心，本发明的范围也包括含有不同比例非对映异构体的混合物的组合物，以及含有一种或多种非对映异构体但基本不含另外一种或多种非对映异构体的组合物。″基本不含″指该组合物中较少对映异构体或非对映异构体的含量小于25％、15％、10％、8％、5％、3％，或小于1％。本领域了解合成、分离、制备和给予各种立体异构体的方法。

在一些实施方式中，相对于较少立体异构体含量较高的组合物，含有一种或多种立体异构体而基本不含另外一种或多种其它立体异构体的组合物能提高亲和力、效能、选择性和/或疗效。例如，在一些实施方式中，PDE药物是咯利普兰的(-)-对映异构体，由于对PDE(如PDE4)的亲和力较高和/或立体特异性代谢，并且(+)-对映异构体的清除率高于(-)-对映异构体，所以(-)-对映异构体的药理学效能高于(+)-对映异构体。在一些实施方式中，PDE药物是能提高亲和力、效能、选择性和/或疗效的已知PDE抑制剂的变体。

在一些实施方式中，本文所述方法所用的PDE药物对数种PDE同工酶的活性相似。非选择性抑制剂的例子包括(例如)茶碱、可可碱、迪普莱达莫、IBMX、己酮可可碱、异丁司特和罂粟碱。

在其它实施方式中，PDE药物可能具有″同工酶选择性″活性。例如，在各种实施方式中，PDE药物对一种或多种PDE家族有活性，对一种或多种其它PDE家族基本无活性。在一些实施方式中，PDE药物对CNS中有活性的一种或多种PDE家族有同工酶选择性活性，所述PDE家族包括但不限于：PDE1、PDE2、PDE3、PDE4(如PDE4A、PDE4B、PDE4D)、PDE5、PDE7、PDE8(如PDE8B)、PDE9、PDE10和/或PDE11。在其它实施方式中，PDE药物在PDE家族内具有同工酶选择性。例如，与PDE4A、PDE4B和PDE4C相比，PDE4抑制剂西洛司特对PDE4D的选择性高出约10倍。

在其它实施方式中，PDE抑制剂对脑的神经发生区，如齿状回、脑室下区和/或嗅球中存在的一种或多种PDE有同工酶选择性活性。例如，PDE抑制剂对脑室下区、海马区和嗅球，以及整个脑中表达的PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE2A和/或PDE5A有活性。在脑中高水平表达的其它同工酶包括但不限于：PDE4A、PDE4B、PDE4D、PDE9A和PDE10A。

在一些实施方式中，在某些条件下PDE抑制剂具有″靶点选择″活性，其中PDE抑制剂对非PDE分子靶点基本无活性，例如(i)CNS受体，包括但不限于：谷氨酸受体、GABA受体、阿片类受体(如μ、δ和κ阿片类受体)、毒蕈碱性受体(如m1-m5受体)、组胺能受体、苯环利定受体、多巴胺受体、α和β-肾上腺素受体、σ受体(1型和2型)以及5HT-1和5-HT-2受体；(ii)激酶，包括但不限于：促分裂原活化蛋白激酶、PKA、PKB、PKC、CK-2、c-Met、JAK、SYK、KDR、FLT-3、c-Kit、Aurora激酶、CDK激酶(如CDK4/细胞周期蛋白D、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK1/细胞周期蛋白B)和TAK-1；(iii)离子通道(如钙、氯、钾等)和/或(iv)酶，包括但不限于：腺嘌呤或鸟嘌呤环化酶、HDAC等。在其它实施方式中，本文所述方法所用的PDE药物相对于其它受体基本无活性，所述其他受体的非限制性例子如毒蕈碱性受体、烟碱受体、多巴胺受体和阿片类受体。

在一些实施方式中，PDE抑制剂具有同工酶和靶点选择性。在其它实施方式中，通过给予PDE抑制剂实现同工酶和/或靶点选择性，其给药剂量和方式能使PDE抑制剂在靶器官和组织中的浓度能有效治疗一种或多种PDE同工酶，而对其它PDE同工酶和/或靶点的疗效欠佳。有利的是，相对于非选择性调节剂，PDE抑制剂的同工酶和/或靶点选择性导致功效提高、副作用较少、有效剂量较低、给药频率较低和其它需要的属性。

在一些实施方式中，PDE抑制剂具有双选择性，对两种PDE同工酶的活性大大高于其它PDE同工酶。例如，在一些实施方式中，PDE抑制剂是PDE4/PDE7双抑制剂，如US20030104974所述的化合物；PDE3/PDE4双抑制剂，如扎达维林、托拉芬群、苯芬群、曲喹辛、Org-30029、L-686398、SDZ-ISQ-844、Org-20241、EMD-54622或5,521,187或6,306,869所述的化合物；或PDE1/PDE4双抑制剂，如KF19514(5-苯基-3-(3-吡啶基)甲基-3H-咪唑[4，5-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮)。

在一些实施方式中，本文所述的联合用药或方法所用的PDE抑制剂是咖啡因或其它服用的化合物，例如维生素如叶酸。在一些实施方式中，在含有PDE药物的制剂中给予咖啡因或叶酸。在其它实施方式中，咖啡因或叶酸与PDE药物同时给药。在其它实施方式中，咖啡因的给药配方、剂量或浓度可高于或低于含咖啡因饮料如咖啡、茶或软饮料。相似地，叶酸的给药配方、剂量或浓度可高于或低于含有叶酸的营养补充剂。在其它实施方式中，通过非口服方式给予咖啡因或叶酸，这些方式包括但不限于：胃肠道外(如静脉内、皮内、皮下、吸入)、透皮(局部)、跨粘膜、直肠或鼻内(包括但不限于：吸入气雾悬浮剂，以将组合物递送至鼻粘膜、气管和支气管)给药。本发明包括明确排除咖啡因、叶酸或另外一种或多种与PDE药物联用的所述药物的实施方式。

在其它实施方式中，咖啡因是分离形式，如与用于本文所述的联合用药或方法之前通常与咖啡因同时存在的一种或多种分子或大分子分离开。在其它实施方式中，咖啡因与通常与咖啡因一起发现的一种或多种分子或大分子完全或部分分离。与咖啡因一起发现的分子或大分子的示范性例子包括植物或植物部分，动物或动物部分，以及食品或饮料产品。

在一些实施方式中，PDE药物是用结构活性关系和本领域知识鉴定的新型PDE抑制剂，参见例如Keller等，Chem Pharm Bull(东京)2001年8月；49(8)：1009-17；Jin等，J Biol Chem 267：18929-18939(1992)，Pillai等，Proc Natl AcadSci USA 90：11970-11974(1993)，Atienza等，J.Biol.Chem.，274：4839-4847(1997)，Xu等，Science(华盛顿特区)288：1822-1825(2000)，Boyle等，Bioorg Med Chem Lett.，15(9)：2365-9(2005)；Lee等，FEBS Lett.，530(1-3)：53-8(2002)；Maw等，Bioorg Med Chem Lett.2003 Apr 17；13(8)：1425-8；和Richter等，Cell Signal.，13(3)：159-67(2001)，将各自的内容全文纳入本文作参考。

在其它实施方式中，PDE药物是抑制目标PDE表达的分子或组合物，如特异性杂交对应于目标PDE的基因的细胞mRNA和/或基因组DNA的反义核苷酸(如siRNA)(以便抑制其转录和/或翻译)，或者特异性切割目标PDE的mRNA的核酶。反义核苷酸和核酶可直接递送至细胞，或通过在细胞中转录时产生所述核苷酸的表达载体间接递送。设计和给予反义寡核苷酸和核酶的方法是本领域熟知的，参见例如Mautino等，Hum Gene Ther 13：1027-37(2002)和Pachori等，Hypertension 39：969-75(2002)，纳入本文作参考。针对PDE的反义组合物的例子包括(如)US20030045490和WO 00/40714所述的抗PDE4组合物以及5,885,834所述的抗PDE1和抗PDE4组合物，将所有这些文献纳入本文作参考。在一些实施方式中，通过联合给予至少一种PDE抑制剂和至少一种PDE转录/翻译抑制剂实现神经发生调节。

将本文所述PDE药物任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予动物或人类对象，以导致神经发生。因此，可采用联合用药治疗本发明的疾病、失调或病症。

本文公开了在体内和体外评估神经发生的特性和/或程度，以检测神经发生特性和/或程度的改变、以鉴定神经发生调节剂、以分离和培养神经干细胞、以制备用于移植或其它目的的神经干细胞的方法，参见例如，美国临时申请号60/697,905和美国公开号2005/0009742和2005/0009847、20050032702、2005/0031538、2005/0004046、2004/0254152、2004/0229291和2004/0185429，将所有这些文献全文纳入本文作参考。

可采用本文所述和本领域技术人员已知的常规方法评估相对于神经发生的强度和目标选择性，从而容易地选择PDE药物或联用的其它药物。然后，可采用公认的标准药物技术评估这些药物的毒性(如果有)、药代动力学特性(如吸收、代谢、分布和降解/清除)。本发明实施方式包括采用有效、有选择性，并且在治疗剂量下毒性水平可接受或无显著毒性作用的药物。可根据口服给药后药物的生物利用度进行其它选择。

制剂和剂量

在本发明的一些实施方式中，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物是含有至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物的形式。本文所用术语″药学上可接受的赋形剂″包括适合药学应用的本领域已知的任何赋形剂。本领域已知合适的药物赋形剂和制剂，参见例如，Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)(第19版)(Genarro编辑(1995)麦克出版公司(MackPublishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.))。优选地，根据任选与一种或多种其它神经发生剂联用时PDE药物需要的给药方式选择药物运载体。药学上可接受的运载体可以包括(例如)崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润肤剂、湿润剂、增稠剂、硅酮、调味剂和水。

可将任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物与赋形剂混合，以可服用片剂、含服片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片或药学领域已知的任何其它形式给药。药物组合物也可配制成缓释形式。本领域知道缓释组合物、肠溶衣等。或者，该组合物可以是速释制剂。

联用的PDE药物，或者与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物的用量可以是能通过(例如)激活或诱导细胞分化，增强或敏化神经细胞群的神经发生的量。可以在任何合适的神经发生试验中联合测定增强或敏化神经发生的程度，这类试验包括但不限于：本文所述的神经元分化试验。在一些实施方式中，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物的用量基于联用的一种药物的最高用量，该用量在体外不产生可检测的神经增殖，但引起神经发生，或者联用时在体外促进神经发生的效能产生可检测的改变。

所述方法中，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的本文所述PDE药物的有效量是如本文所述使用时，与不采用联合用药时相比，足以刺激或提高待治疗对象的神经发生的用量。单用或联用的PDE药物的有效量可能因多种因素而改变，这些因素包括但不限于：活性化合物的活性、对象的生理特征、待治疗疾病的特性以及给药的途径和/或方法。本文中和引用的参考文献中提供了基于CNS疾病和病症的动物模型的某些化合物的普通剂量范围。本领域已知各种转换因子、公式和测定相当于动物剂量的人剂量的方法，参见(例如)，Freireich等，Cancer Chemother Repts 50(4)：219(1966)，Monro等，ToxicologyPathology，23：187-98(1995)，Boxenbaum和Dilea，J.Clin.Pharmacol.35：957-966(1995)和Voisin等，Reg.Toxicol.Pharmacol.，12(2)：107-116(1990)，将它们纳入本文作参考。

所述方法一般包括任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物，剂量范围为约0.001ng/kg/天-200mg/kg/天。其它非限制性剂量包括约0.001-0.01ng/kg/天、约0.01-0.1ng/kg/天、约0.1-1ng/kg/天、约1-10ng/kg/天、约10-100ng/kg/天、约100ng/kg/天-1μg/kg/天、约1-2μg/kg/天、约2μg/kg/天-0.02mg/kg/天、约0.02-0.2mg/kg/天、约0.2-2mg/kg/天、约2-20mg/kg/天、或者约20-200mg/kg/天。然而，本领域技术人员应理解，在实践中用于治疗特定病症的任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物的准确剂量将取决于各种因素。因此，本文提供的剂量指南并不仅限于实际剂量范围，而是向技术人员提供选择用于凭经验确定患者个体剂量的指南。有利的是，本文所述方法能够治疗一种或多种病症，同时降低副作用、剂量水平、给药频率、治疗持续时间、安全性、耐受性和/或其它因素。因此，本领域技术人员知道PDE药物调节PDE活性的合适剂量时，本发明包括采用已知剂量的约75％、约50％、约33％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约2.5％、约1％、约0.5％、约0.25％、约0.2％、约0.1％、约0.05％、约0.025％、约0.02％、约0.01％或更低。

在一些实施方式中，有效的神经发生调节量是采用特定给药方式时，使靶组织内的药物浓度等于或高于PDE药物活性的IC₅₀的用量。在一些实施方式中，以使得峰浓度约为IC₅₀浓度的1、1.5、2、2.5、5、10、20或更多倍的方式和剂量给予PDE药物。本领域已知各种PDE药物的IC₅₀值和生物利用度数据，参见(例如)本文引用的参考文献。

在其它实施方式中，有效的神经发生调节量是包含ED₅₀(50％对象中的药理学有效剂量)且毒性很小或无毒性的循环浓度范围内的剂量。

在一些实施方式中，有效的神经发生调节量是采用具体给药方式时，使靶组织中的峰浓度等于或高于调节神经发生的IC₅₀或EC₅₀浓度的用量。在各种实施方式中，以使得峰浓度约为调节神经发生的IC₅₀或EC₅₀浓度的1、1.5、2、2.5、5、10、20或更多倍的方式和剂量给予PDE药物。在一些实施方式中，调节神经发生的IC₅₀或EC₅₀浓度显著低于PDE药物活性的IC₅₀浓度，相对于已知治疗，能够以较低剂量水平、给药频率和/或治疗持续时间调节神经发生，有利地治疗病症。可采用Barlow等于2005年7月8日提交的美国临时申请号60/697,905(纳入本文作参考)所述的方法或本领域已知的其它方法测定调节神经发生的IC₅₀和EC₅₀值。

在一些实施方式中，调节神经发生的IC₅₀或EC₅₀浓度显著低于PDE药物活性对非PDE靶点，如其它激酶、受体或信号转导分子的IC₅₀或EC₅₀浓度。PDE药物对各种激酶和其它分子的IC₅₀和EC₅₀值是本领域已知的，不难通过已建立方法测定。

在其它实施方式中，体内使用PDE药物的用量可以是对象的最大耐受剂量的约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约18％、约16％、约14％、约12％、约10％、约8％、约6％、约4％、约2％或约1％或更低，包括当一种或多种其它神经发生剂与PDE药物联用时。不难确定已经在临床使用或测试(例如在人体内)的各种PDE药物的体内用量。

或者，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物的用量可以是根据体外可检测的神经发生(如上所述)选择的能有效改善治疗对象的用量。在一些实施方式中，例如，在已知PDE药物的情况下，该用量是最大程度降低将该药物给予对象时观察到的临床副作用的用量。根据对象的可接受副作用，体内药物用量可以是最大耐受剂量的约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约18％、约16％、约14％、约12％、约10％、约8％、约6％、约4％、约2％或约1％或更少。不难测定各种PDE药物或本文所述联合用药的其它药物以及已经在临床使用或测试(例如在人体内)的各种药物的用量。

在其它实施方式中，与本发明PDE药物联用的其它神经发生敏化剂的用量是与PDE药物联用时，在体外，包括在动物(或非人动物)的与神经发生有关的行为模型中不产生可检测神经发生，但仍产生神经发生，或者在体外实验中促进神经发生的效能发生可检测改变的最高用量。实施方式包括使神经发生水平为体外试验中获得最高水平神经发生的用量下观察到的神经发生水平的约1％、约2％、约4％、约6％、约8％、约10％、约12％、约14％、约16％、约18％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％或更高的用量。

本文所述任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物用量可以是有效产生神经发生，任选降低或最大程度降低了星形细胞发生量的任何用量。在一些实施方式中，该用量可以是产生所需或最低水平的可检测神经发生或有益效果需要的最低量。当然，单独或如本文所述联合给予的PDE药物可以是药物组合物形式。

在一些实施方式中，任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物的有效神经发生调节量是采用特定给药方式时，使靶组织内的药物浓度等于或高于靶分子或生理过程的活性的IC₅₀或EC₅₀的PDE药物(或者联合用药中的各药物)用量。在一些情况下，以使得峰浓度为PDE药物(或联合用药中的各药物)IC₅₀或EC₅₀浓度的约1、约1.5、约2、约2.5、约5、约10、约20或更多倍的方式和剂量，任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物。本文所述PDE药物和其它药物的IC₅₀和EC₅₀值和生物利用度数据是本领域已知的，参见例如，本文引用的参考文献，不难采用已建立的方法测定。此外，本领域已知测定血浆和CNS胞外液体中游离化合物浓度，以及药代动力学特性的方法，参见例如，de Lange等，AAPS Journal，7(3)：532-543(2005)。在一些实施方式中，任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物(联用或单独的药物一起使用)，其给药频率为至少约每天一次，或约每天两次，或约每天三次或更多次，持续时间为至少约3天、约5天、约7天、约10天、约14天、或约21天、或约4周、或约2个月、或约4个月、或约6个月、或约8个月、或约10个月、或约1年、或约2年、或约4年、或约6年或更长时间。

在其它实施方式中，有效的神经发生调节量是在器官、组织、细胞和/或感兴趣其它区域中PDE药物(或联合给药的各药物)的浓度包含ED₅₀(50％对象中的药理学有效剂量)且毒性很小或无毒性的剂量。可采用Barlow等于2005年7月8日提交的美国临时申请号60/697,905(纳入本文作参考)所述的方法或本领域已知的其它方法测定调节神经发生的IC₅₀和EC₅₀值。在一些实施方式中，调节神经发生的IC₅₀或EC₅₀浓度显著低于PDE药物和/或其它药物对非靶分子和/或生理过程的活性的IC₅₀或EC₅₀浓度。

在本文所述的一些方法中，与现有治疗相比，与一种或多种其它神经发生剂联合使用PDE药物可有效治疗，而副作用显著较少和/或程度较轻。在一些实施方式中，采用PDE药物与一种或多种其它神经发生剂联合治疗能够以在单独给药时或与其它治疗相比疗效较差的剂量给药。在其它实施方式中，与较大用量时相比，联合给药中各药物的用量导致的副作用可能较少和/或程度较轻。因此，神经发生剂的联合作用将提供所需的神经发生活性，而总体来看副作用较少和/或程度较轻。可能在数量上和/或程度上降低的副作用的非限制性例子包括但不限于：出汗、腹泻、脸红、高血压、心动过缓、支气管收缩、膀胱收缩、恶心、呕吐、帕金森病和死亡风险提高。在其它实施方式中，本文所述方法能够治疗某些病症，由于(例如)剂量限制性副作用、毒性和/或其它因素，通过已知方法用相同或相似化合物治疗这些病症无效。

在一些实施方式中，本发明包括联合使用PDE药物和第二种药物，其中用一种或两种药物治疗高血压，例如在一种或两种药物具有降压效果的情况下。本发明包括含有能降低这类降压效果的剂量的联合用药的组合物或制剂。这类剂量的非限制性例子包括低于在动物对象或人类患者中治疗高血压的剂量，或低于在动物对象或人类患者中足以治疗高血压的剂量。在一些情况下，一种或两种药物的剂量可以是用于治疗高血压的剂量或足以治疗高血压的剂量的约1/30至1/2。在其它情况下，一种或两种药物的剂量可以小于约1/30的量。

在其它实施方式中，一种或两种药物的剂量是在血压正常的对象或患者中产生可接受低血压水平的剂量。该剂量可以是不足以在高血压对象或患者中产生可检测或可测定的高血压降低的剂量。

给药途径

如上所述，本发明方法包括使细胞接触PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，或者将这类药物或联合用药给予对象，以导致神经发生。这类实施方式包括与一种或多种其它神经发生剂联合使用一种PDE药物，如异丁司特或MN-166，或者迪普莱达莫(潘生丁)；PDE1抑制剂，如长春西丁；PDE3抑制剂，如依诺昔酮、米力农、匹莫苯、氟司喹南、左西孟旦、维司力农、奥普力农、氨力农、因那尼农、阿那格雷、西洛他唑或伊马唑旦；PDE4抑制剂，如西洛司特、罗氟司特、咯利普兰、MEM 1414、MEM 1971、NDC 616、GK 07294A、256066、GW 842470、ONO 6126、PLX369、HT-0712、IPL 455903、IC 485或NVP-ABE171；或PDE5抑制剂，如拉瓦迪、西里斯(塔达拉芬)、乐福坦(伐地那非)、DA-8159、达泊西汀、阿瓦纳氟(TA-1790)、SCH-466132或ABT-670。在其它实施方式中，两种或多种上述药物与一种或多种其它神经发生剂联合使用。

在一些实施方式中，本文所述的治疗方法包括以下步骤：以足以治疗该治疗所靶向病症的时间和浓度将PDE药物任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予哺乳动物。本发明方法可应用于患有、或可能发生与神经变性、神经损伤和/或神经脱髓鞘有关的疾病的个体。

根据所需的临床结果，通过适合产生所需效果的任何方式给予公开的药物或药物组合物。本领域已知各种递送方法，可采用这些方法将药物递送给对象或感兴趣组织内的NSC或祖细胞。递送方法将取决于以下因素，如感兴趣组织、化合物特性(如其稳定性和跨过血脑屏障的能力)和实验或治疗持续时间等等。例如，可将等渗小型泵植入神经发生区，如侧脑室中。或者，可通过直接注射到脑或脊柱的脑脊液中，或注入眼中给予该化合物。也可将该化合物给予外周(如通过静脉内或皮下注射，或口服递送)，随后跨过血脑屏障。

在一些实施方式中，通过使它们接触侧脑室脑室下区(SVZ)和/或海马齿状回的方式给予所述药物或药物组合物。任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物递送或靶向神经发生区，如齿状回或脑室下区，相对于已知的给予相同或相似化合物的方法，能够提高功效和降低副作用。给药途径的例子包括胃肠道外，如静脉内、皮内、皮下、口服(如吸入)、透皮(局部)、跨粘膜和直肠给药。鼻内给药通常包括但不限于，吸入将该组合物递送至鼻粘膜、气管和支气管的气溶胶悬液。

在其它实施方式中，给予任选与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物，以便通过或绕过血脑屏障。本领域已知使因子通过血脑屏障的方法，包括最大程度缩小因子的大小、提供促进通过的疏水因子、和偶联于具有显著的跨血脑屏障通透性的运载体分子。在某些情况下，可通过手术方法植入偶联于泵装置的导管，给予药物或药物组合。也可以植入或体外安置泵装置。任选与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物可以是以间歇性脉冲给药或连续输注给药。本领域已知注射到脑的非连续区域的装置。在某些实施方式中，通过(如)注射将药物组合局部给予脑室、黑质、纹状体、蓝斑(locus ceruleous)、Meynert基底核、脚桥核、大脑皮层和/或脊髓。本领域已知递送治疗剂，包括治疗CNS和PNS的疾病和病症的治疗剂的方法、组合物和装置。

在一些实施方式中，修饰联合给予的PDE药物和/或其它药物，以促进跨过肠道上皮。例如，在一些实施方式中，PDE药物或其它药物是跨肠上皮主动运输并且在全身循环和/或CNS中代谢成活性药物的前药。

在其它实施方式中，联用的PDE药物和/或其它药物偶联于靶定结构域，形成嵌合治疗剂，其中靶定结构域能促进通过血脑屏障(如上所述)和/或结合CNS中的一种或多种分子靶点。在一些实施方式中，靶定结构域能结合在感兴趣的组织、器官和/或细胞上、或其附近区别表达或展示的靶点。在一些情况下，该靶点优选分布在脑的神经发生区，如齿状回和/或SVZ中。例如，在一些实施方式中，联用的PDE药物和/或其它药物偶联或复合于脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)，它容易跨血脑屏障运输并进入CNS细胞内。

代表性病症

本发明包括治疗抑郁和其它神经性疾病和病症的方法。在一些实施方式中，该方法可包括联合使用PDE药物和报道为抗抑郁药的一种或多种药物。因此，该方法可包括用PDE药物和一种或多种报道的本领域技术人员已知的抗抑郁药治疗。这类药物的非限制性例子包括SSRI(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)，如氟西汀(百忧解

参见例如，美国专利4,314,081和4,194,009)、西酞普兰(西罗萨(Celexa)；参见例如美国专利4,136,193)、依他普仑(来萨普(Lexapro)；参见例如美国专利4,136,193)、氟伏沙明(参见例如美国专利4,085,225)或马来酸氟伏沙明(CAS RN：61718-82-9)和兰释

帕罗西汀(帕西罗(Paxil)参见例如美国专利3,912,743和4,007,196)或舍曲林(佐洛夫特(Zoloft)参见例如美国专利4,536,518)，或阿拉丙酯；化合物奈法唑酮(司罗淙(Serozone)参见例如美国专利4,338,317)。本领域技术人员能认识到，5-羟色胺的作用反映了这些药物的影响。这类药物的其它非限制性例子包括选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)如瑞波西汀(艾罗纳(Edronax)

)、阿托西汀(斯特拉(Strattera)

)、米那普仑(参见例如美国专利4,478,836)、西布曲明或其伯胺代谢物(BTS54505)、阿莫沙平或马普替林；选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)如文拉法辛(郁复伸(Effexor)；参见例如美国专利4,761,501)和其报道的代谢物地法拉辛(desvenlafaxine)或度洛西汀(昔巴塔(Cymbalta)；参见例如美国专利4,956,388)；5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺″三重摄取抑制剂″，如

DOV 102,677(参见Popik等，″Pharmacological Profile of the″Triple″Monoamine Neurotransmitter Uptake Inhibitor，DOV 102,677(“三重”单胺神经递质摄取抑制剂DOV 102,677的药理学概况)″Cell Mol Neurobiol.2006年4月2日5；印刷前电子出版)，

DOV 216,303(参见Beer等，″DOV 216,303，a″triple″reuptake inhibitor：safety，tolerability and pharmacokinetic profile″(DOV216,303，“三重”再摄取抑制剂：安全性、耐受性和药代动力学概况)J Clin Pharmacol.2004 44(12)：1360-7)，

DOV 21,947(盐酸(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环-(3.1.0)己烷)，参见Skolnick等，″Antidepressant-like actions of DOV 21,947：a″triple″reuptakeinhibitor.″(DOV 21,947的抗抑郁样作用：“三重”再摄取抑制剂)Eur JPharmacol.2003 461(2-3)：99-104)，

NS-2330或泰索芬辛(tesofensine)(CAS RN 402856-42-2)，或NS 2359(CASRN 843660-54-8)；

和药物如二氢表雄甾酮(DHEA)和硫酸DHEA(DHEAS)、CP-122,721(CASRN 145742-28-5)。

这类药物的其它非限制性例子包括三环化合物如氯米帕明、度硫平或二苯噻庚英、洛非帕明(参见例如4,172,074)、曲米帕明、普罗替林、阿米替林、地昔帕明(参见例如美国专利3,454,554)、多塞平、丙米嗪或去甲替林；精神兴奋药如右旋安非他明和哌甲酯；MAO抑制剂如司立吉林(Emsam

)；安帕金如科特克斯制药公司(Cortex Pharmaceuticals)的CX516(或Ampalex，CAS RN：154235-83-3)、CX546(或1-(1，4-苯并二噁烷-6-基羰基)哌啶)和CX614(CAS RN191744-13-5)；V1b拮抗剂如SSR149415((2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷羧酰胺)、[1-(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)，2-O-乙基酪氨酸，4-缬氨酸]精氨酸加压素(d(CH2)5[Tyr(Et2)]VAVP(WK 1-1)，

9-去甘氨酸[1-(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)，2-O-乙基酪氨酸，4-缬氨酸]精氨酸加压素去Gly9d(CH2)5[Tyr(Et2)]-VAVP(WK 3-6)，或9-去甘氨酸[1-(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)，2-D-(O-乙基)酪氨酸，4-缬氨酸]精氨酸加压素去Gly9d(CH2)5[D-Tyr(Et2)]VAVP(AO 3-21)；促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)R拮抗剂如CP-154,526(Schulz等，″CP-154,526：促肾上腺皮质激素释放因子受体的有效和选择性的非肽拮抗剂″，Proc Natl Acad Sci USA.199693(19)：10477-82所述的结构)，NBI 30775(也称为R 121919或2，5-二甲基-3-(6-二甲基-4-甲基吡啶-3-基)-7-二丙基氨基吡唑[1，5-a]嘧啶)、紧张素(astressin)(CAS RN170809-51-5)，或其可光敏化类似物，如Bonk等，″Novel high-affinityphotoactivatable antagonists of corticotropin-releasing factor(CRF)(促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的新型高亲和力可光敏化拮抗剂)Eur.J.Biochem.267：3017-3024(2000)所述，或AAG561(来自诺华制药公司(Novartis))；黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂如3，5-二甲氧基-N-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺或(R)-3，5-二甲氧基-N-(1-(萘-2-基甲基)-吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(参见Kim等″Identification of substituted 4-aminopiperidines and 3-aminopyrrolidines as potentMCH-R1 antagonists for treatment of obesity.″(将取代的4-氨基哌啶和3-氨基吡咯烷鉴定为有效治疗肥胖的MCH-R1拮抗剂)Bioorg Med Chem Lett.2006年7月29日；[均为印刷前电子出版])，或美国专利7,045,636或公开的美国专利申请US2005/0171098所述的任何MCH拮抗剂。

这类药物的其它非限制性例子包括四环化合物如米氮平(参见例如美国专利4,062,848；参见CAS RN 61337-67-5；也称为瑞美隆，或CAS RN 85650-52-8)，米安色林(参见例如美国专利3,534,041)或司普替林。

这类药物的其它非限制性例子包括阿戈美拉汀(CAS RN 138112-76-2)、吲哚洛尔(CAS RN 13523-86-9)、安塔拉明(antalarmin)(CAS RN 157284-96-3)、米非司酮(CAS RN 84371-65-3)、奈米非替(nemifitide)(CAS RN 173240-15-8)或二-三氟醋酸奈米非替(CAS RN 204992-09-6)、YKP-IOA或R228060(CAS RN561069-23-6)、曲唑酮(CAS RN 19794-93-5)、丁氨苯丙酮(CAS RN 34841-39-9或34911-55-2)或盐酸丁氨苯丙酮(或Wellbutrin，CAS RN 31677-93-7)和其报道的代谢物拉达法辛(radafaxine)(CAS RN 192374-14-4)、NS2359(CAS RN843660-54-8)、Org 34517(CAS RN 189035-07-2)、Org 34850(CAS RN162607-84-3)、维拉佐酮(CAS RN 163521-12-8)、CP-122,721(CAS RN145742-28-5)、吉哌隆(CAS RN 83928-76-1)、SR58611(参见Mizuno等，″Thestimulation of beta(3)-adrenoceptor causes phosphorylation of extracellularsignal-regulated kinases 1 and 2 through a G(s)-but not G(i)-dependent pathway in3T3-L1 adipocytes″(刺激β(3)-肾上腺素受体通过3T3-L1脂肪细胞中的G(s)而非G(i)-依赖性途径使得胞外信号调节的激酶1和2磷酸化)Eur J Pharmacol.2000 404(1-2)：63-8)、沙瑞度坦或SR 48968(CAS RN 142001-63-6)、PRX-00023(N-{3-[4-(4-环己基甲磺酰基氨基丁基)哌嗪-1-基]苯基}乙酰胺，参见Becker等，″An integrated in silico 3D model-driven discovery of a novel，potentand selective amidosulfonamide 5-HT1A agonist(PRX-00023)for the treatment ofanxiety and depression.(通过计算机集成3D模型发现了用于治疗焦虑和抑郁的有效和选择性的新型氨基磺酰胺5-HT1A激动剂(PRX-00023))″J Med Chem.2006 49(11)：3116-35)、维司特顿(Vestipitant)(或GW597599、CAS RN334476-46-9)、OPC-14523或VPI-013(参见Bermack等，″Effects of the potentialantidepressant OPC-14523[1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3，4-dihydro-2-quinolinone monomethanesulfonate]a combined sigmaand 5-HT1A ligand：modulation of neuronal activity in the dorsal raphenucleus.″(一种联用的σ和5-HT1A配体潜在抗抑郁剂OPC-14523[1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2-喹啉酮单甲基磺酸酯]的作用：调节背部中缝核中的神经元活性)J Pharmacol Exp Ther.2004310(2)：578-83)、卡索顿(Casopitant)或GW679769(CAS RN 852393-14-7)、艾萨孙南(Elzasonan)或CP-448,187(CAS RN 361343-19-3)、GW823296(参见公开的美国专利申请US2005/0119248)、德路司明(Delucemine)或NPS 1506(CAS RN 186495-49-8)或者奥西普隆(CAS RN 96604-21-6)。

这类药物的其他非限制性例子包括科特克斯制药公司的CX717、法科制药公司(Fabre-Kramer Pharmaceuticals，Inc.)的TGBA01AD(5-羟色胺再摄取抑制剂、5-HT2激动剂、5-HT1A激动剂和5-HT1D激动剂)、奥各农公司(Organon)的ORG 4420(NaSSA(去甲肾上腺素能/特异性血清素能抗抑郁剂)、辉瑞制药公司(Pfizer)的CP-316,311(CRF1拮抗剂)、布-麦氏公司(Bristol-Myers Squibb)的BMS-562086(CRF1拮抗剂)、神经内分泌/葛兰素史克公司(Neurocrine/GlaxoSmithKline)的GW876008(CRF1拮抗剂)、欧诺制药有限公司(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)的ONO-2333Ms(CRF1拮抗剂)、杨森公司(Janssen，强生公司，Johnson & Johnson)的JNJ-19567470或TS-041(CRF1拮抗剂)以及圣诺非-艾文公司(Sanofi-Aventis)的Taisho、SSR 125543或SSR 126374(CRF1拮抗剂)、Lu AA21004和Lu AA24530(均来自H.仑背公司(H.Lundbeck AJS))，赛普科公司(Sepracor Inc.)的SEP-225289、Neuro3d公司的ND7001(PDE2抑制剂)、圣诺非-艾文公司的SSR 411298或SSR 101010(脂肪酸酰胺水解酶或FAAH的抑制剂)、葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的163090(混合的5-羟色胺受体抑制剂)、圣诺非-艾文公司的SSR 241586(NK2和NK3受体拮抗剂)、圣诺非-艾文公司的SAR 102279(NK2受体拮抗剂)、SK制药公司(强生)的YKP581、罗氏公司(Roche)的R1576(GPCR调节剂)或者Neuro3d公司的ND1251(PDE4抑制剂)。

在其它实施方式中，所述方法可包括联合使用PDE药物与据报道是抗精神病药的一种或多种药物。作为联用药物成员的报道的抗精神病药的非限制性例子包括奥氮平、喹硫平(斯洛克(Seroquel))、氯氮平(CAS RN 5786-21-0)或其代谢物ACP-104(N-去甲基氯氮平或去甲氯氮平、CAS RN 6104-71-8)、利血平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮、舍吲哚、曲唑酮、帕潘立酮(CAS RN 144598-75-4)、米非司酮(CAS RN 84371-65-3)、拜非普司(bifeprunox)或DU-127090(CAS RN350992-10-8)、阿森纳平(asenapine)或ORG 5222(CAS RN 65576-45-6)、伊潘立酮(CAS RN 133454-47-4)、奥卡哌酮(CAS RN 129029-23-8)、SLV 308(CAS RN269718-83-4)、利卡西平或GP 47779(CAS RN 29331-92-8)、Org 34517(CAS RN189035-07-2)、ORG 34850(CAS RN 162607-84-3)、Org 24448(CAS RN211735-76-1)、芦锡酮(lurasidone)(CAS RN 367514-87-2)、布南色林或龙钠森(lonasen)(CAS RN 132810-10-7)、他奈坦或SB-223412(CAS RN 174636-32-9)、作为内源性胰腺激素的促胰液素(CAS RN 1393-25-5)或人促胰液素(CAS RN108153-74-8)、ABT 089(CAS RN 161417-03-4)、SSR 504734(参见Hashimoto″Glycine Transporter Inhibitor as Therapeutics for Schizophrenia″(用作精神分裂症治疗剂的甘氨酸运输蛋白抑制剂)″Recent Patents on CNS Drug Discovery(《近期关于CNS药物发现的专利》)，20061：43-53中的化合物13)、MEM 3454(参见Mazurov等，″Selective alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands.″(选择性α7烟酸乙酰基胆碱受体配体)Curr Med Chem.200613(13)：1567-84)、磷酸二酯酶10A(PDE10A)抑制剂如罂粟碱(CAS RN 58-74-2)或盐酸罂粟碱(CAS RN61-25-6)、帕潘立酮(CAS RN 144598-75-4)、三氟培拉嗪(CAS RN 117-89-5)或盐酸三氟培拉嗪(CAS RN 440-17-5)。

这类药物的其它非限制性例子包括三氟培拉嗪、氟奋乃静、氯丙嗪、奋乃静、硫利达嗪、氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、匹莫齐特或替沃噻吨、SSR 146977(参见Emonds-Alt等，″Biochemical and pharmacological activities ofSSR 146977，a new potent nonpeptide tachykinin NK3 receptor antagonist″(新型强效非肽速激肽NK3受体拮抗剂SSR 146977的生化和药理学活性)Can J PhysiolPharmacol.2002 80(5)：482-8)、SSR181507(单盐酸(3-外)-8-苯甲酰-N-[[(2s)7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-1-基]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲胺)或SLV313(1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-4-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-哌嗪)。

这类药物的其它非限制性例子包括仑背公司的Lu-35-138(D4/5-HT拮抗剂)、圣诺非-艾文公司的AVE 1625(CB1拮抗剂)、索尔韦公司(Solvay)的SLV310,313(5-HT2A拮抗剂)、圣诺非-艾文公司的SSR181507(D2/5-HT2拮抗剂)、葛兰素史克公司的GW07034(5-HT6拮抗剂)或GW773812(D2，5-HT拮抗剂)、SK制药公司的YKP 1538、圣诺非-艾文公司的SSR 125047(σ受体拮抗剂)、记忆制药公司(Memory Pharmaceuticals)的MEM1003(L-型钙通道调节剂)、强生公司的JNJ-17305600(GLYT1抑制剂)、锡帝司公司(Xytis)的XY2401(甘氨酸位点特异性NMDA调节剂)、辉瑞公司的PNU 170413、福雷斯特公司的RGH-188(D2，D3拮抗剂)、SSR 180711(α7烟酸乙酰基胆碱受体部分激动剂)或SSR 103800(GLYT1(1型甘氨酸转运蛋白)抑制剂)或圣诺非-艾文公司的SSR241586(NK3拮抗剂)。

在其它公开的实施方式中，报道的抗精神病药可以是用于治疗精神分裂症的药物。作为与PDE药物联用药物的成员的报道的抗精神分裂症药物的非限制性例子包括盐酸吗茚酮(MOBAN

)和TC-1827(参见Bohme等，″In vitro andin vivo characterization of TC-1827，a novel brain α4β2 nicotinic receptor agonistwith pro-cognitive activity″(一种具有促认知活性的新型脑α4p2烟酸受体激动剂TC-1827的体外和体内鉴定)，Drug Development Research 200462(1)：26-40)。

在一些实施方式中，所述方法可包括联合使用PDE药物与据报道能治疗体重增加、代谢综合征或肥胖、和/或诱导体重降低或防止体重增加的一种或多种药物。报道药物的非限制性例子包括市售或临床可用的各种减肥药。在一些实施方式中，报道的药物是奥利司他(CAS RN 96829-58-2)、西布曲明(CAS RN106650-56-0)或盐酸西布曲明(CAS RN 84485-00-7)、芬特明(phetermine)(CASRN 122-09-8)或盐酸芬特明(CAS RN 1197-21-3)、二乙胺苯丙酮或安非拉酮(CAS RN 90-84-6)或盐酸二乙胺苯丙酮、苄非他明(CAS RN 156-08-1)或盐酸苄非他明、苯甲曲秦(CAS RN 634-03-7或21784-30-5)或盐酸苯甲曲秦(CAS RN17140-98-6)或酒石酸苯甲曲秦、利莫那班(CAS RN 168273-06-1)、盐酸丁氨苯丙酮(CAS RN：31677-93-7)、托吡酯(CAS RN 97240-79-4)、唑尼沙胺(CAS RN68291-97-4)或APD-356(CAS RN 846589-98-8)。

在其它非限制性实施方式中，该药物可以是芬氟拉明或伯尼明(Pondimin)(CAS RN 458-24-2)、右旋芬氟拉明或雷德科司(Redux)(CAS RN 3239-44-9)或左旋芬氟拉明(CAS RN 37577-24-5)；或它们的组合或与苯丁胺联用。非限制性例子包括芬氟拉明与苯丁胺(或″fen-phen″)联用以及右旋芬氟拉明和苯丁胺(或″dexfen-phen″)联用。

该联合治疗可以是上述药物之一与本文所述的PDE药物联用，以改善对象或患者的病症。联合治疗的非限制性例子包括使用较低剂量的上述其它药物或其联合用药，能降低该药物或联合用药单独使用时的副作用。例如，可以给予降低或有限剂量的抗抑郁药如氟西汀或帕罗西汀或舍曲林，也任选以降低的给药频率与PDE药物联合给药。

相似地，可给予降低或有限剂量的芬氟拉明与苯丁胺，或苯丁胺与右旋芬氟拉明的组合，也任选以降低的给药频率与PDE药物联合给药。降低的剂量或频率应能降低或消除联合用药的副作用。

根据与另选药物联用来治疗本文所述病症的正面叙述(上述和下述)，本发明包括明确排除一种或多种另选药物或者一种或多种另选药物类型的实施方式。本领域技术人员应认识到，对整个多种另选药物(或药物类型)的描述必须包含和描述可能的另选药物的亚组，如排除一种或多种另选药物或排除一种或多种类型后剩余的部分。

代表性联合用药

如本文所述，本发明包括联合治疗，其中采用与一种或多种其它神经发生剂联合给予的PDE药物产生神经发生。联合给药时，治疗性化合物可以配制成同时或不同时间依次给予的分离的组合物，或者治疗性化合物可以作为一种组合物给药。本发明方法不受给药顺序的限制。

取而代之，本发明包括在超过约48小时、超过约72小时、超过约96小时、超过约120小时、超过约144小时、超过约7天、超过约9天、超过约11天、超过约14天、超过约21天、超过约28天、超过约35天、超过约42天、超过约49天、超过约56天、超过约63天、超过约70天、超过约77天、超过约12周、超过约16周、超过约20周、或超过约24周或者更长时间的一段时间内用PDE药物和另一种神经发生剂治疗的方法。在一些实施方式中，在给予另一种神经发生剂之前至少约12小时，如至少约24或至少约36小时通过给予PDE药物进行治疗。在本发明的一些实施方式中，给予PDE药物后，还可以只给予其它神经发生剂。在其它实施方式中，还可只给予PDE药物。

在一些情况下，PDE药物与一种或多种其它药物联合治疗导致效能、安全性、治疗指数和/或耐受性提高，和/或副作用(频率、严重程度或其它方面)、给药水平、给药频率和/或治疗时间降低。上文和下文提供了用于本文所述联合用药的化合物的例子。本领域已知和/或参考文献中提供了与化合物有关的结构、合成方法、安全性概况、生物学活性数据、测定生物学活性的方法、药物制剂和给药方法，将所有这些文献全文纳入本文作参考。与PDE药物联合给药的化合物剂量可以是(例如)在人体内建立的药理学剂量范围内的剂量，或者是建立的人体剂量的一部分，如70％、50％、30％、10％的剂量，或小于建立的人体剂量。

在一些实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的阿片类或非阿片类(其作用不依赖阿片类受体)药物。在一些实施方式中，神经发生剂是报道能拮抗一种或多种阿片类受体的药物或是至少一种阿片类受体的逆向激动剂。阿片类受体拮抗剂或逆向激动剂可以是阿片类受体亚型的特异性或选择性(或者非特异性或非选择性)药物。因此，拮抗剂可以是非特异性或非选择性药物，以使其拮抗称为OP₁、OP₂和OP₃(也分别称为delta或δ、kappa或κ和mu或μ)的三种已知阿片类受体亚型的一种以上。因此，在实践中，拮抗任何两种或所有三种亚型的阿片类或者对任何两种或所有三种亚型有特异性或选择性的逆向激动剂，可用作神经发生剂。或者，拮抗剂或逆向激动剂可以对三种亚型之一(如κ亚型)有特异性或选择性。

报道的阿片类拮抗剂的非限制性例子包括纳屈吲哚、纳洛酮、纳络烯(naloxene)、纳曲酮、JDTic(注册号785835-79-2；也称为3-异喹啉羧酰胺、1，2，3，4-四氢-7-羟基-N-[(1S)-1-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]-二氢氯化物、(3R)-(9CI))、去甲-双托非胺(nor-binaltorphimine)和丁丙诺啡。在一些实施方式中，可采用报道的选择性κ阿片类受体拮抗剂化合物，如US 20020132828、美国专利6,559,159和/或WO 2002/053533所述。将所有这三篇文献全文纳入本文作参考，就好像在本文中完整列出的那样。这类报道拮抗剂的其它非限制性例子是美国专利6,900,228所述的化合物(全文纳入本文作参考)、阿罗定(arodyn)(Ac[Phe(1，2，3)，Arg(4)，d-Ala(8)]Dyn A-(1-11)NH(2)，如Bennett等(2002)J.Med.Chem.45：5617-5619所述)和阿罗定的活性类似物(如Bennett等(2005)J Pept Res.65(3)：322-32所述)爱维莫潘(alvimopan)。

在一些实施方式中，根据对一种或多种其它阿片类受体亚型的活性的程度和/或特性，本文所述方法所用的神经发生剂在某些条件下对一种或多种阿片类受体亚型具有″选择性″活性(例如在拮抗剂或逆向激动剂的情况下)。例如，在一些实施方式中，神经发生剂对一种或多种亚型具有拮抗作用，对其它亚型的作用弱得多或基本无作用。例如，本文所述方法所用的其它神经发生剂可用作一种或多种阿片类受体亚型的激动剂，并可用作另外一种或多种阿片类受体亚型的拮抗剂。在一些实施方式中，神经发生剂对κ阿片类受体有活性，而对δ和μ受体亚型中的一种或两种的活性则大大降低。在其它实施方式中，神经发生剂对两种阿片类受体亚型，如κ和δ亚型有活性。作为非限制性例子，药物纳洛酮和纳曲酮对一种以上阿片类受体亚型有非选择性拮抗活性。在某些实施方式中，一种或多种阿片类拮抗剂的选择性活性导致效能提高、副作用较少、有效剂量较低、给药频率较低或其它所需属性。

阿片类受体拮抗剂是能够抑制一种或多种阿片类受体或受体亚型的特征性反应的药物。作为非限制性例子，拮抗剂可竞争性或非竞争性结合阿片类受体、受体的激动剂或部分激动剂(或其它配体)和/或下游信号转导分子，以抑制受体功能。

也可采用能够阻断或抑制阿片类受体的组成性活性的逆向激动剂。逆向激动剂可竞争型或非竞争性结合阿片类受体和/或下游信号转导分子，以抑制受体功能。用于所述方法的逆向激动剂的非限制性例子包括ICI-174864(N，N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu)、RTI-5989-1、RTI-5989-23和RTI-5989-25(参见Zaki等，J.Pharmacol.Exp.Therap.298(3)：1015-1020，2001)。

本发明其它实施方式包括PDE药物与其它药物如乙酰基胆碱或报道的雄激素受体调节剂联用。非限制性例子包括雄激素受体激动剂脱氢表雄甾酮(DHEA)和硫酸DHEA(DHEAS)。

或者，与PDE药物联用的神经发生剂可以是酶抑制剂，如报道的HMGCoA还原酶抑制剂。这类抑制剂的非限制性例子包括阿托伐他汀(CAS RN134523-00-5)、薛利伐史达丁(cerivastatin)(CAS RN 145599-86-6)、克伐他汀(CASRN 120551-59-9)、氟伐他汀(CAS RN 93957-54-1)和氟伐他汀钠(CAS RN93957-55-2)、辛伐他汀(CAS RN 79902-63-9)、洛伐他汀(CAS RN 75330-75-5)、普伐他汀(CAS RN 81093-37-0)或普伐他汀钠、罗伐他汀(CAS RN 287714-41-4)和辛伐他汀(CAS RN 79902-63-9)。也可以联合使用含有一种或多种这类抑制剂的制剂。非限制性例子包括含有洛伐他汀的制剂，如埃维科(Advicor)(缓释，含烟酸制剂)或阿尔特克(Altocor)(缓释制剂)；和含有辛伐他汀的制剂如维妥力(Vytorin)(辛伐他汀和依泽替米贝联用)。

在其它非限制性实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的Rho激酶抑制剂。这类抑制剂的非限制性例子包括法舒地尔(CAS RN103745-39-7)；盐酸法舒地尔(CAS RN 105628-07-7)；法舒地尔的代谢物，它是羟基法舒地尔(参见Shimokawa等，″Rho-kinase-mediated pathway inducesenhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary arteryspasm.″(Rho激酶介导的通路在猪冠状动脉痉挛模型中诱导增强肌球蛋白轻链的磷酸化)Cardiovasc Res.199943：1029-1039)、Y 27632(CAS RN 138381-45-0)；其法舒地尔类似物如(S)-六氢-1-(4-乙烯基异喹啉-5-磺酰基)-2-甲基-1H-1，4-二氮杂、(S)-六氢-4-甘氨酰-2-甲基-1-(4-甲基异喹啉-5-磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

或(S)-(+)-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉)磺酰基]-高哌嗪(也称为H-1152P；参见Sasaki  等，″The novel and specific Rho-kinase inhibitor(S)-(+)-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinoline)sulfonyl]-homopiperazine as aprobing molecule for Rho-kinase-involved pathway.″(用作Rho-激酶相关途径的探针分子的新型和特异性的Rho激酶抑制剂(S)-(+)-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉)磺酰基]-高哌嗪)，Pharmacol Ther.2002 93(2-3)：225-32)；或如美国专利6,906,061所述的取代的异喹啉磺酰胺化合物。

而且，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的GSK-3抑制剂或调节剂。在一些非限制性实施方式中，报道的GSK3-β调节剂是保罗酮(paullone)如阿尔保罗酮(alsterpaullone)、肯保罗酮(kenpaullone)(9-溴-7，12-二氢吲哚[3，2-d][1]苯并氮杂

-6(5H)-酮)、格温保罗酮(gwennpaullone)(参见Knockaert等，″Intracellular Targets of Paullones，Identification following affinity purificationon immobilized inhibitor.″(保罗酮的胞内靶点，在固定的抑制剂上亲和纯化后进行鉴定)J Biol Chem.2002 277(28)：25493-501)、氮杂肯保罗酮(参见Kunick等″1-Azakenpaullone is a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta.″(1-氮杂肯保罗酮是糖原合酶激酶-3β的选择性抑制剂)Bioorg Med Chem Lett.2004 14(2)：413-6)，或美国公开号20030181439；国际公开号WO 01/60374；Leost等，Eur.J.Biochem.267：5983-5994(2000)；Kunick等，J Med Chem.；47(1)：22-36(2004)；或Shultz等，J.Med.Chem.42：2909-2919(1999)所述的化合物；抗惊厥药，如锂或其衍生物(如美国专利1,873,732、3,814,812和4,301,176所述的化合物)；丙戊酸或其衍生物(如2-丙基戊酸纳，或Werstuck等，Bioorg MedChem Lett.，14(22)：5465-7(2004)所述的化合物)；拉莫三嗪；SL/76002(普罗加比(Progabide))，加巴喷丁；噻加宾；或氨己烯酸；马来酰亚胺或相关化合物，如Ro 31-8220、SB-216763、SB-410111、SB-495052或SB-415286，或以下文献所述的化合物，参见例如美国专利6,719,520；美国公开号20040010031；国际公开号WO-2004072062；WO-03082859；WO-03104222；WO-03103663，WO-03095452，WO-2005000836；WO 0021927；WO-03076398；WO-00021927；WO-00038675；或WO-03076442；或Coghlan等，Chemistry和Biology 7：793(2000)；吡啶或嘧啶衍生物，或相关化合物(如5-碘杀结核菌素、GI 179186X、GW 784752X和GW 784775X和以下文献所述的化合物，参见例如美国专利6489344；6417185；和6153618；美国公开号20050171094；和20030130289；欧洲专利EP-01454908、EP-01454910、EP-01295884、EP-01295885和EP-01460076；EP-01454900；国际公开号WO 01/70683；WO 01/70729；WO01/70728；WO 01/70727；WO 01/70726；WO 01/70725；WO-00218385；WO-00218386；WO-03072579；WO-03072580；WO-03027115；WO-03027116；WO-2004078760；WO-2005037800，WO-2004026881，WO-03076437，WO-03029223；WO-2004098607；WO-2005026155；WO-2005026159；WO-2005025567；WO-03070730；WO-03070729；WO-2005019218；WO-2005019219；WO-2004013140；WO-2004080977；WO-2004026229，WO-2004022561；WO-03080616；WO-03080609；WO-03051847；WO-2004009602；WO-2004009596；WO-2004009597；WO-03045949；WO-03068773；WO-03080617；WO 99/65897；WO 00/18758；WO0307073；WO-00220495；WO-2004043953，WO-2004056368，WO-2005012298，WO-2005012262，WO-2005042525，WO-2005005438，WO-2004009562，WO-03037877；WO-03037869；WO-03037891；WO-05012307；WO-05012304和WO 98/16528；和Massillon等，Biochem J 299：123-8(1994))；吡嗪衍生物，如阿罗辛(Aloisine)A(7-正丁基-6-(4-羟基苯基)[5H]吡咯并[2，3-b]吡嗪)或以下文献描述的化合物：国际公开号WO-00144206；WO0144246；或WO-2005035532；噻二唑或噻唑，如TDZD-8(苄基-2-甲基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮)；OTDZT(4-联苄基-5-氧代噻唑烷-3-三酮)；或相关化合物，参见例如美国专利6645990或6762179；美国公开号20010039275；国际公开号WO 01/56567、WO-03011843、WO-03004478或WO-03089419；或Mettey，Y.等，J.Med.Chem.46，222(2003)；TWS119或相关化合物，如Ding等，Proc Natl Acad Sci USA.，100(13)：7632-7(2003)所述的化合物；吲哚衍生物，如国际公开号WO-03053330、WO-03053444、WO-03055877、WO-03055492、WO-03082853或WO-2005027823所述的化合物；吡嗪或吡唑衍生物，如美国专利6727251、6696452、6664247、666073、6656939、6653301、6653300、6638926、6613776或6610677；或国际公开号WO-2005002552、WO-2005002576或WO-2005012256所述的化合物；美国专利号6719520；6,498,176；6,800,632；或6,872,737；美国公开号20050137201；20050176713；20050004125；20040010031；20030105075；20030008866；20010044436；20040138273；或20040214928；国际公开号WO99/21859；WO-00210158；WO-05051919；WO-00232896；WO-2004046117；WO-2004106343；WO-00210141；WO-00218346；WO 00/21927；WO 01/81345；WO 01/74771；WO 05/028475；WO 01/09106；WO 00/21927；WO01/41768；WO 00/17184；WO 04/037791；WO-04065370；WO 01/37819；WO 01/42224；WO 01/85685；WO 04/072063；WO-2004085439；WO-2005000303；WO-2005000304；或WO 99/47522；或者Naerum，L.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12，1525(2002)所述的化合物；CP-79049、GI 179186X、GW 784752X、GW784775X、AZD-1080、AR-014418、SN-8914、SN-3728、OTDZT、Aloisine A、TWS119、CHIR98023、CHIR99021、CHIR98014、CHIR98023、5-碘杀结核菌素、Ro 31-8220、SB-216763、SB-410111、SB-495052、SB-415286、阿尔保罗酮、肯保罗酮、格温保罗酮、LY294002、渥曼青霉素、昔多芬、CT98014、CT-99025、黄哌力多(flavoperidol)或L803-mts。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的谷氨酸调节剂或代谢型谷氨酸(mGlu)受体调节剂。在一些实施方式中，报道的mGlu受体调节剂是II类调节剂，对一种或多种II类受体(mGlu₂和/或mGlu₃)有活性。实施方式包括II类调节剂是II类激动剂的实施方式。II类激动剂的非限制性例子包括：(i)(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)，它是对I类和II类受体有显著活性的广谱mGlu激动剂；(ii)(-)-2-硫代-4-氨基双环-己烷-4，6-二羧酸(LY389795)，参见Monn等，J.Med.Chem.，42(6)：1027-40(1999)；(iii)美国申请号20040102521和Pellicciari等，J.Med.Chem.39，2259-2269(1996)所述的化合物；和(iv)下述II类-特异性调节剂。

报道的II类拮抗剂的非限制性例子包括：(i)苯基甘氨酸类似物，如(RS)-α-甲基-4-磺酰苯基甘氨酸(MSPG)，(RS)-α-甲基-4-膦酰基苯基甘氨酸(MPPG)和(RS)-α-甲基-4-四唑基苯基甘氨酸(MTPG)，参见Jane等，Neuropharmacology34：851-856(1995)；(ii)LY366457，参见O′Neill等，Neuropharmacol.45(5)：565-74(2003)；(iii)美国申请号20050049243、20050119345和20030157647所述的化合物；和(iv)下述II类特异性调节剂。

在一些非限制性实施方式中，报道的II类调节剂是II类选择性调节剂，在某些条件下它能够调节mGlu₂和/或mGlu₃，而对其它mGlu亚型(I类和III类)基本无活性。II类选择性调节剂的例子包括Monn等，J.Med.Chem.，40，528-537(1997)；Schoepp等，Neuropharmacol.36，1-11(1997)(如1S，2S，5R，6S-2-氨基双环己烷-2，6-二羧酸酯)；和Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)所述的化合物。

报道的II类选择性激动剂的非限制性例子包括(i)(+)-2-氨基双环己烷-2，6-二羧酸(LY354740)，参见Johnson等，Drug Metab.Disposition，30(1)：27-33(2002)和Bond等，NeuroReport 8：1463-1466(1997)，在口服给药后有全身活性(如Grillon等，Psychopharmacol.(Berl)，168：446-454(2003)所述)；(ii)(-)-2-氧-4-氨基双环己烷-4，6-二羧酸(LY379268)，参见Monn等，J.Med.Chem.42：1027-1040(1999)和美国专利号5,688,826。LY379268容易通过血脑屏障，其在体外对人mGlu₂和mGlu₃的EC₅₀值在低纳摩尔范围内(如低于约10nM，或低于约5nM)受体；(iii)(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸酯((2R，4R)-APDC)，参见Monn等，J.Med.Chem.39：2990(1996)和Schoepp等，Neuropharmacology38：1431(1999)；(iv)(1S，3S)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸((1S，3S)-ACPD)，参见Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；(v)(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸((2R，4R)-APDC)，参见Howson和Jane，British Journal of Pharmacology.139，147-155(2003)；(vi)(2S，1′S，2′S)-2-(羧基环丙基)-甘氨酸(L-CCG-I)，参见Brabet等，Neuropharmacology 37：1043-1051(1998)；(vii)(2S，2′R，3′R)-2-(2′，3′-二羧基环丙基)甘氨酸(DCG-IV)，参见Hayashi等，Nature，366，687-690(1993)；(viii)1S，2S，5R，6S-2-氨基双环己烷2，6-二羧酸酯，参见Monn等，J.Med.Chem.40，528(1997)和Schoepp等，Neuropharmacol.36，1(1997)；和(vii)美国申请号20040002478；美国专利号6,204,292，6,333,428，5,750,566和6,498,180；和Bond等，Neuroreport 8：1463-1466(1997)所述的化合物。

本文提供方法中所用的已报道的II类选择性拮抗剂的非限制性例子包括竞争性拮抗剂(2S)-2-氨基-2-(1S，2S-2-羧基环丙-1-基)-3-(呫吨-9-基)丙酸(LY341495)，如Kingston等，Neuropharmacology 37：1-12(1998)和Monn等，J Med Chem 42：1027-1040(1999)所述。LY341495易于通过血脑屏障，其抑制克隆的人mGlu₂和mGlu₃受体的IC₅₀值在低纳莫尔范围内(如，低于约10nM，或低于约5nM)。相对于I类和III类受体，LY341495在低浓度时对II类受体具有高度选择性(如纳摩尔范围)，然而在高浓度时(如约1μM)，LY341495除了抑制mGlu_2/3，对mGlu₇和mGlu₈同样具有拮抗活性。LY341495对KA、AMPA和NMDA iGlu受体基本无抑制活性。

已报道的II类选择性拮抗剂的非限制性例子还包括下列化合物，以化学名和/或在引用参考文献中描述：(i)κ-甲基-L-(羧基环丙基)甘氨酸(CCG)；(ii)(2S，3S，4S)-2-甲基-2-(羧基环丙基)甘氨酸(MCCG)；(iii)(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸(MGS0039)，如Nakazato等，J.Med.Chem.，47(18)：4570-87(2004)所述；(iv)正己基、正庚基、正辛基、5-甲基丁基或6-甲基戊基酯前药MGS0039；(v)MGS0210(3-(3，4-二氯苄氧基)-2-氨基-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸正庚酯)；(vi)(RS)-1-氨基-5-膦酰基茚满-1-羧酸(APICA)，如Ma等，Bioorg.Med.Chem.Lett.7：1195(1997)所述；(vii)(2S)-乙基谷氨酸(EGLU)，如Thomas等，Br.J.Pharmacol.117：70P(1996)所述；(viii)(2S，1′S，2′S，3′R)-2-(2′-羧基-3′-苯基环丙基)甘氨酸(PCCG-IV)；和(ix)如美国专利号6,107,342和美国申请号20040006114所述化合物。APICA抑制mGluR₂和mGluR₃的IC₅₀值约为30μM，在亚mM浓度时对I类或III类受体无明显抑制活性。

在一些非限制性实施方式中，已报道的II类选择性调节剂为亚型选择性调节剂，在对mGlu₃完全无活性的条件下可以调节mGlu₂的活性(mGlu₂-选择性)，反之亦然(mGlu₃-选择性)。亚型选择性调节剂的非限制性例子如美国专利号6,376,532所述的化合物(mGlu₂-选择性激动剂)和美国申请号20040002478所述的化合物(mGlu₃-选择性激动剂)。其他亚型选择性调节剂的非限制性例子包括变构mGlu受体调节剂(mGlu₂和mGlu₃)和NAAG-相关化合物(mGlu₃)，如下所述。

在其它的非限制性实施方式中，已报道的II类调节剂为除了对II类调节剂有活性外，同时对I类和/或III类受体有活性，并且对于一种或多种mGlu受体亚型有选择性的化合物。此类化合物的非限制性例子包括：(i)(2S，3S，4S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)(I类/II类激动剂)，如Nicoletti等，Trends Neurosci.19：267-271(1996)，Nakagawa等，Eur.J.Pharmacol.184，205(1990)，Hayashi等，Br.J.Pharmacol.107，539(1992)和Schoepp等，J.Neurochem.63.，第769-772页(1994)所述；(ii)(S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸(4C3HPG)(II类激动剂/I类竞争性拮抗剂)；(iii)γ-羧基-L-谷氨酸(GLA)(II类拮抗剂/III类部分激动剂/拮抗剂)；(iv)(2S，2′R，3′R)-2-(2，3-二羧基环丙基)甘氨酸(DCG-IV)(II类激动剂/III类拮抗剂)，如Ohfune等，Bioorg.Med.Chem.Lett.3：15(1993)所述；(v)(RS)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)(I类/II类竞争性拮抗剂)，如Eaton等，Eur.J.Pharmacol.244：195(1993)，Collingridge和Watkins，TiPS.15：333(1994)和JoIy等，J.Neurosci.15：3970(1995)所述；和(vi)II/III类调节剂如美国专利号5,916,920、5,688,826、5,945,417、5,958,960、6,143,783、6,268,507、6,284,785所述。

在一些非限制性的实施方式中，已报道的mGlu受体调节剂包含基本不含(R)-MCPG的(S)-MCPG(I类/II类竞争性拮抗剂(RS)-MCPG的活性异构体)。(S)-MCPG，如Sekiyama等，Br.J.Pharmacol.117：1493(1996)和Collingridge和Watkins，TiPS，15：333(1994)所述。

用于本文所公开方法中的已报道的mGlu调节剂的其他非限制性例子还包括如美国专利号6,956,049、6,825,211、5,473,077、5,912,248、6,054,448和5,500,420；美国申请号20040077599、20040147482、20040102521、20030199533和20050234048；和国际公开/申请号WO 97/19049、WO 98/00391和EP0870760所述的化合物。

在一些非限制性的实施方式中，所报道的mGlu受体为N-乙酰基天冬氨酸谷氨酸(NAAG)的前药、代谢物、或其他衍生物。N-乙酰基天冬氨酸谷氨酸(NAAG)是哺乳动物CNS中的肽神经递质，也是mGluR₃受体的高度选择性激动剂，如Wroblewska等，J.Neurochem.69(1)：174-181(1997)所述。在其它实施方式中，mGlu调节剂为调节内源性NAAG水平的化合物，如N-乙酰基化-α-连接-酸性二肽酶(NAALADase)(其催化NAAG水解为N-乙酰基-天冬氨酸和谷氨酸)的抑制剂。NAALADase抑制剂的例子包括2-PMPA(2-(膦酰基甲基)戊二酸)，如Slusher等，Nat Med.5(12)：1396-402(1999)所述；以及J Med Chem.39：619(1996)、美国公开号20040002478和美国专利号6,313,159，6,479,470和6,528,499所述化合物。在一些实施方式中，mGlu调节剂为mGlu₃-选择性拮抗剂，β-NAAG。

已报道的谷氨酸调节剂的其他非限制性例子还包括美金刚胺(memantine)(CAS RN 19982-08-2)、盐酸美金刚胺(CAS RN 41100-52-1)和力鲁唑(riluzole)(CAS RN 1744-22-5)。

在一些非限制性实施方式中，将已报道的II类调节剂与另外一种或多种已报道的具有抑制I类和/或III类mGlu受体活性的化合物进行联合用药。例如，在一些情况下，所述方法包括调节至少一种I类受体和至少一种II类mGlu受体活性(如利用本文所述化合物)。用于调节I类受体活性的化合物的例子包括I类-选择性激动剂如(i)反式-吖丁啶-2，4，-二羧酸(tADA)，如Kozikowski等，J.Med.Chem.，36：2706(1993)和Manahan-Vaughan等，Neuroscience 72：999(1996)所述；(ii)(RS)-3，5-二羟基苯基甘氨酸(DHPG)，如Ito等，NeuroReport3：1013(1992)所述；或包含基本不含(R)-DHPG的(S)-DHPG的组合物，如Baker等，Bioorg.Med.Chem.Lett.5：223(1995)所述；(iii)(RS)-3-羟基苯基甘氨酸，如Birse等，Neuroscience 52：481(1993)所述；或包含基本不含(R)-3-羟基苯基甘氨酸的(S)-3-羟基苯基甘氨酸的组合物，如Hayashi等，J.Neurosci.，14：3370(1994)所述；以及(iv)(S)-高使君子氨酸，如Porter等，Br.J.Pharmacol.，106：509(1992)所述。

已报道的I类调节剂的非限制性例子还包括(i)I类激动剂，如(RS)-3，5-二羟基苯基甘氨酸，如Brabet等，Neuropharmacology，34，895-903，1995所述；和如美国专利号6,399,641和6,589,978和美国公开号20030212066所述的化合物；(ii)I类拮抗剂，如(S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸；7-(羟基亚氨基)环丙基-β-色烯-1α-羧酸乙酯；(RS)-1-氨基茚满-1，5-二羧酸(AIDA)；2-甲基-6(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)；2-甲基-6-(2-苯基乙烯基)吡啶(SIB-1893)；6-甲基-2-(苯基偶氮)-3-羟基吡啶(SIB-1757)；(Sα-氨基-4-羧基-2-甲基苯乙酸；以及如美国专利号6,586,422、5,783,575、5,843,988、5,536,721、6,429,207、5,696,148和6,218,385和美国专利号20030109504、20030013715、20050154027、20050004130、20050209273、20050197361和20040082592所述化合物；(iii)mGlu₅-选择性激动剂，如(RS)-2-氯-5-羟基苯基甘氨酸(CHPG)；和(iv)mGlu₅-选择性拮抗剂，如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)；和如美国专利号6,660,753；和美国公开号20030195139、20040229917、20050153986、20050085514、20050065340、20050026963、20050020585和20040259917所述化合物。

据报道能调节III类受体的化合物的非限制性例子包括(i)III类选择性激动剂(L)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，如Knopfel等，J.Med Chem.38，1417-1426(1995)所述；和(S)-2-氨基-2-甲基-4-膦酰基丁酸；(ii)III类选择性拮抗剂(RS)-α-环丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸；(RS)-α-甲基丝氨酸-O-磷酸(MSOP)；和美国申请号20030109504所述的化合物；和(iii)(1S，3R，4S)-1-氨基环戊烷-1，2，4-三羧酸(ACPT-I)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的AMPA调节剂。非限制性例子包括CX-516或安帕金(ampalex)(CAS RN 154235-83-3)、Org-24448(CAS RN 211735-76-1)、LY451395(2-丙基磺酰胺，N-[(2R)-2-[4′-[2-[甲磺酰基)氨基]乙基][1，1′-联苯基]-4-基]丙基]-)、LY-450108(参见Jhee等″Multiple-dose plasma pharmacokinetic and safety study of LY450108 andLY451395(AMPA receptor potentiators)and their concentrations in cerebrospinalfluid in healthy human subjects.″(LY450108和LY451395(AMPA受体强化剂)的多剂量血浆药代动力学和安全性研究和它们在健康人类对象的脑脊液中的浓度)J Clin Pharmacol.200646(4)：424-32)和CX717。报道的拮抗剂的其它例子包括伊仑帕奈(CAS RN 206260-33-5)和E-2007。

据报道，联用的AMPA受体拮抗剂的其它非限制性例子包括YM90K(CASRN 154164-30-4)、YM872或佐那普诺(Zonampanel)(CAS RN 210245-80-0)、NBQX(或2，3-二氧-6-硝基-7-氨磺酰苯并(f)喹喔啉；CAS RN 118876-58-7)、PNQX(1，4，7，8，9，10-六氢-9-甲基-6-硝基吡啶并[3，4-f]喹喔啉-2，3-二酮)和ZK200775([1，2，3，4-四氢-7-吗啉基-2，3-二氧-6-(氟代甲基)喹喔啉-1-基]膦酸甲酯)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可能是报道的毒蕈碱性药物。报道的毒蕈碱性药物的非限制性例子包括毒蕈碱性激动剂如米拉美林(CI-979)，或者美国专利4,786,648、5,362,860、5,424,301、5,650,174、4,710,508、5,314,901、5,356,914或5,356,912所述的结构或功能相关性化合物；或者呫诺美林，或者美国专利5,041,455、5,043,345或5,260,314所述的结构或功能相关性化合物。

其它非限制性例子包括毒蕈碱性药物如阿伐美林(LU 25-109)，或美国专利6,297,262、4,866,077、RE36,374、4,925,858，PCT公开号WO 97/17074，或Moltzen等，J Med Chem.1994年11月25日；37(24)：4085-99所述的功能或结构相关性化合物；2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(YM-796)或YM-954，或者美国专利4,940,795、RE34,653、4,996,210、5,041,549、5,403,931或5,412,096，或Wanibuchi等，Eur.J.Pharmacol.，187，479-486(1990)所述的功能或结构相关化合物；西维美林(AF102B)，或者美国专利4,855,290、5,340,821、5,580,880(美国家庭产品公司(American Home Products))或4,981,858(AF102B的光学异构体)所述的功能或结构化合物；沙可美林(SB202026)，或者美国专利5,278,170、RE35,593、6,468,560、5,773,619、5,808,075、5,545,740、5,534,522或6,596,869、美国专利公开号2002/0127271、2003/0129246、2002/0150618、2001/0018074、2003/0157169或2001/0003588，Bromidge等，J Med Chem.19；40(26)：4265-80(1997)，或Harries等，British J.Pharm.124，409-415(1998)所述的功能或结构相关性化合物；他沙利定(WAL2014FU)，或者美国专利5,451,587、5,286,864、5,508,405、5,451,587、5,286,864、5,508,405或5,137,895，或Pharmacol.Toxicol.78，59-68(1996)所述的功能或结构相关性化合物；或者1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基-1，2，5-噻二唑衍生物，如四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚，或者1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基-1，2，5-噻二唑衍生物的功能或结构相关性化合物，如Cao等，″Synthesis and biological characterization of1-methyl-1，2，5，6-tetrahydropyridyl-1，2，5-thiadiazol derivatives as muscarinicagonists for the treatment of neurological disorders.″(用作治疗神经病的毒蕈碱性激动剂的1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶基-1，2，5-噻二唑衍生物的合成和生物鉴定)J.Med.Chem.46(20)：4273-4286，2003)所述。

其它非限制性例子包括贝西吡啶、SR-46559、L-689,660、S-9977-2、AF-102、硫代毛果芸香碱(thiopilocarpine)或氯氮平类似物，如药学上可接受的盐、酯、酰胺或其前药形式，或二芳基[a，d]环庚烯，如其氨基取代形式，或N-去甲基氯氮平(据报道是氯氮平的代谢物)，或者US 2005/0192268或WO 05/63254所述的类似物或相关化合物。

在其它实施方式中，毒蕈碱性药物是m₁受体激动剂，选自55-LH-3B、55-LH-25A、55-LH-30B、55-LH-4-1A、40-LH-67、55-LH-15A、55-LH-16B、55-LH-11C、55-LH-3IA、55-LH-46、55-LH-47、55-LH-4-3A或在功能上或结构上与US 2005/0130961或WO 04/087158所述的一种或多种激动剂有关的化合物。

在其它实施方式中，毒蕈碱性药物是苯并咪唑烷酮衍生物，或美国专利6,951,849、US2003/0100545、WO 04/089942或WO 03/028650所述的功能或结构相关性化合物；螺氮杂环化合物，或功能或结构相关性化合物如1-氧-3，8-二氮杂螺环[4，5]庚-2-酮或美国专利6,911,452或WO 03/057698所述的化合物；或者四氢喹啉类似物，或者US 2003/0176418、US 2005/0209226或WO03/057672所述的功能或结构相关性化合物。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂是报道的HDAC抑制剂。术语″HDAC″指能去除组蛋白N末端赖氨酸残基上ξ-氨基的乙酰基的酶家族中的任何一种。HDAC抑制剂指能够抑制、降低或调节组蛋白脱乙酰酶介导的组蛋白的脱乙酰化的化合物。报道的HDAC抑制剂的非限制性例子包括短链脂肪酸，如丁酸、苯基丁酸(PB)、4-苯基丁酸(4-PBA)、新戊酰氧基甲基丁酸(培负耐(Pivanex)、AN-9)、异戊酸、戊酸、2-丙基戊酸、丙戊酸、丙酸、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸、3-溴丙酸或三丁酸甘油酯；携带羟基酰胺酸基的化合物，如辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C(TSC)、水杨基氧肟酸、奥姆拉汀(oxamflatin)、软木酰双氧肟酸(SBHA)、间羧基-肉桂酸双氧肟酸(CBHA)、焦草酰胺(pyroxamide)(CAS RN 382180-17-8)、双(五亚甲基-N，N-二甲基羧酰胺)丙二酸二乙酯(EMBA)、壬二酰双氧肟酸(ABHA)、壬二酰-1-氧肟酸-9-苯胺(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)卡波酸氧肟酸(6-(3-Chlorophenylureido)carpoic hydroxamic acid)或A-161906；环四肽，如缩酚肽(FK228)、FR225497、特迫素(trapoxin)A、艾皮斯汀(apicidin)、卡拉美辛(chlamydocin)或HC-毒素；苯甲酰胺，如MS-275；得普得辛(depudecin)、磺酰胺苯胺(如二烯丙基硫)、BL1521、姜黄素(二阿魏酰甲烷)、CI-994(N-乙酰基地那林)、斯普他汀(spiruchostatin)A、思科力普坦(Scriptaid)、卡马西平(CBZ)或相关化合物；含有环四肽基团和氧肟酸基团的化合物(这类化合物的例子参见美国专利6,833,384和6,552,065)；包含苯甲酰胺基团和氧肟酸基团的化合物(这类化合物的例子参见Ryu等，Cancer Lett.2005年7月9日(电子出版)，Plumb等，Mol Cancer Ther.，2(8)：721-8(2003)，Ragno等，J Med Chem.，47(6)：1351-9(2004)，Mai等，J Med Chem.，47(5)：1098-109(2004)，Mai等，J Med Chem.，46(4)：512-24(2003)，Mai等，J Med Chem.，45(9)：1778-84(2002)，Massa等，J Med Chem.，44(13)：2069-72(2001)，Mai等，J Med Chem.，48(9)：3344-53(2005)和Mai等，J Med Chem.，46(23)：4826-9(2003))；美国专利6,897,220、6,888,027、5,369,108、6,541,661、6,720,445、6,562,995、6,777,217或6,387,673，或者美国专利公开号20050171347、20050165016、20050159470、20050143385、20050137234、20050137232、20050119250、20050113373、20050107445、20050107384、20050096468、20050085515、20050032831、20050014839、20040266769、20040254220、20040229889、20040198830、20040142953、20040106599、20040092598、20040077726、20040077698、20040053960、20030187027、20020177594、20020161045、20020119996、20020115826、20020103192或20020065282所述的基团；FK228、AN-9、MS-275、CI-994、SAHA、G2M-777、PXD-101、LBH-589、MGCD-0103、MK0683、苯基丁酸钠、CRA-024781和它们的衍生物、盐、代谢物、前药和立体异构体；和抑制一种或多种HDAC的转录和/或翻译的分子。

其它非限制性例子包括HDAC抑制剂，选自ONO-2506或阿卤酸(arundicacid)(CAS RN 185517-21-9)；MGCD0103(参见Gelmon等，″Phase I trials of theoral histone deacetylase(HDAC)inhibitor MGCDO 103 given either daily or 3xweekly for 14 days every 3 weeks in patients(pts)with advanced solid tumors.″(在每三周的14天中，每天给药或每周给药3次，让晚期实体瘤患者口服组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂MGCD0103的I期试验)Journal of Clinical Oncology，2005年ASCO年会学报.23(16S，6月1日增刊)，2005：3147和Kalita等，″Pharmacodynamic effect of MGCD0103，an oral isotype-selective histonedeacetylase(HDAC)inhibitor，on HDAC enzyme inhibition and histone acetylationinduction in Phase I clinical trials in patients(pts)with advanced solid tumors ornon-Hodgkin′s lymphoma(NHL)″(在晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的I期临床试验中，观察口服同种型-选择性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂MGCD0103抑制HDAC酶和诱导组蛋白乙酰化的药效学作用)Journal ofClinical Oncology，2005 ASCO年会学报.23(16S，II部分的第I部分，6月1日增刊)，2005：9631)，报道的苯甲酰胺HDAC抑制剂的苯硫基衍生物，如在华盛顿特区召开的第97届美国癌症研究协会(AACR)年会上题为″EnhancedIsotype-Selectivity and Antiproliferative Activity of Thiophenyl Derivatives ofBenzamideHDAC Inhibitors In Human Cancer Cells″(苯甲酰胺HDAC抑制剂的苯硫基衍生物在人癌细胞中的同种型选择性和抗增殖活性提高)的海报(摘要#4725)所述和如美国专利6,541,661所述的报道HDAC抑制剂；SAHA或伏立诺他(Vorinostat)(CAS RN 149647-78-9)；PXD101或PXD101或PX105684(CASRN 414864-00-9)、CI-994或泰克地那林(Tacedinaline)(CAS RN 112522-64-2)、MS-275(CAS RN 209783-80-2)或WO2005/108367报道的抑制剂。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂是报道的GABA调节剂，它能在受体水平(如直接结合GABA受体)、转录和/或翻译水平(如防止GABA受体基因表达)和/或其它方式(如结合配体或GABA受体的效应物，或调节直接或间接调节GABA受体活性的药物的活性)调节GABA受体活性。本文所述方法所用的GABA-A受体调节剂的非限制性例子包括三唑酞嗪衍生物，如WO 99/25353和WO/98/04560所述的物质；三环吡唑并-哒嗪酮类似物，如WO 99/00391所述的物质；灭酸酯类，如5,637,617所述的物质；三唑-哒嗪衍生物，如WO 99/37649，WO 99/37648和WO 99/37644所述的物质；吡唑并-吡啶衍生物，如WO 99/48892所述的物质；烟酸衍生物，如WO 99/43661和5,723,462所述的物质；蝇蕈醇、硫蝇覃醇和3,242,190所述的化合物；巴氯芬和3,471,548所述的化合物；法克罗芬；奎可拉明(quisqualamine)；ZAPA；扎来普隆；THIP；咪唑-4-乙酸(IMA)；(+)-荷包牡丹碱；加巴亚油酰胺(gabalinoleamide)；异去甲槟榔次碱(isoguvicaine)；3-氨基丙磺酸；哌啶-4-磺酸；4，5，6，7-四氢-[5，4-c]-吡啶-3-醇；SR 95531；RU5315；CGP 55845；CGP 35348；FG 8094；SCH 50911；NG2-73；NGD-96-3；印防己毒和Bowery等，Br.J.Pharmacol.，57；435(1976)所述的其它双环磷酸酯。

GABA-A调节剂的其它非限制性例子包括6,503,925；6,218,547；6,399,604；6,646,124；6,515,140；6,451,809；6,448,259；6,448,246；6,423,711；6,414,147；6,399,604；6,380,209；6,353,109；6,297,256；6,297,252；6,268,496；6,211,365；6,166,203；6,177,569；6,194,427；6,156,898；6,143,760；6,127,395；6,103,903；6,103,731；6,723,735；6,479,506；6,476,030；6,337,331；6,730,676；6,730,681；6,828,322；6,872,720；6,699,859；6,696,444；6,617,326；6,608,062；6,579,875；6,541,484；6,500,828；6,355,798；6,333,336；6,319,924；6,303,605；6,303,597；6,291,460；6,255,305；6,133,255；6,872,731；6,900,215；6,642,229；6,593,325；6,914,060；6,914,063；6,914,065；6,936,608；6,534,505；6,426,343；6,313,125；6,310,203；6,200,975；6,071,909；5,922,724；6,096,887；6,080,873；6,013,799；5,936,095；5,925,770；5,910,590；5,908,932；5,849,927；5,840,888；5,817,813；5,804,686；5,792,766；5,750,702；5,744,603；5,744,602；5,723,462；5,696,260；5,693,801；5,677,309；5,668,283；5,637,725；5,637,724；5,625,063；5,610,299；5,608,079；5,606,059；5,604,235；5,585,490；5,510,480；5,484,944；5,473,073；5,463,054；5,451,585；5,426,186；5,367,077；5,328,912  5,326,868；5,312,822；5,306,819；5,286,860；5,266,698；5,243,049；5,216,159；5,212,310；5,185,446；5,185,446；5,182,290；5,130,430；5,095,015；20050014939；20040171633；20050165048；20050165023；20040259818；和20040192692所述的化合物。

在一些实施方式中，GABA-A调节剂是亚基选择性调节剂。对α1亚基具有特异性的GABA-A调节剂的非限制性例子包括阿吡坦和唑吡坦。对α2和/或α3亚基具有特异性的GABA-A调节剂的非限制性例子包括6,730,681；6,828,322；6,872,720；6,699,859；6,696,444；6,617,326；6,608,062；6,579,875；6,541,484；6,500,828；6,355,798；6,333,336；6,319,924；6,303,605；6,303,597；6,291,460；6,255,305；6,133,255；6,900,215；6,642,229；6,593,325；和6,914,063所述的化合物。对α2、α3和/或α5亚基具有特异性的GABA-A调节剂的非限制性例子包括6,730,676和6,936,608所述的化合物。对α5亚基具有特异性的GABA-A调节剂的非限制性例子包括6,534,505；6,426,343；6,313,125；6,310,203；6,200,975和6,399,604所述的化合物。其它非限制性亚基选择性GABA-A调节剂包括CL218,872和Squires等，Pharmacol.Biochem.Behav.，10：825(1979)所述的相关化合物；和Nielsen等，Nature，286：606(1980)所述的β-咔啉-S-羧酸酯。

在一些实施方式中，GABA-A受体调节剂是报道的变构调节剂。在各种实施方式中，变构调节剂能调节GABA对靶GABA受体的活性的一个或多个方面，如对其它GABA调节剂的强度、最大效果、亲和力和/或反应性。在一些实施方式中，变构调节剂能促进GABA的作用(如正变构调节剂)和/或降低GABA的作用(如逆向激动剂)。苯并二氮杂

GABA-A调节剂的非限制性例子包括阿普唑仑、苯他西泮、溴他西尼、溴西潘、溴替唑仑、卡纳西泮(cannazepam)、氯氮

、氯巴占、氯硝西泮、西诺西泮、氯噻西泮、氯噁唑仑、氯氮平、地洛西泮、地西泮、二苯西平、氯氮

二钾、地伐普隆、艾司唑仑、乙基-洛夫西泮(loflazepat)、依替唑仑、氟地西泮、氟马西尼、氟硝西泮、一盐酸氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、依米西尼(imidazenil)、凯他唑仑、劳拉西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、美达西泮、美他西泮、美索唑仑(mexozolam)、盐酸咪达唑仑、纳班尼西(nabanezil)、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮-塔西泮(tazepam)、奥沙唑仑、匹那西泮、普拉西泮、夸西泮、沙马西尼、舒立克隆、替马西泮、四氢西泮、托非索泮、三唑仑、扎来普隆、佐来西泮(zolezepam)、唑吡坦、佐匹克隆和佐佩龙(zopielon)。

苯并二氮杂

GABA-A调节剂的其它非限制性例子包括Ro15-4513、CL218872、CGS 8216、CGS 9895、PK 9084、U-93631、β-CCM、β-CCB、β-CCP、Ro 19-8022、CGS 20625、NNC 14-0590、Ru 33-203、5-氨基-1-溴尿嘧啶、GYKI-52322、FG 8205、Ro 19-4603、ZG-63、RWJ46771、SX-3228和L-655,078；NNC 14-0578、NNC 14-8198和Wong等，Eur J Pharmacol 209：319-325(1995)所述的其它化合物；Y-23684和Yasumatsu等，Br J Pharmacol 111：1170-1178(1994)所述的其它化合物；以及美国专利4,513,135所述的化合物。

巴比妥酸盐或巴比妥酸衍生物GABA-A调节剂的非限制性例子包括苯巴比妥、戊巴比妥、戊巴比妥、扑米酮、巴比沙隆、二丙基巴比妥酸、那可比妥、海索比妥、甲苯比妥、美索比妥、美索比妥钠、2，4，6(1H，3H，5)-嘧啶三酮(2，4，6(1H，3H，5)-pyrimidintrion)、仲丁比妥和/或硫喷妥钠。

神经甾体GABA-A调节剂的非限制性例子包括阿法沙龙、别四氢脱氧皮质酮、四氢脱氧皮质酮、雌激素、孕酮3-β-羟基雄-5-锡-17-酮-3-硫酸、脱氢表雄甾酮、乙他诺隆、炔雌醇、5-孕烯-3-β-醇-20酮-硫酸盐、5a-孕烷-3α-醇-20-酮(5PG)、别孕甾烷醇酮、孕甾烷醇酮和类固醇衍生物和5,939,545、5,925,630、6,277,838、6,143,736、RE35,517、5,925,630、5,591,733、5,232,917、20050176976、WO96116076、WO98/05337、WO95/21617、WO94/27608、WO93/18053、WO93/05786、WO93/03732、WO91116897、EP01038880和Han等，J.Med.Chem.36，3956-3967(1993)，Anderson等，J Med.Chem.40，1668-1681(1997)，Hogenkamp等，J.Med.Chem.，40，61-72(1997)，Upasani等，J.Med.Chem.40，73-84(1997)，Majewska等，Science 232：1004-1007(1986)，Harrison等，J.Pharmacol.Exp.Ther.241：346-353(1987)，Gee等，Eur.J.Pharmacol.，136：419-423(1987)和Birtran等，Brain Res.，561，157-161(1991)所述的代谢物。

β-咔啉GABA-A调节剂的非限制性例子包括阿贝卡尔、3，4-二氢-β-咔啉、吉多卡尔、1-甲基-1-乙烯基-2，3，4-三氢-β-咔啉-3-羧酸、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉、N-BOC-L-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸、色烃(tryptoline)、松香烃(pinoline)、甲氧基哈梅蓝、四氢-β-咔啉(THBC)、1-甲基-THBC、6-甲氧基-THBC、6-羟基-THBC、6-甲氧基哈梅蓝、去甲哈尔满、3，4-二氢-β-咔啉和Nielsen等、Nature、286：606(1980)所述的化合物。

在一些实施方式中，GABA调节剂调节了GABA-B受体活性。本文所述方法所用的报道的GABA-B受体调节剂的非限制性例子包括CGP36742；CGP-64213；CGP 56999A；CGP 54433A；CGP 36742；SCH 50911；CGP 7930；CGP 13501；巴氯芬和3,471,548所述的化合物；萨洛芬(Saclofen)；法克罗芬；2-羟基萨洛芬；SKF 97541；CGP 35348和Olpe等，Eur.J.Pharmacol.187，27(1990)所述的相关化合物；Hills等，Br.J.Pharmacol，102，第5-6页(1991)所述的膦酸衍生物；4,656,298、5,929,236、EP0463969、EP0356128，Kaupmann等，Nature 368：239(1997)，Karla等，J Med Chem.42(11)：2053-9(1992)，Ansar等，Therapie.54(5)：651-8(1999)和Castelli等，Eur J Pharmacol.446(1-3)：1-5(2002)所述的化合物。

在一些实施方式中，GABA调节剂能调节GABA-C受体活性。本文所述方法所用的报道的GABA-C受体调节剂的非限制性例子包括顺式-氨基巴豆酸(CACA)；1，2，5，6-四氢吡啶-4-基甲基膦酸(TPMPA)和相关化合物，如P4MPA、PPA和SEPI；2-甲基-TACA；(+/-)-TAMP；蝇蕈醇和3,242,190所述化合物；ZAPA；THIP和相关类似物，如氮杂-THIP；普力考辛(pricotroxin)；咪唑-4-乙酸(MA)；和CGP36742。

在一些实施方式中，GABA调节剂能调节谷氨酸脱羧酶(GAD)的活性。

在一些实施方式中，GABA调节剂能调节GABA转氨酶(GTA)。GTA调节剂的非限制性例子包括GABA类似物氨己烯酸和3,960,927所述化合物。

在一些实施方式中，GABA调节剂能调节从胞外区再摄取和/或运输GABA。在其它实施方式中，GABA调节剂能调节GABA转运蛋白GAT-1、GAT-2、GAT-3和/或BGT-1的活性。GABA再摄取和/或运输调节剂的非限制性例子包括哌啶酸和相关衍生物，如CI 966；SKF 89976A；TACA；司替戊醇；噻加宾和5,010,090所述的GAT-1抑制剂；(R)-1-(4，4-二苯基-3-丁烯基)-3-哌啶羧酸和4,383,999所述的相关化合物；(R)-1-[4，4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]-3-哌啶羧酸和Anderson等，J.Med.Chem.36，(1993)1716-1725所述的相关化合物；去甲槟榔次碱和Krogsgaard-Larsen，Molecular and CellularBiochemistry 31.105-121(1980)所述的相关化合物；6,071,932所述的GAT-4抑制剂；以及6,906,177和AH，F.E.等，J.Med.Chem.1985，28，653-660所述的化合物。本领域已知检测GABA再摄取抑制剂的方法，参见例如6,906,177；6,225,115；4,383,999；Ali，F.E.等，J.Med.Chem.1985，28，653-660。

在一些实施方式中，GABA调节剂是苯并二氮杂

氯硝西泮，参见例如，3,121,076和3,116,203；苯并二氮杂

地西泮，参见例如，3,371,085；3,109,843；和3,136,815；短效地西泮衍生物咪达唑仑，参见例如，4,280,957；咪唑并二氮杂

氟马西尼，参见例如，4,316,839；苯并二氮杂劳拉西泮，参见例如，3,296,249；苯并二氮杂L-655708，参见例如，Quirk等，Neuropharmacology1996，35，1331；Sur等，Mol.Pharmacol.1998，54，928；和Sur等，Brain Res.1999，822，265；苯并二氮杂

噻加宾；佐匹克隆，它能结合GABA-A受体上的苯并二氮杂

位点，参见例如，3,862,149和4,220,646；GABA-A增强剂因地普龙(Indiplon)，参见例如，Foster等，J Pharmacol Exp Ther.，311(2)：547-59(2004)，4,521,422和4,900,836；唑吡坦，参见例如，4,794,185和EP50563；扎来普隆，参见例如，4,626,538；阿贝卡尔，参见例如，Stephens等，J Pharmacol Exp Ther.，253(1)：334-43(1990)；GABA-A激动剂异去甲槟榔次碱，参见例如，Chebib等，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.1999，26，937-940；Leinekugel等，J.Physiol.1995，487，319-29；和White等，J Neurochem.1983，40(6)，1701-8；GABA-A激动剂加波沙朵(THIP)，参见例如，4,278,676和Krogsgaard-Larsen，Acta.Chem.Scand.1977，31，584；GABA-A激动剂蝇蕈醇，参见例如，3,242,190和3,397,209；逆向GABA-A激动剂β-CCP，参见例如，Nielsen等，J.Neurochem.36(1)：276-85(1981)；GABA-A增强剂利鲁唑，参见例如，4,370,338和EP 50,551；GABA-B激动剂和GABA-C拮抗剂SKF97541，参见例如，Froestl等，J.Med.Chem.38 3297(1995)；Hoskison等，Neurosci.Lett.2004，365(1)，48-53和Hue等，J.Insect Physiol.1997，43(12)，1125-1131；GABA-B激动剂巴氯芬，参见例如，美国专利3,471,548；GABA-C激动剂顺式-4-氨基巴豆酸(CACA)，参见例如，Ulloor等，J.Neurophysiol.2004，91(4)，1822-31；GABA-A拮抗剂法克罗芬，参见例如，Kerr等，Brain Res.1987，405，150；Karlsson等，Eur.J Pharmacol.1988，148，485；和Hasuo，Gallagher Neurosci.Lett.1988，86，77；GABA-A拮抗剂SR 95531，参见例如，Stell等，J.Neurosci.2002，22(10)，RC223；Wermuth等，J.Med.Chem.30 239(1987)；和Luddens和Korpi，J.Neurosci.15：6957(1995)；GABA-A拮抗剂荷包牡丹碱，参见例如，Groenewoud，J.Chem.Soc.1936，199；Olsen等，Brain Res.102：283(1976)和Haworth等，Nature 1950，165，529；选择性GABA-B拮抗剂CGP 35348，参见例如，Olpe等，Eur.J.Pharmacol.1990，187，27；Hao等，Neurosci.Lett.1994，182，299；和Froestl等，Pharmacol.Rev.Comm.1996，8，127；选择性GABA-B拮抗剂CGP 46381，参见例如，Lingenhoehl，Pharmacol.Comm.1993，3，49；选择性GABA-B拮抗剂CGP 52432，参见例如，Lanza等，Eur.J.Pharmacol.1993，237，191；Froestl等，Pharmacol.Rev.Comm.1996，8，127；Bonanno等，Eur.J.Pharmacol.1998，362，143；和Libri等，Naunvn-Schmied.Arch.Pharmacol.1998，358，168；选择性GABA-B拮抗剂CGP 54626，参见例如，Brugger等，Eur.J.Pharmacol.1993，235，153；Froestl等，Pharmacol.Rev.Comm.1996，8，127；和Kaupmann等，Nature 1998，396，683；选择性GABA-B拮抗剂CGP 55845，它是GABA-受体拮抗剂，如Davies等Neuropharmacology 1993，32，1071；Froestl等，Pharmacol.Rev.Comm.1996，8，127；和Deisz Neuroscience 1999，93，1241所述；选择性GABA-B拮抗剂萨洛芬(Saclofen)，参见例如，Bowery，TiPS，1989，10，401；和Kerr等，Neurosci Lett.1988；92(1)：92-6；GABA-B拮抗剂2-羟基萨洛芬，参见例如，Kerr等，Neurosci.Lett.1988，92，92；和Curtis等，Neurosci.Lett.1988，92，97；GABA-B拮抗剂SCH 50,911，参见例如，Carruthers等，Bioorg Med Chem Lett8：3059-3064(1998)；Bolser等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，274，1393；Hosford等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，274，1399；和Ong等，Eur.J.Pharmacol.1998，362，35；选择性GABA-C拮抗剂TPMPA，参见例如，Schlicker等，Brain Res.Bull.2004，63(2)，91-7；Murata等，Bioorg.Med.Chem.Lett.6：2073(1996)；和Ragozzino等，Mol.Pharmacol.50：1024(1996)；GABA衍生物，如普加巴林[(S)-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸]或加巴喷丁[1-(氨基甲基)环己烷乙酸]。加巴喷丁参见例如，美国专利4,024,175；可溶于脂质的GABA激动剂普罗加胺，在体内代谢成GABA和/或药物活性GABA衍生物。普罗加胺参见例如，美国专利4,094,992和4,361,583；GAT1抑制剂噻加宾参见例如，美国专利5,010,090和Andersen等，J.Med.Chem.1993，36，1716；GABA转氨酶抑制剂丙戊酸(2-丙基戊酸或双丙基乙酸)参见例如，美国专利4,699,927和Carraz等，Therapie.1965，20，419；GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸参见例如，美国专利3,960,927；或者托吡酯参见例如，美国专利4,513,006。

此外，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道为抗癫痫药的神经发生敏化剂。这类药物的非限制性例子包括卡马西平或得理多(CAS RN 298-46-4)、氯硝西泮(CAS RN 1622-61-3)、BPA或3-(对二羟硼基苯基)丙氨酸(CAS RN90580-64-6)、加巴喷丁或纽浪汀(Neurontin)(CAS RN 60142-96-3)、苯妥英(CASRN 57-41-0)、托吡酯、拉莫三嗪或利必通(CAS RN 84057-84-1)、苯巴比妥(CASRN 50-06-6)、奥卡西平(CAS RN 28721-07-5)、扑米酮(CAS KK 125-33-7)、乙琥胺(CAS RN 77-67-8)、左乙拉西坦(CAS RN 102767-28-2)、唑尼沙胺、噻加宾(CAS RN 115103-54-3)、德帕客特(depakote)或双丙戊酸钠(CAS RN76584-70-8)、非尔氨酯(Na-通道和NMDA受体拮抗剂)或普加巴林(CAS RN148553-50-8)。

在其它实施方式中，神经发生敏化剂可以是报道的多巴胺受体的直接或间接调节剂。这类药物的非限制性例子包括间接多巴胺激动剂哌甲酯(CAS RN113-45-1)或盐酸哌甲酯(也称为利他林CAS RN 298-59-9)、安非他明(CAS RN300-62-9)和去氧麻黄碱(CAS RN 537-46-2)，以及直接多巴胺激动剂舒曼尼络(sumanirole)(CAS RN 179386-43-7)、罗匹尼罗(roprinirole)(CAS RN 91374-21-9)和罗替戈汀(CAS RN 99755-59-6)。其它非限制性例子包括7-OH-DPAT、喹吡罗、氟哌啶醇或氯氮平。

其它非限制性例子包括溴麦角环肽(CAS RN 25614-03-3)、阿屈高莱(CASRN 171752-56-0)、普拉克索(CAS RN 104632-26-0)、罗匹尼罗(CAS RN91374-21-9)、阿扑吗啡(CAS RN 58-00-4)或盐酸阿扑吗啡(CAS RN 314-19-2)、麦角乙脲(CAS RN 18016-80-3)、盐酸斯贝钠得(Sibenadet)或瓦赞(Viozan)(CASRN 154189-24-9)、L-DOPA或左旋多巴(CAS RN 59-92-7)、甲左旋多巴(CAS RN7101-51-1)、乙左旋多巴(CAS RN 37178-37-3)、盐酸他利克索(CAS RN36085-73-1)或他利克索(CAS RN 101626-70-4)、诺络醚尔(Nolomirole)(CAS RN90060-42-7)、喹洛雷(CAS RN 97466-90-5)、培高利特(CAS RN 66104-22-1)、非诺多泮(CAS RN 67227-56-9)、卡莫昔罗(CAS RN 98323-83-2)、特麦角脲(CASRN 37686-84-3)、卡麦角林(CAS RN 81409-90-7)、喹高利特(CAS RN 87056-78-8)或盐酸喹高利特(CAS RN 94424-50-7)、舒曼尼络、多卡巴胺(CAS RN74639-40-0)、SLV-308或2(3H)-苯并噁唑酮、7-(4-甲基-1-哌嗪基)-单盐酸盐(CASRN 269718-83-4)、阿立哌唑(CAS RN 129722-12-9)、拜非普司、二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)(CAS RN 608137-33-3)、沙芬酰胺(CAS RN133865-89-1)或艾德洛或苯丙胺(CAS RN 300-62-9)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可能是报道的钠和钙的双通道调节剂。这类药物的非限制性例子包括沙芬酰胺和唑尼沙胺。其它非限制性例子包括恩卡定(enecadin)(CAS RN 259525-01-4)、左司莫地尔(CAS RN116476-16-5)，比沙雷米(CAS RN 89194-77-4)，SL-34.0829(参见美国专利6,897,305)，利法利嗪(CAS RN 119514-66-8)，JTV-519(单盐酸4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮)和地拉普利。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的钙通道拮抗剂如氨氯地平(CAS RN 88150-42-9)或马来酸氨氯地平(CAS RN88150-47-4)、硝苯地平(CAS RN 21829-25-4)、MEM-1003(CAS RN，参见Rose等，″Efficacy of MEM 1003，a novel calcium channel blocker，in delay and traceeyeblink conditioning in older rabbits″(在老年兔中延迟和跟踪眨眼条件反射的新型钙通道阻断剂MEM1003的功效)Neurobiol Aging.2006年4月16日；[印刷前电子版])、伊拉地平(CAS RN 75695-93-1)、非洛地平(CAS RN 72509-76-3；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-，乙基甲基酯)或非洛地平(CAS RN 86189-69-7；3，5-吡啶二羧酸、4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-，乙基甲基酯，(+-)-)、来米地平(CAS RN 125729-29-5或94739-29-4)、氯维地平(CAS RN 166432-28-6或167221-71-8)、维拉帕米(CAS RN 52-53-9)、齐考诺肽(CAS RN 107452-89-1)、马来酸莫那匹尔(CAS RN 132046-06-1)、马尼地平(CAS RN 89226-50-6)、呋尼地平(CAS RN 138661-03-7)、尼群地平(CAS RN39562-70-4)、洛哌丁胺(CAS RN 53179-11-6)、胺碘酮(CAS RN 1951-25-3)、苄普地尔(CAS RN 64706-54-3)、地尔硫(CAS RN 42399-41-7)、尼莫地平(CASRN 66085-59-4)、拉莫三嗪、桂利嗪(CAS RN 298-57-7)、拉西皮定(lacipidine)(CAS RN 103890-78-4)、尼伐地平(CAS RN 75530-68-6)、多他利嗪(CAS RN84625-59-2)、西尼地平(CAS RN 132203-70-4)、奥索地平(CAS RN 90729-41-2)、阿雷地平(CAS RN 86780-90-7)、阿尼帕米(CAS RN 83200-10-6)、伊培沙宗(CASRN 104454-71-9)、盐酸依福地平或NZ 105(CAS RN 111011-53-1)或依福地平(CAS RN 111011-63-3)、替米维林(CAS RN 173324-94-2)、普拉地平(CAS RN99522-79-9)、多普吡地(CAS RN 79700-61-1)、乐卡地平(CAS RN100427-26-7)、特罗地林(CAS RN 15793-40-5)、泛托法隆(CAS RN 114432-13-2)、阿折地平(CAS RN 123524-52-7)、米贝拉地尔(CAS RN 116644-53-2)或二盐酸米贝拉地尔(CAS RN 116666-63-8)、SB-237376(参见Xu等，″Electrophysiologic effects ofSB-237376：a new antiarrhythmic compound with dual potassium and calciumchannel blocking action.″(具有钾和钙的双通道阻断作用的新型抗心律不齐化合物SB-237376的电生理作用)J Cardiovasc Pharmacol.200341(3)：414-21)、BRL-32872(CAS RN 113241-47-7)、S-2150(参见Ishibashi等，″Pharmacodynamicsof S-2150，a simultaneous calcium-blocking and α1-inhibiting antihypertensivedrug，in rats.″(同时阻断钙和抑制α1的降压药S-2150在大鼠中的药效学)JPharm Pharmacol.2000 52(3)：273-80)、尼索地平(CAS RN 63675-72-9)、司莫地尔(CAS RN 116476-13-2)、帕洛地平(CAS RN 96515-73-0)或盐酸帕洛地平(CASRN 96515-74-1)、SL-87.0495(参见美国专利6,897,305)、YM430(4(((S)-2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基)丁基甲基2，6-二甲基-((S)-4-(间硝基苯基))-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯)、巴尼地平(CAS RN 104713-75-9)和AM336或CVID(参见Adams等，″Omega-conotoxin CVID Inhibits a Pharmacologically Distinct Voltage-sensitiveCalcium Channel Associated with Transmitter Release from Preganglionic NerveTerminals″(ω-芋螺毒素CVID能抑制与递质从节前神经终端释放有关的药理学性质上不同的电压敏感型钙通道)，J.Biol.Chem.，278(6)：4057-4062，2003)。另一非限制性例子是NMED-160。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的褪黑激素受体调节剂。这类调节剂的非限制性例子包括褪黑激素受体激动剂褪黑激素、LY-156735(CAS RN 118702-11-7)、阿戈美拉汀(CAS RN 138112-76-2)、6-氯褪黑激素(CAS RN 63762-74-3)、拉美特昂(Ramelteon)(CAS RN196597-26-9)、2-甲基-6，7-二氯褪黑激素(CAS RN 104513-29-3)和ML 23(CASRN 108929-03-9)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可以是报道的黑皮质素受体调节剂。这类药物的非限制性例子包括黑皮质素受体激动剂，选自美兰坦(melanotan)II(CAS RN 121062-08-6)、PT-141或布理美德(Bremelanotide)(CAS RN 189691-06-3)、HP-228(参见Getting等，″The melanocortin peptideHP228 displays protective effects in acute models of inflammation and organdamage″(在炎症和器官损伤的急性模型中黑皮质素肽HP228显示了保护性作用)，Eur J Pharmacol.2006年1月24日)、或来自艾可制药公司A/S(ActionPharma A/S)的AP214。

其它实施方式包括联用PDE药物与报道的血管紧张素II功能调节剂，如血管紧张素II受体。在一些实施方式中，与PDE药物一起使用的神经发生性敏化剂可以是报道的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。这类报道的抑制剂的非限制性例子包括含巯基的药物，如阿拉普利，卡托普利(开博通

)，芬替普利、派佛普利、派法络普利(pivalopril)或佐芬普利；含二羧酸的药物，如依那普利(法索太(Vasotec)

或悦宁定

)或依那普利拉、雷米普利(奥泰(Altace)

或瑞泰

或拉马斯(Ramace)

)、喹那普利(阿库普利(Accupril)

)或盐酸喹那普利、培哚普利(克佛西(Coversyl)

)或培哚普利特丁胺(阿司昂(Aceon)

)、赖诺普利(利索得(Lisodur)

或普利尼福(Prinivil)

或捷赐瑞

)；含膦酸(或含磷酸)药物，如福辛普利(蒙诺

)、福辛普利拉、福辛普利钠(CAS RN 88889-14-9)、贝那普利(洛汀新

)或盐酸贝那普利、咪达普利或盐酸咪达普利、莫昔普利(尤尼伐克(Univasc)

)，或者群多普利(马夫克(Mavik)

)。在其它实施方式中，以口服给药后生物利用度提高、随后转变成活性较高的代谢物的酯形式给予调节剂。

其它实施方式包括报道的天然产生的血管紧张素II调节实体，如卡索基尼(casokinins)和乳糖基尼(lactokinins)(酪蛋白和乳清的降解产物)，可给予这些药物，以便消除消化过程中形成它们的需要。报道的血管紧张素受体拮抗剂的其它非限制性实施方式包括坎地沙坦(阿塔肯(Atacand)

或拉塔肯(Ratacand)

139481-59-7)或坎地沙坦环庚塞；依普罗沙坦(替维汀(Teveten)

)或甲磺酸依普罗沙坦；厄贝沙坦(安博维

或卡维亚(Karvea)或阿伐普洛(Avapro)

)；氯沙坦(科素亚

或海捷亚

)；奥美沙坦(本尼卡(Benicar)

，CAS RN 144689-24-7)或奥美沙坦麦多索米(medoxomil)(CAS RN 144689-63-4)；替米沙坦(米卡迪司(Micardis)

或普利特(Pritor)

)；或缬沙坦(得樊(Diovan)

)。

可以联用的报道的血管紧张素调节剂的其它非限制性例子包括那格列奈或司塔利息(starlix)(CAS RN 105816-04-4)；他索沙坦或其代谢物烯醇他索沙坦；奥马曲拉(CAS RN 167305-00-2)；或者那格列奈和缬沙坦联用、奥默地平(amoldipine)和贝那普利(劳特里(Lotrel)10-40或劳特里(Lotrel)5-40)联用，或者地拉普利和马尼地平(CHF 1521)联用。

此外，与PDE药物一起使用的药物可以是报道的5HT1a受体激动剂(或部分激动剂)如丁螺环酮(布斯帕)。在一些实施方式中，报道的5HT1a受体激动剂是氮杂皮龙(azapirone)，例如但不限于，坦度螺酮、吉哌隆和伊沙匹隆。其它报道的5HT1a受体激动剂的非限制性例子包括氟辛克生(CAS RN 98206-10-1)、盐酸MDL 72832、U-92016A、(+)-UH 301、F 13714、F 13640、6-羟基-丁螺环酮(参见US 2005/0137206)、S-6-羟基-丁螺环酮(参见US 2003/0022899)、R-6-羟基-丁螺环酮(参见US 2003/0009851)、阿达色林、丁螺环酮-糖(参见WO00/12067)或8-羟基-2-二丙基氨基四氢萘(8-OHDPAT)。

报道的5HT1a受体激动剂的非限制性例子包括OPC-14523(1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2[1H]-喹啉酮单甲基磺酸盐)；BMS-181100或BMY 14802(CAS RN 105565-56-8)；氟班色林(CAS RN167933-07-5)；来皮诺坦(repinotan)(CAS RN 144980-29-0)；来索吡琼(CAS RN132449-46-8)；皮罗唑坦(piclozotan)(CAS RN 182415-09-4)；阿立哌唑、Org-13011(1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-4-[4-[2-氧代-1-吡咯烷基]丁基]哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐)；SDZ-MAR-327(参见Christian等，″Positron emission tomographicanalysis of central dopamine D1 receptor binding in normal subj ects treated withthe atypical neuroleptic，SDZ MAR 327.″(用非典型精神安定药SDZ MAR 327治疗的正常对象中中心多巴胺D1受体结合的正电子发射断层分析)，Int J MolMed.1998l(1)：243-7)；MKC-242(盐酸(S)-5-[3-[(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基]丙氧基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯)；维拉佐酮；沙立佐坦(CAS RN 177975-08-5)；罗克吲哚(CAS RN 112192-04-8)或甲磺酸罗克吲哚(CAS RN 119742-13-1)；阿奈螺酮(CAS RN 138298-79-0)；溴麦角脲(CAS RN 83455-48-5)；扎利罗登(CASRN 135354-02-8)；琥珀酸马扎哌汀(CAS RN 134208-18-7)或马扎哌汀(CAS RN134208-17-6)；PRX-00023；F-13640((3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-[[(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]甲基]哌啶-1-基]甲酮，延胡索酸盐)；依他匹隆(CAS RN179756-85-5)；齐拉西酮(CAS RN 146939-27-7)；舒奈吡琼(参见Becker等，″Gprotein-coupled receptor：In silico drug discovery in 3D″(G蛋白偶联受体：3D计算机药物发现)PNAS 2004 101(31)：11304-11309)；乌美螺酮(CAS RN107736-98-1)；SLV-308；拜非诺司(bifeprunox)；和扎螺酮(CAS RN114298-18-9)。

其它非限制性例子包括AP-521(来自朝日科赛公司(AsahiKasei)的部分激动剂)和Du-123015(来自索尔韦公司)。

或者，与PDE药物一起使用的药物可以是报道的5HT4受体激动剂(或部分激动剂)。在一些实施方式中，报道的5HT4受体激动剂或部分激动剂是(例如)取代的苯甲酰胺，非限制性的例子如西沙必利；单用或联用的西沙必利对映异构体((+)西沙必利和(-)西沙必利)；莫沙必利；和伦扎必利。在其它实施方式中，化学实体是苯并呋喃衍生物，如普卢卡必利。其它实施方式包括吲哚，如替加色罗，或苯并咪唑酮。称为5HT4受体激动剂或部分激动剂的其它非限制性化学实体包括扎考必利(CAS RN 90182-92-6)、SC-53116(CAS RN141196-99-8)和其外消旋物SC-49518(CAS RN 146388-57-0)、BIMU1(CAS RN127595-43-1)、TS-951(CAS RN 174486-39-6)或ML10302 CAS RN148868-55-7)。其它非限制性化学实体包括甲氧氯普胺、5-甲氧基色胺、RS67506、2-[1-(4-胡椒基)哌嗪基]苯并噻唑、RS66331、BIMU8、SB 205149(伦扎必利的正丁基季胺类似物)或吲哚卡巴脒(carbazimidamide)，如Buchheit等(″The serotonin 5-HT4 receptor.2.Structure-activity studies of the indolecarbazimidamide class ofagonists.″(5-羟色胺5-HT4受体.2.吲哚卡巴脒类激动剂的结构-活性研究)J Med Chem.(1995)38(13)：2331-8)所述。其它非限制性例子包括去甲西沙必利(CAS RN 102671-04-5)，它是西沙必利的代谢物；柠檬酸莫沙必利；替加色罗的马来酸形式(CAS RN 189188-57-6)；盐酸扎考必利(CAS RN99617-34-2)；美托必利(CAS RN 89613-77-4)；SK-951((+-)-4-氨基-N-(2-(1-氮杂双环(3.3.0)辛酰-5-基)乙基)-5-氯-2，3-二氢-2-甲基苯并(b)呋喃-7-羧酰胺半富马酸)；ATI-7505，来自ARYx治疗公司(ARYx Therapeutics)的西沙必利类似物；SDZ-216-454，以浓度依赖性方式刺激cAMP形成的选择性5HT4受体激动剂(参见Markstein等，″Pharmacological characterisation of 5-HT receptor positivelycoupled to adenylyl cyclase in the rat hippocampus.″(在大鼠海马中与腺苷酰环化酶正向偶联的5-HT受体的药理学鉴定)Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.(1999)359(6)：454-9)；SC-54750，或氨基甲基氮杂金刚烷；Y-36912，或4-氨基-N-[1-[3-(苄基磺酰基)丙基]哌啶-4-基甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，如Sonda等(″Synthesis and pharmacological properties of benzamide derivatives as selectiveserotonin 4 receptor agonists.″(作为选择性5-羟色胺4受体激动剂的苯甲酰胺衍生物的合成和药理学特性)Bioorg Med Chem.(2004)12(10)：2737-47)所述；TKS159，或4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺，如Haga等(″Effect of TKS159，a novel 5-hydroxytryptamine 4 agonist，on gastric contractile activity in conscious dogs.″(在有意识的狗中新型5-羟色胺4激动剂TKS159对胃收缩活性的影响))所述；RS67333，或1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-正丁基-4-哌啶基)-1-丙酮；KDR-5169，或二水合盐酸4-氨基-5-氯-N-[1-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺，如Tazawa等(2002)″KDR-5169，a new gastrointestinal prokinetic agent，enhances gastriccontractile and emptying activities in dogs and rats.″(新型胃肠道促运动药KDR-5169能增强狗和大鼠的胃收缩和排空活性)Eur J Pharmacol 434(3)：169-76)所述；SL65.0155，或单盐酸5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-3-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；和Y-34959，或4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[5-(1-甲基吲哚-3-基羰基氨基)戊基]哌啶-4-基甲基]苯甲酰胺。

报道的与PDE药物联用的其它非限制性5HT4受体激动剂和部分激动剂包括甲氧氯普胺(CAS RN 364-62-5)、5-甲氧基色胺(CAS RN 608-07-1)、RS67506(CAS RN 168986-61-6)、2-[1-(4-胡椒基)哌嗪基]苯并噻唑(CAS RN155106-73-3)、RS66331(参见Buccafusco等，″Multiple Central Nervous SystemTargets for Eliciting Beneficial Effects on Memory and Cognition.″(在记忆和认知方面引发有益作用的多种中枢神经系统靶点)(2000)Pharmacology 295(2)：438-446)、BIMU8(内-N-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2，3-脱氢-2-氧代-3-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酰胺)或SB 205149(伦扎必利的正丁基季胺类似物)。与甲氧氯普胺，如二盐酸甲氧氯普胺(CAS RN 2576-84-3)或二盐酸甲氧氯普胺(CAS RN 5581-45-3)或盐酸甲氧氯普胺(CAS RN 7232-21-5或54143-57-6)有关的化合物也可用于本文所述的联合给药或方法。

此外，与PDE药物一起使用的药物可以是报道的5HT3受体拮抗剂如阿扎司琼(CAS RN 123039-99-6)；昂丹司琼(CAS RN 99614-02-5)或盐酸昂丹司琼(CAS RN 99614-01-4)；西兰司琼(CAS RN 120635-74-7)；阿洛西或盐酸帕洛司琼(CAS RN 135729-62-3)；帕洛司琼(Palenosetron)(CAS RN 135729-61-2或135729-56-5)；顺铂(CAS RN 15663-27-1)；洛特奈克(Lotronex)或盐酸阿洛司琼(CAS RN 122852-69-1)；多拉司琼或甲磺酸多拉司琼(CAS RN 115956-13-3)；扎考必利或R-扎考必利；E-3620([3(S)-内]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1-]辛-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)或E-3620HCl(3(S)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(1-甲基-2-丁炔基)氧)-苯甲酰胺-HCl)；YM 060或盐酸雷莫司琼(CAS RN 132907-72-3)；美国专利6,846,823所述的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物拮抗剂，如DDP 225或MCI 225(CAS RN135991-48-9)；屈大麻酚(CAS RN 1972-08-3)；或乳酸海德林或乳酸铵(CAS RN515-98-0)；凯特瑞或盐酸格拉司琼(CAS RN 107007-99-8)；贝美司琼(CAS RN40796-97-2)；托烷司琼(CAS RN 89565-68-4)；扎托司琼(CAS RN 123482-22-4)；米立司琼(CAS RN 135905-89-4)或马来酸米立司琼(CAS RN 148611-75-0)；或伦扎必利(CAS RN 112727-80-7)。

此外，与PDE药物一起使用的药物可以是报道的5HT2A/2C受体拮抗剂，如酮色林(CAS RN 74050-98-9)或酒石酸酮色林；利培酮；奥氮平；阿达色林(CAS RN 127266-56-2)；利坦色林(CAS RN 87051-43-2)；依托哌酮；奈法唑酮；德伦环烷(CAS RN 120444-71-5)；佐登(Geoden)或盐酸齐拉西酮(CAS RN138982-67-9)；泽多克(Zeldox)或齐拉西酮或盐酸齐拉西酮；EMD 281014(盐酸7-[4-[2-(4-氟-苯基-乙基]-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-3-腈)；MDL 100907或M100907(CAS RN 139290-65-6)；郁复伸XR(文拉法辛制剂)；佐玛理(Zomaril)或琥珀里酮(Hoperidone)；喹硫平(CAS RN 111974-69-7)或富马酸喹硫平(CASRN 111974-72-2)或思瑞康；SB 228357或SB 243213(参见Bromidge等，″Biarylcarbamoylindolines are novel and selective 5-HT(2C)receptor inverseagonists：identification of 5-methyl-1-[[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]-5-pyridyl]carbamoyl]-6-trifluoromethylindoline(SB-243213)as a potentialantidepressant/anxiolytic agent.″(联芳基氨甲酰基二氢吲哚是新型选择性5-HT(2C)受体逆向激动剂：5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚(SB-243213)鉴定为可能的抗抑郁剂/抗焦虑药)JMed Chem.200043(6)：1123-34；SB 220453或托那博沙(CAS RN 175013-84-0)；舍吲哚(CAS RN 106516-24-9)；依利色林(CAS RN 130579-75-8)或富马酸依利色林(CAS RN 130580-02-8)；盐酸卢巴佐酮(Lubazodone hydrochloride)(CAS RN161178-10-5)；赛庚啶(CAS RN 129-03-3)；苯噻啶或苯唑替吩(CAS RN15574-96-6)；美舒麦角(CAS RN 64795-35-3)；茚达酮(CAS RN 96478-43-2)；MDL 11939(CAS RN 107703-78-6)；或普泛司林(pruvanserin)(CAS RN443144-26-1)。

调节剂的其它非限制性例子包括报道的5-HT2C激动剂或部分激动剂，如m-氯苯基哌嗪；或5-HT2A受体逆向激动剂，如ACP 103(CAS RN：868855-07-6)、APD125(来自阿里纳制药公司(Arena Pharmaceuticals))、AVE8488(来自赛诺菲安万特公司)或TGWOOAD/AA(来自法布开莫制药公司(FabreKramer Pharmaceuticals))。

此外，与PDE药物一起使用的药物可能是报道的5HT6受体拮抗剂，如SB-357134(N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺)；SB-271046(5-氯-N-(4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺)；Ro 04-06790(N-(2，6-双(甲基氨基)嘧啶-4-基)-4-氨基苯磺酰胺)；Ro63-0563(4-氨基-N-(2，6-双甲基氨基-吡啶-4-基)-苯酚磺酰胺)；氯氮平或其代谢物N-去甲基氯氮平；奥氮平(CAS RN 132539-06-1)；氟培拉平(CAS RN67121-76-0)；思瑞康(喹硫平或富马酸喹硫平)；氯米帕明(CAS RN 303-49-1)；阿米替林(CAS RN50-48-6)；多塞平(CAS RN 1668-19-5)；去甲替林(CAS RN72-69-5)；5-甲氧基色胺(CAS RN 608-07-1)；溴隐亭(CAS RN 25614-03-3)；氯替平(CAS RN 13448-22-1)；氯丙嗪(CAS RN 50-53-3)；洛沙平(CAS RN1977-10-2)；氟奋乃静(CAS RN 69-23-8)；或GSK 742457(David Witty，″EarlyOptimisation of in vivo Activity：the discovery of 5-HT6 receptor antagonist742457″(体内活性的早期优化：5-HT6受体拮抗剂742457的发现)所述，葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)SCIpharm 2006，2006年5月16日在爱丁堡召开的国际制药工业会议)。

另一个非限制性例子是，报道的5HT6调节剂可以是SB-258585(4-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯磺酰胺)；PRX 07034(来自普里蒂克制药公司(Predix Pharmaceuticals))或部分激动剂，如E-6801(6-氯N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺)或E-6837(5-氯N-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)萘-2-磺酰胺)。

此外，与PDE药物联用的药物可以是已报道的(例如)调节一种或多种单胺神经递质(称为″单胺″)或其它生物胺如痕量胺(TA)介导的神经传递的化合物(或″单胺调节剂″)。TA是结构上与经典生物胺(如去甲肾上腺素、多巴胺(4-(2-氨基乙基)苯-1，2-二醇)和/或5-羟色胺(5-羟色胺(5-HT))有关的内源性CNS活性胺，或它们的代谢物、前体、前药或类似物。因此，本发明方法包括与PDE药物联合给予一种或多种报道的TA。其它CNS活性单胺受体调节剂是本领域熟知的，参见例如Merck Index(默克索引)，第12版(1996)。

某些食品，如巧克力、奶酪和红酒也可提供大量食物来源的TA和/或TA-相关性化合物。可用作组成型因子的哺乳动物TA的非限制性例子包括但不限于：色胺、对酪胺、间酪胺、奥克巴胺、昔奈福林或β-苯基乙基胺(β-PEA)。其它有用的TA相关性化合物包括但不限于：5-羟色胺、安非他明、蟾蜍色胺、5-甲氧基色胺、二氢甲氧基色胺、苯肾上腺素，或者它们的代谢物、前体、前药或类似物。

在一些实施方式中，组成型因子是生物胺或痕量胺相关受体(TAAR)的配体，和/或介导TA的一种或多种生物学作用的药物。已证明，TA能结合并激活许多独特的受体，称为TAAR，它包括与经典生物胺受体有同源性的G-蛋白偶联受体家族(TAAR1-TAAR9)。例如，TAAR1由酪胺和β-PEA激活。

因此，非限制性实施方式包括组成型因子是β-PEA的方法和联用组合物，β-PEA在哺乳动物CNS中有显著的神经调节作用，在海马中的水平相当高(如Taga等，Biomed Chromatogr.，3(3)：118-20(1989))；β-PEA的代谢物、前药、前体或其它类似物，如β-PEA前体L-苯丙氨酸，β-PEA代谢物β-苯基乙酸(β-PAA)，或β-PEA类似物哌甲酯、安非他明和相关化合物。

大多数TA和单胺的半衰期较短(如小于约30秒)，因为它们在细胞外快速代谢。因此，本发明实施方式包括使用单胺″代谢调节剂″，它能通过抑制单胺代谢提高一种或多种单胺的胞外浓度。在一些实施方式中，代谢调节剂是酶单胺氧化酶(MAO)的抑制剂，它催化单胺在细胞外降解成无活性物质。同种型MAO-A和/或MAO-B提供了TA代谢的主要途径。因此，在一些实施方式中，通过调节MAO-A和/或MAO-B的活性调节TA水平。例如，在一些实施方式中，通过与PDE药物联合给予MAO-A和/或MAO-B的抑制剂(如本文所述)，提高内源性TA水平(并增强TA信号转导)。

单胺氧化酶(MAO)抑制剂的非限制性例子包括报道的优选使5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)脱氨的MAO-A同种型抑制剂，和/或优选使苯乙胺(PEA)和苄胺脱氨的MAO-B同种型抑制剂(MAO-A和MAO-B均能代谢多巴胺(DA))。在各种实施方式中，MAO抑制剂可能是不可逆或可逆的(例如MAO-A的可逆抑制剂(RIMA))，可能对MAO-A和/或MAO-B有不同效能的(如非选择性双抑制剂或同种型选择性抑制剂)。本文所述方法所用的MAO抑制剂的非限制性例子包括氯吉兰、L-司来吉兰、异卡波肼(马普兰(Marplan))、南美卡皮木、尼亚拉胺、异丙异烟肼、异丙氯肼、吗氯贝胺(奥罗力士)、苯乙肼(拿地尔)、反苯环丙胺(帕内特(Parnate))(苯乙肼的同源药物)、托洛沙酮、左旋-司来吉兰(司立吉林)、哈梅拉(harmala)、RIMA(如吗氯贝胺，如Da Prada等，J Pharmacol ExpTher 248：400-414(1989)所述；溴法罗明；和贝氟沙通，如Curet等，J Affect Disord51：287-303(1998))所述，拉扎贝胺(Ro 19 6327)，如Ann.Neurol.，40(1)：99-107(1996)所述和SL25.1131，如Aubin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，310：1171-1182(2004)所述。

在其它实施方式中，单胺调节剂是″摄取抑制剂″，它通过抑制单胺从突触间隙和/或其它胞外区移开提高了胞外的单胺水平。在一些实施方式中，单胺调节剂是单胺摄取抑制剂，它可以相对于一种或多种其它单胺，选择性/优选抑制摄取一种或多种单胺。术语″摄取抑制剂″包括抑制通过转运蛋白(如多巴胺转运蛋白(DAT)、NE转运蛋白(NET)、5-HT转运蛋白(SERT)和/或神经元外单胺转运蛋白(EMT))和/或介导清除胞外单胺的其它分子运输单胺(如摄取抑制剂)和/或结合单胺底物(如摄取阻断剂)的化合物。单胺摄取抑制剂通常按照对特定单胺的强度来分类，如Koe，J.Pharmacol.Exp.Ther.199：649-661(1976)所述。然而，对一种或多种单胺有活性的化合物的说明不应是穷举，或包含体内调节的单胺，而是对本领域技术人员选择用于本文所述治疗方法的化合物的通用指南。

在涉及与PDE药物联用或采用PDE药物的方法所用的生物胺调节剂的实施方式中，调节剂可以是(i)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，如丁氨苯丙酮(参见例如美国专利3,819,706和3,885,046)或(S，S)-羟基丁氨苯丙酮(参见例如美国专利6,342,496)；(ii)选择性多巴胺再摄取抑制剂，如美地沙明、阿米庚酸(参见例如美国专利3,758,528和3,821,249)、GBR12909、GBR12783和GBR13069，如Andersen，Eur J Pharmacol，166：493-504(1989)所述；或(iii)单胺″释放物″，它通过(例如)调节突触前受体(如自身受体、异身受体)、调节单胺的包装(如囊泡形成)和/或释放(如囊泡融合和释放)和/或调节单胺释放，刺激如生物胺等单胺由突触前位点释放。有利的是，单胺释放物提供了不依赖于突触前神经元活性的提高突触间隙或其它胞外区内一种或多种单胺水平的方法。

本文提供的联合用药中所用的单胺释放物包括芬氟拉明或对-氯安非他明(PCA)或多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺释放化合物阿米庚酸(参见例如美国专利3,758,528和3,821,249)。

而且，与PDE药物联用的神经发生剂可能是报道的神经类固醇。这类神经类固醇的非限制性例子包括孕烯醇酮和别孕烯醇酮。

或者，神经发生敏化剂通常可能是报道的非类固醇消炎药(NSAID)或抗炎机制靶向剂。报道的NSAID的非限制性例子包括环加氧酶抑制剂，如吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔、科非考昔(cofecoxib)、萘普生或阿司匹林。与PDE药物联用的其它非限制性例子包括罗非考昔、美洛昔康、吡罗昔康、戊地昔布、帕瑞考昔、艾托考昔、依托度酸、尼美舒利、阿西美辛、丁苯羟酸、二氟尼柳、乙水杨胺、依托芬那酯、氟卢布芬(flobufen)、伊索昔康、凯布宗、氯那唑酸、甲氯芬那酸、安乃近、莫非布宗、尼氟酸、羟布宗、对乙酰氨基酚、菲尼定(phenidine)、丙帕他莫、异丙安替比林、水杨酰胺、替诺昔康、噻洛芬酸、奥沙普秦、氯诺昔康、萘丁美酮、米诺环素、贝诺酯、阿洛普令、双水杨酸、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、苯噁洛芬、舒洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸、酮咯酸、芬氯酸、舒林酸、托美丁、二甲苯保泰松、苯保泰松、非普拉宗、阿扎丙宗、氟芬那酸或甲芬那酸。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可能是报道的治疗偏头痛的药物。这类药物的非限制性例子包括曲坦，如阿莫曲坦或苹果酸阿莫曲坦；那拉曲坦或盐酸那拉曲坦；利扎曲普坦或苯甲酸利扎曲普坦；舒马普坦或琥珀酸舒马普坦；佐玛曲坦或佐米曲坦，夫罗曲普坦或琥珀酸夫罗曲普坦；或依来曲普坦或氢溴酸依来曲普坦。本发明实施方式可排除可导致威胁生命的5-羟色胺综合征的曲坦与SSRI或SNRI的联用。

其它非限制性例子包括麦角衍生物，如二氢麦角胺或甲磺酸二氢麦角胺，麦角胺或酒石酸麦角胺；双氯芬酸或双氯芬酸钾或双氯芬酸钠；氟比洛芬；阿米替林；去甲替林；双丙戊酸或双丙戊酸钠；普萘洛尔或盐酸普萘洛尔；维拉帕米；美西麦角(CAS RN 361-37-5)；甲氧氯普胺；丙氯拉嗪(CAS RN 58-38-8)；对乙酰氨基酚；托吡酯；GW274150([2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸)；或嘎那索龙(ganaxalone)(CAS RN 38398-32-2)。

其它非限制性例子包括COX-2抑制剂，如塞来考昔。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的神经发生剂可能是报道的核激素受体调节剂。通过配体相互作用激活核激素受体，以调节基因表达，在一些情况下作为细胞信号传导途径的一部分。报道调节剂的非限制性例子包括二氢睾酮激动剂如二氢睾酮；2-喹诺酮，如LG121071(4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-(三氟甲基)-8-吡啶并[5，6-g]-喹啉)；美国专利6,017,924所述的非类固醇激动剂或部分激动剂化合物；LGD2226(参见WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139和Rosen等，″Novel，non-steroidal，selective androgen receptor modulators(SARMs)with anabolic activity in bone and muscle and improved safety profile.″(在骨和肌肉中具有同化代谢活性并且安全性情况改善的新型非类固醇选择性雄激素受体调节剂(SARM))J Musculoskelet Neuronal Interact.20022(3)：222-4)；或LGD2941(配体制药公司(Ligand Pharmaceuticals Inc.)和TAP药品公司(TAPPharmaceutical Products Inc.)之间的合作产品)。

报道调节剂的非限制性例子包括选择性雄激素受体调节剂(SARM)，如安达林(andarine)、澳斯达林(ostarine)、普罗达林(prostarin)或安德木定(andromustine)(均来自GTx公司(GTx，Inc.))；比卡鲁胺或比卡鲁胺衍生物如GTx-007(美国专利6,492,554)；或美国专利6,492,554所述的SARM。

报道调节剂的其它非限制性例子包括雄激素受体拮抗剂如环丙孕酮、比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特；2-喹诺酮如LG120907，结构如下：

或者以下结构代表的衍生物化合物

(参见Allan等，″Therapeutic androgen receptor ligands″(治疗性雄激素受体配体)Nucl Recept Signal 2003；1：e009)；酞酰胺，如Miyachi等，(″Potent novelnonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide skeleton.″(具有酞酰亚胺骨架的新型强效非类固醇雄激素拮抗剂)，Bioorg.Med.Chem.Lett.19977：1483-1488)所述的调节剂；奥沙特隆或乙酸奥沙特隆；羟基氟他胺；或美国专利号6,017,924所述的非类固醇拮抗剂。

报道调节剂的其它非限制性例子包括视黄酸受体激动剂如全反式视黄酸(维A酸)；异维A酸(13-顺-视黄酸)；9-顺视黄酸；贝沙罗汀；TAC-101(4-[3，5-顺(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺]苯甲酸)；AC-261066(参见Lund等，″Discovery ofa potent，orally available，and isoform-selective retinoic acid beta2 receptoragonist.″(强效的可口服的同种型选择性视黄酸β2受体激动剂的发现)J MedChem.2005 48(24)：7517-9)；LGD1550((2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3，5-二叔丁基苯基)辛三烯酸)；E6060(E6060[4-{5-[7-氟-4-(三氟甲基)苯并[b]呋喃-2-基]-1H-2-吡咯基}苯甲酸]；激动剂1或2，如Schapira等(″In silico discovery of novel RetinoicAcid Receptor agonist structures.″(新型视黄酸受体激动剂结构的计算机发现)BMC Struct Biol.2001；1∶1(2001年6月4日在线公布)所述，其中″激动剂1购自百奈特研究公司(Bionet Research)(目录号1G-433S)。激动剂2购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(西格玛-奥德里奇罕见化合物库，目录号S08503-1″)；合成乙炔类视黄酸，如AGN 190121(CAS RN：132032-67-8)、AGN190168(或他扎罗汀或CAS RN 118292-40-3)，或其代谢物AGN 190299(CAS RN118292-41-4)；阿维A酯；阿昔曲丁；乙炔类视黄酸，如AGN 190073(CAS132032-68-9)或AGN 190089(或3-吡啶羧酸、6-(4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-1-基)-，乙酯或CAS RN 116627-73-7)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的其它药物可能是已报道的选自甲状腺素、三碘甲腺原氨酸或左甲状腺素的调节剂。

或者，其它药物为维生素D(1，25-二羟基维生素D3)受体调节剂，如骨化三醇或Ma等(″Identification and characterization of noncalcemic，tissue-selective，nonsecosteroidal vitamin D receptor modulators.″(非钙血性组织选择性非裂环类固醇维生素D受体调节剂的鉴定和表征)J Clin Invest.2006 116(4)：892-904)或Molnar等(″Vitamin D receptor agonists specifically modulate the volume of theligand-binding pocket.″(维生素D受体激动剂特异性调节配体结合口袋的容量)JBiol Chem.2006 281(15)：10516-26)或Milliken等(″EB1089，a vitamin D receptoragonist，reduces proliferation and decreases tumor growth rate in a mouse model ofhormone-induced mammary cancer.″(维生素D受体激动剂EB1089在激素诱导的乳腺癌小鼠模型中减少增殖并降低肿瘤生长速率)Cancer Lett.2005229(2)：205-15)或Yee等(″Vitamin D receptor modulators for inflammation andcancer.″(用于炎症和癌症的维生素D受体调节剂)Mini Rev Med Chem.20055(8)：761-78)或Adachi等，″Selective activation of vitamin D receptor bylithocholic acid acetate，a bile acid derivative.″(通过胆酸衍生物石胆酸乙酸酯选择性激活维生素D受体)J Lipid Res.2005 46(1)：46-57)所述的化合物。

而且，其它药物可能是报道的氢化可的松受体调节剂，如甲泼尼龙或其前药磺庚甲泼尼龙；PI-1020(NCX-1020或布地奈德-21-硝氧基甲基苯甲酸酯)；呋喃氟替卡松；GW-215864；戊酸倍他米松；倍氯米松；泼尼松龙；或BVT-3498(AMG-311)。

或者，其它药物可能是报道的醛固酮(或盐皮质激素)受体调节剂，如螺内酯或依普利酮。

在其它实施方式中，其它药物可能是报道的孕酮受体调节剂如阿索普尼(Asoprisnil)(CAS RN 199396-76-4)；中孕激素或J1042；J956；乙酸甲羟孕酮(MPA)；R5020；塔纳普格(tanaproget)；曲美孕酮；孕酮；诺孕美特；乙酸美仑孕酮；米非司酮；奥那司酮；ZK137316；ZK230211(参见Fuhrmann等，″Synthesis and biological activity of a novel，highly potent progesterone receptorantagonist.″(″新型高效孕酮受体拮抗剂的合成和生物学活性)J Med Chem.200043(26)：5010-6)；或Spitz，″Progesterone antagonists and progesterone receptormodulators：an overview.″(孕酮拮抗剂和孕酮受体调节剂：概述)，Steroids 200368(10-13)：981-93所述的化合物。

在其它实施方式中，其它药物可能是报道的i)过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)激动剂如莫格他唑(muraglitazar)；特萨格里(tesaglitazar)；雷格利塔(reglitazar)；GW-409544(参见Xu等，″Structural determinants of ligand bindingselectivity between the peroxisome proliferator-activated receptors.″(过氧化物酶体增殖物-活化受体之间的配体结合选择性的结构决定簇)Proc Natl Acad Sci USA.2001 98(24)：13919-24)；或DRL 11605(Reddy博士的实验室)；ii)过氧化物酶体增殖物-活化受体α激动剂如氯贝丁酯；环丙贝特；非诺贝特；吉非贝齐；DRF-10945(Reddy博士的实验室)；iii)过氧化物酶体增殖物-活化受体δ激动剂如GW501516(CAS RN 317318-70-0)；或iv)过氧化物酶体增殖物-活化的γ受体激动剂如羟基亚油酸(HODE)；前列腺素衍生物，如15-脱氧-δ12，14-前列腺素J2；噻唑烷二酮类(格里塔腙(glitazone))，如吡格列酮、曲格列酮；罗格列酮或马来酸罗格列酮；环格列酮；巴拉利腙(Balaglitazone)或DRF-2593；AMG131(来自阿根(Amgen))；或G1262570(来自葛兰素卫康(Glaxo Wellcome))。在其它实施方式中，PPAR配体是PPARγ拮抗剂如T0070907(CAS RN 313516-66-4)或GW9662(CAS RN 22978-25-2)。

在其它实施方式中，其它药物可能是报道的″孤儿″核激素受体调节剂。实施方式包括报道的肝X受体调节剂，如美国专利6,924,311所述的化合物；类法呢醇X受体，如Maloney等(″Identification of a chemical tool for the orphannuclear receptor FXR.″(孤儿核受体FXR的化学工具的鉴定)J Med Chem.200043(16)：2971-4)所述的GW4064；RXR受体；CAR受体，如1，4-双[2-(3，5-二氯吡啶基氧基)]苯(TCPOBOP)；或PXR受体，如SR-12813(四-乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙烯基-1，1-二膦酸盐)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物是乙基二十碳五烯酸或乙基-EPA(也称为5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯或米拉辛(miraxion)、CAS RN86227-47-6)、二十二碳六烯酸(DHA)或视黄酸药物。另一个非限制性例子是，所述药物可能是复方ω-3不饱和脂肪酸(Omacor)，它是联用的DHA和EPA或艾地苯醌(CAS RN 58186-27-9)。

在其它实施方式中，报道的促智化合物可与PDE药物联用。这类化合物的非限制性例子包括吡拉西坦(诺多必)、茴拉西坦、奥拉西坦、普拉西坦、吡硫醇(脑复新)、甲磺酰麦角碱(喜得镇)、加兰他敏或氢溴酸加兰他敏、司立吉林、甲氯芬酯(遗尿丁)、去氨加压素(DDAVP)、尼麦角林、长春西丁、皮卡米龙(Picamilon)、加压素、米拉醋胺、FK-960、FK-962、左乙拉西坦、奈非西坦或海迫秦(hyperzine)A(CAS RN：102518-79-6)。

这类化合物的其它非限制性例子包括昂钠索(anapsos)(CAS RN75919-65-2)、耐贝司坦(nebracetam)(CAS RN 97205-34-0或116041-13-5)、美曲磷酯、恩沙库林(或CAS RN 155773-59-4或KA-672)或盐酸恩沙库林、罗康(Rokan)(CAS RN 122933-57-7或EGb 761)、AC-3933(5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶)或其羟基化代谢物SX-5745(3-(5-羟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶)、JTP-2942(CAS RN 148152-77-6)、沙贝鲁唑(CAS RN 104383-17-7)、拉多斯地(ladostigil)(CAS RN 209394-27-4)、甘磷酸胆碱(CAS RN 28319-77-9或Gliatilin)、帝镁邦(Dimebon)(CAS RN 3613-73-8)、泰醚普特(tramiprosate)(CASRN 3687-18-1)、奥米甲吡(omigapil)(CAS RN 181296-84-4)、西巴西坦(CAS RN113957-09-8)、法索西坦(CAS RN 110958-19-5)、PD-151832(参见Jaen等，″Invitro and in vivo evaluation of the subtype-selective muscarinic agonist PD151832.″(亚型选择性毒蕈碱性激动剂PD 151832的体外和体内评估)Life Sci.1995 56(11-12)：845-52)、长春考酯(CAS RN 70704-03-9)、如Harvey(″NaturalProducts in Drug Discovery and Development(药物发现和开发中的天然产物)，2005年6月27-28日，英国伦敦)IDrugs.2005 8(9)：719-21)所述的PYM-50028、PYM-50028(考根(Cogane))或PYM-50018(麦根(Myogane))，SR-46559A(3-[N-(2-二乙基-氨基-2-甲基丙基)-6-苯基-5-丙基]、二氢麦角克碱(CAS RN 17479-19-5)、达贝洛汀(CAS RN 118976-38-8)、加纳配奇(zanapezil)(CAS RN 142852-50-4)。

其它非限制性例子包括NBI-113(神经分泌生物科学公司(NeurocrineBiosciences，Inc.))、NDD-094(诺华制药)、P-58或P58(辉瑞制药)或者SR-57667(圣诺非-辛拉公司(Sanofi-Synthelabo))。

而且，与PDE药物联用的药物可能是报道的烟酸受体调节剂。这类调节剂的非限制性例子包括烟碱、乙酰基胆碱、氨甲酰基胆碱、地棘蛙素、ABT-418(与烟碱结构相似，用异噁唑(ixoxazole)部分取代烟碱的吡啶基)、表波克昔定(含有地棘蛙素和ABT-418的元件的结构类似物)、ABT-594(地棘蛙素的氮杂环丁烷类似物)、洛贝林、下式代表的SSR-591813，

或Sffi-1508(阿替克林)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物是报道的芳香酶抑制剂。报道的芳香酶抑制剂包括但不限于：非类固醇或类固醇药物。通过血红素辅基抑制芳香酶的前者(非类固醇药物)的非限制性例子包括阿那曲唑(瑞宁得)、来曲唑(弗隆

)或伏氯唑(来非式(Rivisor))。能使芳香酶失活的类固醇芳香酶抑制剂AI的非限制性例子包括但不限于：依西美坦(芳玛辛(Aromasin)

)、雄烯二酮或福美坦(兰他隆)。

用于本文所述的联合用药或方法的报道的芳香酶的其它非限制性例子包括氨鲁米特、4-雄烯-3，6，17-三酮(或″6-OXO″)，或者唑来膦酸或佐梅塔(Zometa)(CAS RN 118072-93-8)。

其它实施方式包括，可以如本文所述联合使用PDE药物与报道的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。非限制性例子包括他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、恩氯米芬、贝多昔芬(bazedoxifene)、阿佐昔芬或拉索昔芬。其它非限制性例子包括类固醇拮抗剂或部分激动剂，如苯并二氢吡喃、氯米芬或屈洛昔芬)，

在其它实施方式中，可以如本文所述联合使用PDE药物与报道的大麻素受体调节剂。非限制性例子包括合成大麻素、内源性大麻素或天然大麻素。在一些实施方式中，报道的大麻素受体调节剂是利莫那班(SR141716或阿康吡拉(Acomplia))、大麻隆、左南曲朵、屈大麻酚或沙替菲克(sativex)(含有THC和CBD的提取物)。内源性大麻素的非限制性例子包括花生四烯酰乙醇胺(大麻酯)；大麻酯类似物，如二十二碳四烯酰乙醇酰胺或高-γ-亚麻酰乙醇酰胺；N-酰基乙醇胺信号转导脂质，如非大麻模拟性棕榈酰乙醇胺或油酰乙醇胺；或2-花生四烯酰甘油。天然大麻素的非限制性例子包括四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻醇(cannabivarol)(CBV)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、卡纳贝克(cannabichromevarin)(CBCV)、卡纳贝格(cannabigerovarin)(CBGV)或大麻萜酚单乙基醚(CBGM)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物是报道的FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)抑制剂。报道抑制剂的非限制性例子包括URB597(3′-氨甲酰基-联苯基-3-基-环己基氨基甲酸酯)；CAY10401(1-噁唑[4，5-b]吡啶-2-基-9-十八炔-1-酮)；OL-135(1-氧代-1[5-(2-吡啶基)-2-基]-7-苯基庚烷)；大麻酯(CAS RN94421-68-8)；AA-5-HT(参见Bisogno等，″Arachidonoylserotonin and other novelinhibitors of fatty acid amide hydrolase.″(花生四烯酰5-羟色胺和其它新型脂肪酸酰胺水解酶抑制剂)Biochem Biophys Res Commun.1998 248(3)：515-22)；1-辛烷磺酰氟；或O-2142或另一种阿瓦尼(arvanil)衍生物FAAH抑制剂，如Di Marzo等(″A structure/activity relationship study on arvanil，an endocannabinoid andvanilloid hybrid.″(对一种内源性大麻和香草素(vanilloid)的杂交体阿瓦尼进行的构效关系研究)J Pharmacol Exp Ther.2002300(3)：984-91)所述。

其它非限制性例子包括SSR 411298(赛诺菲安万特公司)、JNJ28614118(强生公司)或SSR 101010(赛诺菲安万特公司)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的氮氧化物功能调节剂。一个非限制性例子是昔多芬(万艾可(Viagra)

)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的促乳素或促乳素调节剂调节剂。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物是报道的抗病毒剂，非限制性的例子如利巴韦林和金刚烷胺。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是天然产物的组分或这一组分的衍生物。在一些实施方式中，该组分或其衍生物是分离形式，如与用于联合用药或本文所述方法之前通常与该组分或衍生物同时存在的一种或多种分子或大分子分离开。在其它实施方式中，该组分或衍生物与通常与该组分或衍生物一起发现的一种或多种分子或大分子完全或部分分离。与本文所述组分或衍生物一起发现的分子或大分子的示范性例子包括植物或植物部分，动物或动物部分，以及食品或饮料产品。

这类组分的非限制性例子包括叶酸；类黄素，如柑橘类黄素；黄酮醇，如槲皮素、山奈酚、杨梅黄酮或异鼠李黄素；黄酮，如四羟黄酮或芹菜素；黄烷酮，如橙皮素、柚皮苷或圣草酚；黄烷-3-醇(包括单体、二聚体或多聚体黄烷醇)，如(+)-西阿尼醇、(+)-没食子西阿尼醇、(-)-表西阿尼醇、(-)-表没食子西阿尼醇、(-)-表西阿尼醇3-没食子酸酯、(-)-表没食子西阿尼醇3-没食子酸酯、茶黄素、茶黄素3-没食子酸酯、茶黄素3′-没食子酸酯、茶黄素3，3′二没食子酸酯、茶红素(Thearubigin)或原花色素；花色素，如花青素、翠雀定、锦葵花素、天竺葵色素、芍药花青素或碧冬茄苷元；异黄酮，如黄豆苷元、染料木黄酮或大豆黄素；黄酮吡醇(flavopiridol)；苯基化查耳酮，如黄腐醇；苯基化黄烷酮，如异黄腐醇；非苯基化查耳酮，如柚皮苷查耳酮；非苯基化黄烷酮，如柚皮苷；白藜芦醇；或者抗氧化剂营养品(neutraceutical)(如巧克力、如黑巧克力或者未加工或未精炼的巧克力中存在的物质)。

其它非限制性例子包括银杏(Gingko biloba)的组分，如黄素糖苷或萜。在一些实施方式中，该组分是类黄素，如黄酮醇或黄酮糖苷，或者槲皮素或山奈酚糖苷，或者芦丁；或者类萜，如银杏内酯A、B、C或M，或白果内酯。

其它非限制性例子包括以下组分：黄烷醇或相关性低聚物，或者多酚，如US2005/245601AA、US2002/018807AA、US2003/180406AA、US2002/086833AA、US2004/0236123、WO9809533或WO9945788所述；US2005/171029AA所述的原花青素或其衍生物或多酚；原花青素，任选与L-精氨酸联用，如US2003/104075AA所述；低脂可可提取物，如US2005/031762AA所述；含有如US2002/107292AA所述组合物的亲脂性生物活性化合物；可可提取物，如含有一种或多种多酚或原花青素的提取物，如US2002/004523AA所述；氧化茶叶的提取物，如美国专利5,139,802或5,130,154所述；WO 2002/024002所述的食品添加剂。

当然，本发明包括单独使用含有上述任意组分的组合物或将它与本文所述PDE药物联用。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的降钙素受体激动剂如降钙素或′孤儿肽′PHM-27(参见Ma等，″Discovery of novelpeptide/receptor interactions：identification of PHM-27 as a potent agonist of thehuman calcitonin receptor.″(新型肽/受体相互作用的发现：将PHM-27鉴定为人降钙素受体的强效激动剂)Biochem Pharmacol.2004 67(7)：1279-84)。其它非限制性例子是科麦公司(Kemia，Inc.)的激动剂。

在另一实施方式中，该药物可能是报道的甲状旁腺激素活性调节剂，如甲状旁腺激素，或者是甲状旁腺激素受体的调节剂。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的抗氧化剂，如N-乙酰基半胱氨酸或乙酰基半胱氨酸；二硫酚钠(disufenton sodium)(或CAS RN168021-79-2或昔罗服(Cerovive))；活化素(CAS RN 104625-48-1)；硒；L-甲硫氨酸；α、γ、β或δ，或者混合的生育酚；α硫辛酸；辅酶Q；苯并咪唑；苯甲酸；迪普莱达莫；葡糖胺；IRFI-016(2(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸)；L-肌肽；L-组氨酸；甘氨酸；氟兰克德(flavocoxid)(或LIMBREL)；黄芩苷，任选与西阿尼醇(3，3′，4′，5，7-五羟基黄烷(2R，3S形式))和/或其立体异构体联用；马索罗酚(CAS RN 27686-84-6)；美司钠(CAS RN 19767-45-4)；普罗布考(CAS RN 23288-49-5)；水飞蓟宾(CAS RN 22888-70-6)；索比尼尔(CAS RN68367-52-2)；精胺；红橘素(CAS RN 481-53-8)；丁基化的羟基茴香醚(BHA)；丁基化的羟基甲苯(BHT)；没食子酸丙酯(PG)；叔丁基-氢醌(TBHQ)；去甲二氢愈创木脂酸(CAS RN 500-38-9)；虾青素(CAS RN 472-61-7)；或者抗氧化剂类黄素。

其它非限制性例子包括维生素，如维生素A(视黄醇)或C(抗坏血酸)或E(包括生育三烯酚和/或生育酚)；维生素辅因子或矿物质，如辅酶Q10(CoQ10)、锰或褪黑激素；类胡萝卜素类萜，如番茄红素、叶黄素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、玉米黄质、虾青素或角黄素(Canthaxantin)；非类胡萝卜素类萜，如丁香油酚；类黄素多酚类(或生物黄酮素)；黄酮醇，如白藜芦醇，紫檀芪(甲氧基化的白藜芦醇类似物)，山奈酚，杨梅黄酮，异鼠李黄素，原花色素或鞣质；黄酮，如槲皮素、芦丁、四羟黄酮、芹菜素或柑桔黄酮；黄烷酮，如橙皮素或其代谢物橙皮苷、柚皮苷或其前体柚皮素，或圣草酚；黄烷-3-醇(花色素)，如西阿尼醇、没食子西阿尼醇、表西阿尼醇或其没食子酸酯形式，表没食子西阿尼醇或其没食子酸酯形式，茶黄素或其没食子酸酯形式，或茶红素；异黄酮植物雌激素，如染料木黄酮、黄豆苷元或大豆黄素；花色苷，如花青素、翠雀定、锦葵花素、天竺葵色素、芍药花青素或碧冬茄苷元；酚酸或其酯，如柔花酸、没食子酸、水杨酸、迷迭香酸、肉桂酸或其衍生物如阿魏酸、绿原酸、菊苣酸、没食子鞣质或柔花鞣质；非黄酮类酚，如姜黄素、花黄素、β-花青苷、柠檬酸、尿酸、R-α-硫辛酸或水飞蓟素。

其它非限制性例子包括1-(羧甲基硫)十四烷；2，2，5，7，8-五甲基-1-羟基色满；2，2，6，6-四甲基-4-哌啶醇-N-氧基；2，5-二叔丁基氢醌；2-叔丁基氢醌；3，4-二羟基苯基乙醇；3-羟基吡啶；3-羟基他莫昔芬；4-香豆酸；4-羟基茴香醚；4-羟基苯基乙醇；4-甲基邻苯二酚；5，6，7，8-四氢生物蝶呤；6，6′-亚甲基双(2，2-二甲基-4-甲磺酸-1，2-二氢喹啉)；6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸；6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶；6-O-棕榈酰抗坏血酸；香荚兰乙酮；阿克替甙；爱维治；蒜素；硫化丙烯；α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲醇；α-生育酚乙酸酯；脱辅基脂蛋白A-IV；比麦斯尔(bemethyl)；波尔定；布西拉明；柠檬酸钙；角黄素；西红花酸；三硫化二烯丙基；二甲吡吲；二氢硫辛酸；二甲磷(dimephosphon)；依布硒；月见草油；脑啡肽-Leu，Ala(2)-Arg(6)-；麦角硫因；七叶亭；肝得健303(essentiale 303 forte)；异缫尼(Ethonium)；乙羟茶碱氯贝丁酯；酚钠赞(fenozan)；海罂粟碱；H290-51；组氨酰-脯氨酸diketo哌嗪；氢醌；次牛磺酸；艾地苯醌；吲哚-3-原醇；异抗坏血酸；曲酸，拉西地平，洛草氨酸氨丁三醇；麦昔多尔(mexidol)；桑黄素；N，N′-二苯基-4-苯二胺；N-异丙基-N-苯基-4-苯二胺；N-单乙酰基胱氨酸；烟拉文，烟酰-GABA；硝替卡朋；硝酰；蜜柑黄素；氧美沙昔(oxymethacil)；对叔丁基邻苯二酚；菲尼酮(phenidone)；普拉克索；原花色素；原花青素；脯氨酸二硫氨基甲酸酯；没食子酸丙酯；红棓酚；吡咯烷二硫氨基甲酸；瑞巴派特；棕榈酸视黄醇；赛尔文(salvin)；亚硒酸；芝麻素；芝麻酚；硒酸钠；硫代硫酸钠；茶黄素；噻唑烷-4-羧酸；替拉扎特；托可醌；α生育三烯酚；生育三烯酚；三环癸烷-9-基-黄原酸酯；姜黄提取物；U 74389F；U74500A；U 78517F；泛醌9；香草醛；长春西丁；赛洛唑啉；ζ胡萝卜素；亚苄维C；硫因锌；或唑尼沙胺。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的去甲肾上腺素受体调节剂。非限制性例子包括阿托西汀(司查特拉公司(Strattera))；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如他舒普仑、托莫西汀、去甲替林、尼索西汀、瑞波西汀(参见例如美国专利4,229,449)或托莫西汀(参见例如美国专利4,314,081)；或者直接激动剂，如β肾上腺素能激动剂。

其它非限制性例子包括α肾上腺素能激动剂，如依替福林或已报道的α2-肾上腺素能受体(或α2肾上腺素受体)的激动剂，如可乐定(CAS RN 4205-90-7)、育亨宾、米氮平(mirtazepine)、阿替美唑、卡维地洛；右美托咪定或盐酸右美托咪定；麻黄碱，肾上腺素；依替福林；利达脒；四甲基吡嗪；替扎尼定或盐酸替扎尼定；阿可乐定；甲磺酸比托特罗；溴莫尼定或酒石酸溴莫尼定；地匹福林(在体内转变为肾上腺素)；胍那苄；胍法辛；甲基多巴；α甲基去甲肾上腺素；米伐折醇；天然麻黄碱或D(-)麻黄碱；两种、三种或四种麻黄碱光学活性形式中的任何一种或任何混合物；CHF1035或盐酸诺洛米罗(nolomirole)(CAS RN 138531-51-8)；或洛非西定(CASRN 31036-80-3)。

其它非限制性例子包括肾上腺素能拮抗剂如报道的α2-肾上腺素能受体的拮抗剂，如育亨宾(CAS RN 146-48-5)或盐酸育亨宾、咪唑克生、氟洛克生、米氮平、阿替美唑或RX781094(参见Elliott等，″Peripheral pre and postjunctionalα2-adrenoceptors in man：studies with RX781094，a selectiveα2 antagonist.″(人体内外周神经接头前后α2肾上腺素受体：用选择性α2拮抗剂RX781094进行的研究)J Hypertens Suppl.19831(2)：109-11)。

其它非限制性实施方式包括报道的α1-肾上腺素能受体的调节剂，如青蛋白石(cirazoline)；莫达米尔(modafmil)；麦角胺；间羟胺；甲氧明；米多君(能通过米多君脱甘氨酸化代谢形成主要代谢物脱甘氨酸米多君的前药)；羟甲唑啉；苯肾上腺素；苯基丙醇胺；或伪麻黄碱。

其它非限制性实施方式包括报道的β肾上腺素能受体的调节剂，如阿布他明、苯呋洛尔、西马特罗、去甲乌药碱、异克舒令、甲氧基苯丙胺、奥昔非君、雷托帕明、曲托喹酚或TQ-1016(特拉生物科学公司(TheraQuest Biosciences，LLC))，或者报道的β1-肾上腺素能受体调节剂如普瑞特罗、Ro 363或扎莫特罗或报道的β1-肾上腺素能受体激动剂如多巴酚丁胺。

或者，报道的调节剂可能是β2-肾上腺素能受体的调节剂，如左沙丁胺醇(CAS RN 34391-04-3)、间羟异丙肾上腺素、MN-221或KUR-1246((-)-双(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟乙基)苯基]乙基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]氧}-N，N-二甲基乙酰胺)单硫酸盐或双(2-[[(2S)-2-([(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟乙基)-苯基]乙基]氨基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]氧]-N，N-二甲基乙酰胺)硫酸盐或CAS RN 194785-31-4)、布酚宁、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利托君、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、特布他林、妥洛特罗、净特罗或溴乙酰基阿普洛尔甲烷，或者报道的β2-肾上腺素能受体激动剂，如沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、索必它(CASRN35763-26-9)、克仑特罗、溴沙特罗、多培沙明、福莫特罗、富马酸福莫特罗、乙基异丙肾上腺素、酒石酸左旋沙丁胺醇氢氟烷、或马布特罗。

其它非限制性实施方式包括报道的β3-肾上腺素能受体的调节剂，如AJ-9677或TAK677([3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酸)，或报道的β3-肾上腺素能受体激动剂如SR58611A(如Simiand等，Eur J Pharmacol，219：193-201(1992)所述)、BRL26830A、BRL 35135、BRL37344、CL 316243或ICI D7114。

其它另选实施方式包括报道的非选择性α和β肾上腺素能受体激动剂如肾上腺素或麻黄碱；报道的非选择性α和β肾上腺素能受体拮抗剂如卡维地洛；β1和β2肾上腺素能受体激动剂，如异丙基肾上腺素(isopreoterenol)；或β1和β2肾上腺素能受体拮抗剂如CGP 12177、非诺特罗或海索那林。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的碳酸酐酶的调节剂。这类药物的非限制性例子包括乙酰唑胺、苯磺酰胺、苯唑拉胺、布林唑胺、二氯磺胺、多佐胺或盐酸多佐胺、依索唑胺、氟比洛芬、磺胺米隆、醋甲唑胺、司佐胺、唑尼沙胺、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、丹酰胺、二氮嗪、炔己蚁胺、呋塞米、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、汞苯甲酸、甲氯噻嗪、三氯美沙德(trichloromethazide)、氨氯地平、氨腈或苯磺酰胺。这类药物的其它非限制性例子包括(4s-反式)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并(2，3-B)噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物；(4s-反式)-4-(甲基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4h-噻吩并(2，3-B)噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物；(R)-N-(3-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；(S)-N-(3-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；1，2，4-三唑；1-甲基-3-氧代-1，3-二氢-苯并[C]异噻唑-5-磺酸酰胺；2，6-二氟苯磺酰胺；3，5-二氟苯磺酰胺；3-汞-4-氨基苯磺酰胺；3-硝基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(3，4，5-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(羟基汞)苯甲酸；4-氟苯磺酰胺；4-甲基咪唑；4-磺酰胺-[1-(4-氨基丁烷)]苯甲酰胺；4-磺酰胺-[4-(硫代甲基氨基丁烷)]苯甲酰胺；5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺；6-氧代-8，9，10，11-四氢-7h-环七[C][1]苯并吡喃-3-O-氨基磺酸；(4-氨磺酰基-苯基)-硫代氨基甲酸O-(2-噻吩-3-基-乙基)酯；(R)-4-乙基氨基-3，4-二氢-2-(2-甲酰基乙基)-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；3，4-二氢-4-羟基-2-(2-噻吩基甲基)-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；3，4-二氢-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]2，5-噻吩磺酰胺；2-(3-甲氧基苯基)-2H-噻吩并-[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；(R)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；(S)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；3，4-二氢-2-(3-甲氧基苯基)-2H-噻吩并-[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物；[2h-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺，2-(3-羟基苯基)-3-(4-吗啉基)-1，1-二氧化物]；[2h-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-吗啉基)-1，1-二氧化物]；氨基二(乙氧基)乙基氨基羰基苯磺酰胺；N-(2，3，4，5，6-五氟-苄基)-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；N-(2，6-二氟-苄基)-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；N-(2-氟-苄基)-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；N-(2-噻吩基甲基)-2，5-噻吩二磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-S-基)-丁基]-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；N-苄基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；或氨基磺酸2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4，5-O-磺酰基-β-吡喃果糖酯。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)的调节剂如夫洛丙酮(floproprione)，或COMT抑制剂如托卡朋(CAS KN 134308-13-7)、硝替卡朋(CAS RN 116313-94-1)或恩他卡朋(CASRN 116314-67-1或130929-57-6)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的Hedgehog途径或信号转导活性的调节剂，如环王巴明、蒜藜芦碱、依泽替米贝、莱格德森(regadenoson)(CAS RN313348-27-5或CVT-3146)、美国专利6,683,192所述或按照美国专利7,060,450所述鉴定的化合物，或者CUR-61414或美国专利6,552,016所述的另一种化合物。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的IMPDH调节剂，如霉酚酸或麦考酚酸吗乙酯(CAS RN 128794-94-5)。

在其它实施方式中，与PDE药物联用的药物可能是报道的σ受体，包括σ-1和σ-2的调节剂。这类调节剂的非限制性例子包括σ-1和/或σ-2受体的激动剂，如(+)-镇痛新、SKF 10,047(N-烯丙基去甲变肾上腺素)或1，3-二-o-甲苯基胍(DTG)。其它非限制性例子包括SPD-473(施尔制药公司(ShirePharmaceuticals))；本领域已知的具有σ调节活性的分子(参见如，Bowen等，Pharmaceutica Acta Helvetiae 74：211-218(2000))；胍衍生物，如美国专利5,489,709；6,147,063；5,298,657；6,087,346；5,574,070；5,502,255；4,709,094；5,478,863；5,385,946；5,312,840；或5,093,525；WO9014067所述；对一种或多种σ受体有活性的抗精神病药，如氟哌啶醇、林卡唑、奋乃静、氟奋乃静、(-)-布他拉莫、乙酰吩嗪、三氟拉嗪、吗茚酮、匹莫齐特、硫利达嗪、氯丙嗪和三氟丙嗪、BMY14802、BMY13980、瑞莫必利、替螺酮、西奴哌隆(HR375)或WY47384。

其它非限制性例子包括伊格美新；BD1008和美国公开号20030171347所述的相关化合物；U50488的顺式异构体和de Costa等，J.Med.Chem.32(8)：1996-2002(1989)所述的相关化合物；U101958；SKF10,047；阿扑吗啡；OPC-14523和Oshiro等，J Med Chem.；43(2)：177-89(2000)所述的相关化合物；芳基环己胺如PCP；(+)-左吗南如左特罗酚(dextrallorphan)；苯基哌啶如(+)-3-PPP和OHBQ；神经类固醇如孕酮和脱氧皮质酮；丁酰苯(butryophenones)；BD614；或PRX-00023。其它非限制性例子包括美国专利6,908,914；6,872,716；5,169,855；5,561,135；5,395,841；4,929,734；5,061,728；5,731,307；5,086,054；5,158,947；5,116,995；5,149,817；5,109,002；5,162,341；4,956,368；4,831,031；或4,957,916；美国公开号20050132429；20050107432；20050038011，20030105079；20030171355；20030212094；或20040019060；欧洲专利号EP 503411；EP 362 001-A1；或EP 461 986；国际公开号WO 92/14464；WO 93/09094；WO 92/22554；WO 95/15948；WO 92/18127；91/06297；WO01/02380；WO91/18868；或WO 93/00313；或Russell等，J Med Chem.：35(11)：2025-33(1992)或Chambers等，J.Med Chem.35(11)：2033-9(1992)所述的化合物。

其它非限制性例子包括σ-1激动剂，如IPAG(1-(4-碘苯基)-3-(2-金刚烷基)胍)；pre-084；咳贝坦(carbetapentane)；4-EBP；L-687,384和Middlemiss等，Br.J.Pharm.，102：153(1991)所述的相关化合物；BD 737和Bowen等，JPharmacol Exp Ther.，262(1)：32-40(1992))所述的相关化合物；OPC-14523或Oshiro等，J Med Chem.；43(2)：177-89(2000)所述的相关化合物；σ-1选择性激动剂，如伊格美新；(+)-苯并吗吩烷，如(+)-镇痛新和(+)-乙基酮基环唑新；SA-4503或美国专利5,736,546或Matsuno等，Eur J Pharmacol.306(1-3)：271-9(1996)所述的相关化合物；SK&F 10047；或艾芬地尔；σ-2激动剂，如氟哌啶醇、(+)-5，8-双取代的吗吩烷-7-酮，包括CB 64D、CB 184或Bowen等，Eur.J.Parmacol.278：257-260(1995)或Bertha等，J.Med.Chem.38：4776-4785(1995)所述的相关化合物；或者σ-2选择性激动剂，如1-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]-1-丁基]-1H-吲哚、Lu28-179、Lu 29-253或美国专利5,665,725或6,844,352、美国公开号20050171135、国际专利公开号WO 92/22554或WO 99/24436，Moltzen等，J.Med Chem.，26；38(11)：2009-17(1995)或Perregaard等，J Med Chem.，26；38(11)：1998-2008(1995)所述的相关化合物。

其他非限制性例子包括σ-1拮抗剂，如BD-1047(N(-)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(二甲基氨基)乙胺)、BD-1063(1(-)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4-甲基哌嗪、林卡唑、氟哌啶醇、BD-1047、BD-1063、BMY 14802、DuP 734、NE-100、AC915或R-(+)-3-PPP。具体的非限制性例子包括氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、舍曲林(sertaline)、氯吉兰、丙米嗪、伊格美新、奥匹哌醇、西拉美新、SL82.0715、林卡唑(imcazole)、DuP 734、BMY 14802、SA 4503、OPC 14523、帕拉玛斯(panamasine)或PRX-00023。

与PDE药物联用的药物的其它非限制性例子包括阿坎酸(CAS RN77337-76-9)；生长因子，非限制性的例子如LIF、EGF、FGF、bFGF或VEGF；奥曲肽(CAS RN 83150-76-9)；NMDA调节剂，非限制性的例子如氯胺酮、DTG、(+)-镇痛新、DHEA、Lu28-179(1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺环[异苯并呋喃-1(3H)，4′哌啶])、BD1008(CAS RN 138356-08-8)、ACEA1021(Licostinel或CAS RN 153504-81-5)、GV150526A(Gavestinel或CASRN 153436-22-7)、舍曲林、氯吉兰或美金刚；或者二甲双胍。

当然，另一种联合治疗也可以是PDE药物，任选与一种或多种其它神经发生剂联用，与非化疗性治疗联用。非限制性例子包括采用心理疗法来治疗本文所述的许多疾病，如精神病，还可采用行为矫正疗法，例如与减肥程序连用的疗法。

现在总地描述了本发明，通过参考以下实施例能更容易地理解本发明，提供以下实施例只是为了说明，而不会限制本发明，除非特别说明。

实施例

实施例1-卡托普利和异丁司特联用对人神经干细胞的神经元分化的影 响

分离人神经干细胞(hNSC)，单层培养，接种，用不同浓度的卡托普利和/或异丁司特(受试化合物)处理，用TUJ-1抗体染色，如美国临时申请号60/697,905(纳入本文作参考)所述。采用含有神经元分化阳性对照但不含促分裂原的测试培养基，并将不含生长因子的基础培养基用作阴性对照。

结果见图1，该图显示了减去背景培养基值后神经元分化的浓度反应曲线。显示了联用卡托普利和异丁司特的浓度反应曲线，以及单用卡托普利或异丁司特的浓度反应曲线。数据表示为占神经元阳性对照的百分数。数据表明，与单用任一药物相比，联用卡托普利和异丁司特能显著促进神经元分化。

实施例2-卡托普利和依诺昔酮联用对人神经干细胞的神经元分化的影 响

分离人神经干细胞(hNSC)，单层培养，接种，用不同浓度的卡托普利和/或依诺昔酮(受试化合物)处理，用TUJ-1抗体染色，如美国临时申请号60/697,905(纳入本文作参考)所述。

结果见图2，该图显示了减去背景培养基值后神经元分化的浓度反应曲线。显示了联用卡托普利或依诺昔酮的浓度反应曲线，以及单用卡托普利或依诺昔酮的浓度反应曲线。数据表示为占神经元阳性对照的百分数。数据表明，与单用任一药物相比，联用卡托普利和依诺昔酮能显著促进神经元分化。

实施例3-5-羟色胺和依诺昔酮联用对人神经干细胞的神经元分化的影响

分离人神经干细胞(hNSC)，单层培养，接种，用不同浓度的5-羟色胺和/或依诺昔酮(受试化合物)处理，用TUJ-1抗体染色，如实施例2所述。

结果见图3，该图显示了减去背景培养基值后神经元分化的浓度反应曲线。显示了联用5-羟色胺和依诺昔酮的浓度反应曲线，以及单用5-羟色胺或依诺昔酮的浓度反应曲线。数据表示为占神经元阳性对照的百分数。数据表明，与单用任一药物相比，联用5-羟色胺和依诺昔酮能显著促进神经元分化。

实施例4-5-羟色胺和咯利普兰联用对人神经干细胞的神经元分化的影响

分离人神经干细胞(hNSC)，单层培养，接种，用不同浓度的5-羟色胺和/或咯利普兰(受试化合物)处理，用TUJ-1抗体染色，如实施例2和3所述。

结果见图4，该图显示了减去背景培养基值后神经元分化的浓度反应曲线。显示了联用5-羟色胺和咯利普兰的浓度反应曲线，以及单用5-羟色胺或咯利普兰的浓度反应曲线。数据表示为占神经元阳性对照的百分数。数据表明，与单用任一药物相比，联用5-羟色胺和咯利普兰能显著促进神经元分化。

实施例5-丁螺环酮和咯利普兰联用对人神经干细胞的神经元分化的影 响

分离人神经干细胞(hNSC)，单层培养，接种，用不同浓度的丁螺环酮和/或咯利普兰(受试化合物)处理，用TUJ-1抗体染色，如实施例2-4所述。

结果见图5，该图显示了减去背景培养基值后神经元分化的浓度反应曲线。显示了联用丁螺环酮和咯利普兰的浓度反应曲线，以及单用丁螺环酮或咯利普兰的浓度反应曲线。数据表示为占神经元阳性对照的百分数。数据表明，与单用任一药物相比，联用丁螺环酮和咯利普兰能显著促进神经元分化。

实施例6-异丁司特和坎地沙坦联用对人神经干细胞的神经元分化的影 响

分离人神经干细胞(hNSC)，单层培养，接种，用不同浓度的异丁司特和/或坎地沙坦(受试化合物)处理，用TUJ-1抗体染色，如实施例1所述。

结果见图6，该图显示了减去背景培养基值后神经元分化的浓度反应曲线。显示了联用异丁司特和坎地沙坦的浓度反应曲线，以及单用异丁司特或坎地沙坦的浓度反应曲线。数据表示为占神经元阳性对照的百分数。数据表明，与单用任一药物相比，联用异丁司特和坎地沙坦能显著促进神经元分化。

实施例7-测定协同作用

采用联合指数(CI)确定是否存在协同作用。采用基于EC₅₀的CI确定一对化合物联合使用时具有加成、协同(大于加成)或拮抗作用。CI是衡量药物相互作用特性的定量指标，它是两种化合物各自单独使用时的EC₅₀与化合物联用时的EC₅₀的比较。联合指数(CI)等于下式：

C1  +  C2  +  (C1*C2)

IC1    IC2    (IC1*IC2)

其中C 1和C2分别是联用时使神经元分化活性为50％时第一种和第二种化合物的浓度；IC1和IC2是单独使用时，使神经元分化活性为50％时各化合物的浓度。CI小于1表明存在协同作用；CI等于1表明是加成作用；CI大于1表明这两种化合物之间存在拮抗作用。

观察到如本文所述联用PDE抑制剂与其它药物的非限制性例子能产生协同活性。下表中显示了基于图1-6的示范性结果。

因为各联合用药的CI均小于1，所以两种化合物均对神经元分化具有协同作用。

上述结果的基础是选择EC₅₀作为两种化合物的比较点。比较不仅限于所用点，也可在其它点上进行这种比较，例如如EC₂₀、EC₃₀、EC₄₀、EC₆₀、EC₇₀、EC₈₀、或这些点上方、下方或其间的任何其它EC值。

无论之前是否特别纳入过，将本文引用的所有参考文献(包括专利、专利申请和发表物)全文纳入本文作参考。

现在完全提供了本发明，本领域技术人员应理解，可以在不背离本发明构思和范围且无需过多实验的情况下，在广泛的参数、浓度和条件下获得本发明。

虽然参照具体实施方式描述了本发明，但应理解，能够进行进一步修饰。本申请应涵盖通常按照所述原理对本发明进行的任何改变、应用或适应形式，包括背离了本发明但属于本发明所属领域公知或惯用手段的内容，因为可以适用前面列出的必要特征。

Claims (26)

1.一种刺激或提高细胞或组织的神经发生的方法，所述方法包括使所述细胞或组织接触与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物，其中所述药物或联合用药能在所述细胞或组织中有效产生神经发生作用。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述细胞或组织是动物对象或人类患者的细胞或组织。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述患者已被鉴定为需要神经发生或已被诊断患有中枢或周围神经系统的疾病、病症或损伤。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其它神经发生剂是ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、SSRI、5HT1a受体激动剂或叶酸。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述ACE抑制剂是卡托普利、依那普利、群多普利或培哚普利；或者所述血管紧张素受体拮抗剂是坎地沙坦或替米沙坦；或者所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀；或者所述SSRI是氟西汀；或者所述5HT1a受体激动剂是丁螺环酮。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述神经发生包括神经干细胞(NSC)沿神经元谱系分化。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述神经发生包括神经干细胞(NSC)沿胶质细胞谱系分化。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE药物是异丁司特。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE药物是PDE3或PDE4的抑制剂。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物是依诺昔酮或咯利普兰。

11.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述细胞或组织的神经发生水平降低，或受到能降低或抑制神经发生的药物的作用。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述能降低或抑制神经发生的药物是阿片类受体激动剂。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述阿片类受体激动剂是吗啡或另一种阿片制剂。

14.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述对象或患者具有一种或多种化学物质成瘾性或依赖性。

15.一种治疗对象或患者的神经系统疾病的方法，所述疾病与细胞变性、精神状况、细胞创伤和/或损伤、或另一种神经相关性状况有关联，所述方法包括与一种或多种其它神经发生剂联合给予PDE药物，以改善所述对象或患者的所述疾病。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述涉及细胞变性的神经系统疾病选自神经变性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞疾病、视网膜变性疾病、缺血性疾病和它们的组合。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述精神状况相关性神经系统疾病选自神经性精神病、情感障碍、抑郁、轻躁狂、惊恐发作、焦虑、过度情感高涨、双相抑郁、双相情感障碍(燥狂抑郁症)、季节性情绪(或情感)障碍、精神分裂症和其它精神病、无脑回症、焦虑综合征、焦虑症、恐怖症、压力和相关综合征、认知功能障碍、侵略性、药物和酒精滥用、强迫行为综合征、边缘型人格障碍、非老年性痴呆、疼痛后抑郁、产后抑郁、大脑性麻痹和它们的组合。

18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述细胞创伤和/或损伤相关性神经系统疾病选自神经性创伤和损伤、手术相关性创伤和/或损伤、视网膜损伤和创伤、癫痫症相关性损伤、脊髓损伤、脑损伤、脑手术、创伤相关性脑损伤、脊髓损伤相关性创伤、癌症治疗相关性脑损伤、癌症治疗相关性脊髓损伤、感染相关性脑损伤、炎症相关性脑损伤、感染相关性脊髓损伤、炎症相关性脊髓损伤、环境毒素相关性脑损伤、环境毒素相关性脊髓损伤或它们的组合。

19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述神经相关性疾病选自学习障碍、记忆障碍、孤独症、注意力缺陷病、嗜睡、睡眠障碍、认知障碍、癫痫症、颞叶癫痫症或它们的组合。

20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述精神状况包括抑郁。

21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其它神经发生剂包含抗抑郁药。

22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述抑郁是由对象或患者使用吗啡、酒精或药物引起的。

23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述PDE药物是PDE3或PDE4的抑制剂。

24.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述PDE药物是异丁司特、依诺昔酮或咯利普兰。

25.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述联合用药是在药学上可接受的制剂中。

26.一种制备用于移植给对象或患者的细胞或组织的方法，所述方法包括使所述细胞或组织接触与一种或多种其它神经发生剂联用的PDE药物，以刺激或提高所述细胞或组织中的神经发生水平。

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